CN113061099A - 一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法，使用含碘造影剂单体的原料，采用色谱分离的方法进行分离纯化。其中，色谱分离采用动态轴向加压色谱柱，且以硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料为固定相，以极性溶剂或中等极性溶剂为洗脱剂，分离纯化后获得的碘造影剂单体纯度在99％以上。该方法有效解决了传统纯化方法选择性不足的问题，同时该方法载样量大，洗脱速度快，易于实现工业化生产，重复性好，操作简单可控，易实现自动化，过程稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种碘造影剂单体的分离纯化方法，特别涉及一种含碘造影剂单体原料的高纯度碘造影剂单体分离纯化方法。
背景技术
碘造影剂单体作为一类典型的非离子型X线造影剂，其水溶性好，渗透压低，化学性质也较稳定，能够耐受高温灭菌，制成注射液可广泛的应用于血管、蛛网膜、体腔内以及胃肠检查等。具有副作用小、给药量大、造影效果好等优点。
已上市碘造影剂单体常用的有碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺和碘美普尔等。其化学结构都较为类似，具体结构如下：
碘造影剂单体粗品含有一些非离子型杂质，主要是5-胺基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-[[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-羟乙酰胺基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺等。这些杂质与碘造影剂单体的分离结构相似，分离难度很大。中国专利CN 101337907A公开了一种X射线非离子型造影剂碘佛醇的纯化方法，采用乙醇为重结晶溶剂对碘佛醇粗品进行重结晶，碘佛醇的含量达到98.5％。该方法需要重结晶两次，整体收率不高。
因此，通过可行的工艺方法从含碘造影剂单体的原料中将碘造影剂单体分离出来，得到纯度尽可能高的碘造影剂单体产品，在制药、制备生化制剂等领域中具有实际意义。
发明内容
本发明涉及一种高纯度碘造影剂单体的高效分离纯化方法，原理是依靠混合物中的目标物和杂质与固定相的作用力差异，导致了保留差异，随着流动相的洗脱，按一定的顺序流出，根据色谱图收集目标馏分即可得到目标组分。
一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法，所述的分离纯化方法包括采用色谱分离的步骤，其中，所述的色谱分离采用动态轴向加压色谱柱，且以硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料为固定相，以极性溶剂或中等极性溶剂的单独或混合溶剂为洗脱剂，用于从含碘造影剂单体原料中分离纯化制备高纯度碘造影剂单体。所述碘造影剂单体选自：碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺和碘美普尔。
其中，所述含碘造影剂单体原料，为现有产品，均可以在市场上购买到或根据现有技术制备得到。
其中，碘造影剂单体原料是指市场购买得到的或制备得到的需进一步纯化的含碘造影剂单体粗品或料液。
其中，硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料包括硅胶表面修饰的极性和低极性基团，所述的硅胶表面修饰的非极性和低极性基团包括：十八烷基，十二烷基，癸基，辛基，苯基，甲氧基和二醇基等中的一种或多种。
其中，硅胶或硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料的粒径为5-100μm，孔径为6-30nm，比表面积为50-800m2/g。
其中，所述的极性溶剂或中极性溶剂为异丙醇，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，四氢呋喃或水中至少一种；
其中，所述的极性溶剂与中极性溶剂体积比为100:0-0:100。
其中，所述洗脱液流速为0.02-0.6bv/min。
其中，在色谱分离步骤之前还包括将含碘造影剂单体原料用初始流动相溶解配制成样品溶液的步骤，其中，样品溶液的浓度为10-1000mg/mL，所述的初始流动相与洗脱液相同。
其中，在色谱分离中上样量为0.1％-20％。上样量定义为上样液中的碘造影剂单体质量与硅胶质量的比值。
其中，所述的含碘造影剂单体原料中碘造影剂单体的含量为20％-98％，所述的高纯度碘造影剂单体中碘造影剂单体含量大于99％。
根据实施例之一，本发明的分离纯化方法，包括以下步骤：
上样溶液：含碘佛醇单体原料液37.5ml，碘佛醇的含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，
分离纯化：对上样溶液采用柱系统进行分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱系统中使用十八烷基键合硅胶填料，柱规格Φ50×650mm，粒径10μm，孔径10nm，填料质量300g，流速0.1bv/min；溶剂为水/甲醇,90:10，检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降基线停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析，并将馏分合并，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品。
根据实施例之一，本发明的分离纯化方法，包括以下步骤：
上样溶液：含碘佛醇单体原料液375ml，碘佛醇含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用辛烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径30μm，孔径12nm，填料质量1500g，溶剂为流速0.05bv/min；溶剂为水/乙醇(95:5)，检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品。
