CN111440084A - 一种碘克沙醇的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种碘克沙醇的纯化方法。本发明的碘克沙醇的纯化方法包括以下步骤：1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。本发明的碘克沙醇的纯化方法，采用均粒反相硅胶作为固定相，仅需一步层析纯化，即可做到碘克沙醇主要单杂小于0.1％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于95％、收率大于88％，纯化收率高而稳定，同时本发明纯化方法简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。

Description

一种碘克沙醇的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物纯化技术领域，具体涉及一种碘克沙醇的纯化方法。
背景技术
碘克沙醇(iodixanol)，X-线造影剂。用于成人的心血管造影、脑血管造影(常规的与i.a.DSA)、外周动脉造影(常规的与i.a.DSA)、腹部血管造影(i.a.DSA)、尿路造影、静脉造影以及CT-增强检查。结构式如下：
Figure BDA0001947408640000011
目前国内外专利、文献等对碘克沙醇的报道多为合成方法专利，分离纯化方法鲜有报道。
CN1273574A公开了一种利用甲醇/异丙醇/水进行碘克沙醇结晶方法，结晶是在高热能下进行，尤其是在高压、温度超过溶液沸点的情况下，条件苛刻，对生产设备要求比较高。
CN101293855B公开了一种碘克沙醇的纯化方法，该发明采用重结晶的方法，纯化以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的方法制备的碘克沙醇粗品，经过多次重复纯化可以获得适于药典标准的碘克沙醇产品。该纯化方法完全可以应用于二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺法制备的碘克沙醇粗品的纯化，而且由于使用的溶剂的成本较低，因此，相比现有的纯化方法可以显著的降低成本；但是，该发明的纯化方法是一种非色谱的溶剂纯化方法，需要经多次重复后才可以获得高纯度及高含量的碘克沙醇。
因此，有必要对碘克沙醇的高效纯化做更进一步的研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种碘克沙醇的纯化方法，纯化收率高而稳定，简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种碘克沙醇的纯化方法，所述纯化方法包括以下步骤：
1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；
2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；
3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。
本发明的碘克沙醇的纯化方法，采用均粒反相硅胶作为固定相，仅需一步层析纯化，即可做到碘克沙醇主要单杂小于0.1％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于95％、收率大于88％，纯化收率高而稳定，同时本发明纯化方法简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。
步骤1)中，所述碘克沙醇粗提取物的纯度为80～85％，例如所述碘克沙醇粗提取物的纯度为80％、81％、82％、83％、84％或85％等。
步骤1)中，所述过滤是采用孔径为0.4～0.5μm的滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤，例如滤膜的孔径为0.4μm、0.41μm、0.42μm、0.43μm、0.44μm、0.45μm、0.46μm、0.47μm、0.48μm、0.49μm、0.5μm。
步骤2)中，所述均粒反相硅胶为UniSil C18。UniSil C18是粒径为30μm、孔径为
Figure BDA0001947408640000031
的高分子微球，该填料具有严格控制的粒径大小和孔径结构，为单分散的、具有孔道结构的微球，使其作为色谱填料时具有很好的针对性。
步骤2)中，所述流动相为超纯水和有机溶剂的混合物。本发明采用有机溶剂和超纯水作为流动相，用14个柱体积就可完成碘克沙醇主峰的洗脱，因此本过程所用流动相相对安全、成本较低。
其中，所述流动相中有机溶剂的质量浓度为1～10％，例如所述流动相中有机溶剂的质量浓度为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％等。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。所述混合物典型但非限制的组合为甲醇、乙醇的混合物，甲醇、乙腈的混合物，甲醇和异丙醇的混合物，乙醇、乙腈的混合物，乙醇和异丙醇的混合物，乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇、乙腈的混合物，甲醇、乙醇和异丙醇的混合物，乙醇、乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇的混合物。
步骤2)中，所述洗脱为等度洗脱；优选地，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积后，换用有机溶剂质量浓度为6～9％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱。
所述步骤2)上样前，还包括对层析柱平衡的步骤。
所述平衡的过程为：采用质量浓度为90～100％的有机相对层析柱进行除杂，再用质量浓度为2～5％的有机相-水溶液对除杂后的层析柱进行平衡；例如除杂采用的有机相的质量浓度为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％等；平衡采用的有机相的质量浓度为2％、3％、4％或5％等。
除杂所用的有机相和平衡所用的有机相-水溶液中的有机相可以相同，也可以不同。优选地，所述有机相为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物典型但非限制的组合为甲醇和乙醇的混合物，甲醇和乙腈的混合物，甲醇和异丙醇的混合物，乙醇和乙腈的混合物，乙醇和异丙醇的混合物，乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇和乙腈的混合物，乙醇、乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇的混合物
作为本发明的优选方案，所述碘克沙醇的纯化方法包括以下步骤：
1)将纯度为80～85％的碘克沙醇粗提取物用纯水进行溶解，采用孔径为0.4～0.5μm滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤；
2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶UniSil C18的层析柱中进行层析，上样前采用质量浓度为90～100％的有机相对层析柱进行除杂，再用质量浓度为2～5％的有机相-水溶液对除杂后的层析柱进行平衡；
采用超纯水和有机溶剂的混合物为流动相对碘克沙醇溶液进行等度洗脱，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积后，换用有机溶剂质量浓度为6～9％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱；
3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的碘克沙醇的纯化方法，采用均粒反相硅胶作为固定相，仅需一步层析，即可使碘克沙醇主要单杂小于0.1％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于95％、收率大于88％。
(2)本发明的碘克沙醇的纯化方法，不仅纯度高、收率高且稳定，而且操作简单方便，所用固定相可重复利用，所用流动相量相对较少，大大降低成本。
附图说明
图1为本发明的实施例1纯化前的碘克沙醇粗提取物的高效液相色谱分析图；
图2为本发明的实施例1纯化后的碘克沙醇的高效液相色谱分析图。
具体实施方式
下面结合附图1、2，并通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
取纯度为84.56％的碘克沙醇粗提取物，用纯水溶解，溶液中碘克沙醇浓度为30mg/mL。待溶液澄清后，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
采用4.6×250mm的色谱柱，均粒反相硅胶C18微球(苏州纳微科技有限公司生产)作为层析柱填料，装柱体积为4.2mL。对层析柱进行柱前预处理，先用90％乙醇进行除杂，后用4％的乙醇-水溶液进行平衡，然后采用4％乙醇-水溶液作为流动相进行等度洗脱，出峰一个柱体积后，换用8％乙醇-水溶液进行等度洗脱，流速控制在1.0mL/min。
分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总。
经高效液相色谱分析，经本实施例的纯化后，洗脱液中碘克沙醇主要单杂均小于0.1％，剩余单杂均小于0.05％，纯度为95.79％，收率为88.8％。
图1是纯化前的碘克沙醇粗提取物的高效液相色谱分析图，由图1可见，纯化前碘克沙醇粗的提取物中有一定的杂质。
图2是纯化后的碘克沙醇高效液相色谱分析图，由图2可以看出，经纯化后杂峰非常小，说明经纯化后洗脱液中的杂质非常少。
实施例2
取纯度为82.33％的碘克沙醇粗提取物，用纯水溶解，溶液中碘克沙醇浓度为30mg/mL。待溶液澄清后，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
采用4.6×250mm的色谱柱，均粒反相硅胶C18微球(苏州纳微科技有限公司生产)作为层析柱填料，装柱体积为4.2mL。对层析柱进行柱前预处理，先用90％乙醇进行除杂，后用4％的乙醇-水溶液进行平衡，然后4％乙醇-水溶液作为流动相进行等度洗脱，出峰一个柱体积后，换用8％乙醇-水溶液进行等度洗脱，流速控制在1.0mL/min。
分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总。
经高效液相色谱分析，经本实施例的纯化后，洗脱液中碘克沙醇主要单杂均小于0.1％，剩余单杂均小于0.05％，纯度为95.37％，收率为88.5％。
实施例3
取纯度为84.19％的碘克沙醇粗提取物，用纯水溶解，溶液中碘克沙醇浓度为30mg/mL。待溶液澄清后，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
采用4.6×250mm的色谱柱，均粒反相硅胶C18微球(苏州纳微科技有限公司生产)作为层析柱填料，装柱体积为4.2mL。对层析柱进行柱前预处理，先用90％乙醇进行除杂，后用4％的乙醇-水溶液进行平衡，然后4％乙醇-水溶液作为流动相进行等度洗脱，出峰一个柱体积后，换用8％乙醇-水溶液进行等度洗脱，流速控制在1.0mL/min。
分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总。
经高效液相色谱分析，经本实施例的纯化后，洗脱液中碘克沙醇主要单杂均小于0.1％，剩余单杂均小于0.05％，纯度为95.25％，收率为88.3％。
对比例1