有益效果：本发明公开了一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法，使用含碘造影剂单体原料，采用色谱分离的方法进行分离纯化，其中，色谱分离采用可以准确控制流速，在线监测，自动化收集，分离效率高、工艺稳定好的动态轴向加压色谱系统，且以硅胶或硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料为固定相，以极性溶剂或中极性溶剂为洗脱剂，分离纯化后获得的碘造影剂单体纯度在99％以上，该方法有效解决了传统纯化方法选择性不足的问题(主峰和杂质的分离度比较低)，使杂质的去除效果更好，同时载样量大，洗脱速度快，易于实现工业化生产，重复性好，操作简单可控，易实现自动化，过程稳定。
具体实施方式
本发明提供一种碘造影剂单体的分离纯化方法，更具体的，是以含碘造影剂单体的碘造影剂单体分离纯化方法。本发明使用设备及填料，物料等均可以通过市场购置获得。
现结合实例，对本发明做进一步说明。实例仅限于说明本发明，而非对本发明的限定。
实施例1：
上样溶液：合成料液37.5ml，碘佛醇含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对样品溶液采用柱系统进行分离纯化，样品溶液全部进样，其中所述的柱系统中使用十八烷基键合硅胶填料，柱规格Φ50×650mm，粒径10μm，孔径10nm，填料质量300g，溶剂为水/甲醇,流速0.1bv/min；90:10，检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降基线停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析，并将馏分合并，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品纯度大于99％。
其中，合成料液是指：化学反应制备得到的未经纯化处理的碘佛醇料液。
实施例2：
上样溶液：合成料液375ml，碘佛醇含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用辛烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径30μm，孔径12nm，填料质量1500g，溶剂为水/乙醇(95:5)，流速0.05bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品纯度大于99％。
实施例3：
上样溶液：合成料液400ml，碘佛醇含量为60％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用甲氧基硅烷硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径40μm，孔径12nm，填料质量1500g，溶剂为100％水，流速0.05bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品纯度大于99％。
实施例4：
上样溶液：合成料液375ml，碘佛醇含量为20％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用十八烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径30μm，孔径10nm，填料质量1500g，溶剂为水/丙酮(96:4)，流速0.05bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品纯度大于99％。
实施例5：
上样溶液：合成料液375ml，碘佛醇含量为20％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用辛烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径40μm，孔径12nm，填料质量1600g，溶剂为水/乙腈(96:4)，流速0.05bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇产品纯度大于99％。
实施例5：
上样溶液：合成碘海醇料液120ml，碘海醇含量为25％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用辛烷基硅胶柱，柱规格Φ50×650mm，粒径10μm，孔径12nm，填料质量300g，溶剂为水，流速0.05bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘海醇样品纯度大于99％。
实施例6：
上样溶液：合成碘海醇料液200ml，碘海醇含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用十八烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径30μm，孔径10nm，填料质量1600g，溶剂为水/甲醇(99/1)，流速0.1bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘海醇样品纯度大于99％。
实施例7：
上样溶液：合成碘帕醇料液150ml，碘帕醇含量为20％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用十二烷基硅胶柱，柱规格Φ50×650mm，粒径10μm，孔径12nm，填料质量300g，溶剂为水，流速0.05bv/min；检测波长240nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘帕醇样品纯度大于99％。
实施例8：
上样溶液：合成碘帕醇料液160ml，碘帕醇含量为30％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用十八烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径30μm，孔径10nm，填料质量1600g，溶剂为水，流速0.1bv/min；检测波长240nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘帕醇样品纯度大于99％。
实施例9：
上样溶液：合成碘美普尔料液115ml，料液浓度为35％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用十八烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径10μm，孔径12nm，填料质量800g，溶剂为水/甲醇(95/5)，流速0.1bv/min；检测波长245nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘美普尔样品纯度大于99％。