取纯度为84.23％的碘克沙醇粗提取物，用纯水溶解，溶液中碘克沙醇浓度为30mg/mL。待溶液澄清后，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
采用4.6×250mm的色谱柱，用UniPS40-300的聚合物填料作为层析柱填料，装柱体积为4.2mL。对层析柱进行柱前预处理，先用90％乙醇进行除杂，后用7％的乙醇-水溶液进行平衡。然后采用7％乙醇-水溶液作为流动相进行等度洗脱，出峰一个柱体积后，换用12％乙醇-水溶液进行等度洗脱，流速控制在1.0mL/min。
分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总。
经高效液相色谱分析，洗脱液中碘克沙醇的主要单杂均小于0.1％，剩余单杂均小于0.05％，纯度为95.13％，收率70％。
对比例2
取纯度为81.34％的碘克沙醇粗提取物，用纯水溶解，溶液中碘克沙醇浓度为30mg/mL。待溶液澄清后，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
采用4.6×250mm的色谱柱，均粒反相硅胶C18微球(苏州纳微科技有限公司生产)作为层析柱填料，装柱体积为4.2mL。对层析柱进行柱前预处理，先用90％异丙醇进行除杂，3％异丙醇-水溶液作为流动相进行等度洗脱，出峰一个柱体积后，换用9％异丙醇-水溶液进行等度洗脱，流速控制在1.0mL/min，与实施例1的区别之处在于等度洗脱不同。
分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总。
经高效液相色谱分析，经本实施例的纯化后，洗脱液中碘克沙醇主要单杂均小于0.1％，剩余单杂均小于0.05％，纯度为95.33％，收率为54.29％。
本发明的碘克沙醇的纯化方法，仅需一步层析纯化即可满足碘克沙醇主要单杂小于0.1％，剩余单杂小于0.05％，纯度大于95％，收率大于88％的要求，纯化收率高而稳定，同时本发明分离方法简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：
1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；
2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；
3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤1)中，所述碘克沙醇粗提取物的纯度为80～85％；
优选地，所述过滤是采用孔径为0.4～0.5μm的滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤。
3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)中，所述均粒反相硅胶为UniSil C18。
4.根据权利要求1-3之一所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)中，所述流动相为超纯水和有机溶剂的混合物。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述流动相中有机溶剂的质量浓度为1～10％。
6.根据权利要求4或5所述的纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。
7.根据权利要求1-6之一所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)中，所述洗脱为等度洗脱；
优选地，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积后，换用有机溶剂质量浓度为6～9％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱。
8.根据权利要求1-7之一所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)上样前，还包括对层析柱平衡的步骤。
9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，所述平衡的过程为：采用质量浓度为90～100％的有机相对层析柱进行除杂，再用质量浓度为2～5％的有机相-水溶液对除杂后的层析柱进行平衡；
优选地，所述有机相为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。
10.根据权利要求1-9之一所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：
1)将纯度为80～85％的碘克沙醇粗提取物用纯水进行溶解，采用孔径为0.4～0.5μm的滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤；
2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶UniSil C18的层析柱中进行层析，上样前采用质量浓度为90～100％的有机相对层析柱进行除杂，再用质量浓度为2～5％的有机相-水溶液对除杂后的层析柱进行平衡；
采用超纯水和有机溶剂的混合物为流动相对碘克沙醇溶液进行等度洗脱，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积后，换用有机溶剂质量浓度为6～9％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱；
3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。
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