实施例10：
上样溶液：合成碘普罗胺料液175ml，料液浓度为30％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱层析法中使用十八烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径10μm，孔径12nm，填料质量800g，溶剂为水/甲醇(90/10)，流速0.1bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘普罗胺样品纯度大于99％。
试验例1、对照试验
1)合成料液800ml，含碘佛醇为0.40g/ml
2)大孔树脂纯化
大孔树脂2000ml，上样量3.3％，对上样溶液采用大孔树脂系统分离纯化，165ml上样溶液全部进样，溶剂为流速0.5bv/h；溶剂为100％水，中控检测波长254nm，中控收集料液，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇。
3)本方法纯化
填料质量1500g，上样量7.5％，对上样溶液采用硅胶系统分离纯化，281ml上样溶液全部进样，其中使用辛烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径40μm，孔径12nm，溶剂为100％水，流速0.05bv/min；检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥得到碘佛醇。
从表中数据对比可知，采用本方法分离所得到的碘佛醇杂质个数和去除效果收率比大孔树脂好，且收率高近30个百分点，分离周期比大孔树脂短、分离效率高。另外，本领域技术人员还可以在本发明精神内做其它变化，当然，这些依据发明精神所做的变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法，其特征在于，包括采用色谱分离的步骤，其中，所述的色谱分离采用动态轴向加压色谱柱，且以硅胶或硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料为固定相，以极性溶剂或中极性溶剂为洗脱剂，用于从含碘造影剂单体的原料中分离纯化制备高纯度碘造影剂单体。
2.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，所述碘造影剂单体选自：碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺和碘美普尔。
3.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料包括硅胶表面修饰的极性和低极性基团，所述的硅胶表面修饰的非极性和低极性基团包括：十八烷基，十二烷基，癸基，辛基，苯基，甲氧基和二醇基等中的一种或多种，
硅胶或硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料的粒径为5-100μm，孔径为6-30nm，比表面积为50-800m2/g。
4.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，所述的极性溶剂或中极性溶剂为异丙醇，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，四氢呋喃或水中一种或一种以上，
所述的极性溶剂与中极性溶剂体积比为100:0-0:100。
5.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，所述洗脱液流速为0.02-0.6bv/min。
6.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，在色谱分离步骤之前还包括将含碘造影剂单体原料用初始流动相溶解配制成样品溶液的步骤，其中，样品溶液的浓度为10-1000mg/mL，所述的初始流动相与洗脱液相同。
7.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，在色谱分离中上样量为0.1％-20％。
8.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，所述的含碘造影剂单体原料中碘造影剂单体的含量为20-98％，所述的高纯度碘造影剂单体中碘造影剂单体含量大于99％。
9.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，包括以下方法：
上样溶液：含碘佛醇单体原料液37.5ml，碘佛醇的含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，
分离纯化：对上样溶液采用柱系统进行分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱系统中使用十八烷基键合硅胶填料，柱规格Φ50×650mm，粒径10μm，孔径10nm，填料质量300g，流速0.1bv/min；溶剂为水/甲醇,90:10，检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降基线停止收集，馏分接取过程中每3min接取一次馏分，通过液相馏分分析，并将馏分合并，对合并的馏分进行浓缩、干燥，即得。
10.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，包括以下方法：
上样溶液：含碘佛醇单体原料液375ml，碘佛醇含量为40％，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，
分离纯化：对上样溶液采用柱系统分离纯化，上样溶液全部进样，其中所述的柱系统分离纯化中使用辛烷基硅胶柱，柱规格Φ80×650mm，粒径30μm，孔径12nm，填料质量1500g，溶剂为流速0.05bv/min；溶剂为水/乙醇(95:5)，检测波长254nm，从目标峰出峰开始接馏分到峰开始下降停止收集，馏分接取过程中每4min接取一次馏分，通过液相馏分分析结果合并馏分，对合并的馏分进行浓缩、干燥，即得。
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