CN111100029B - 一种高载量碘海醇的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高载量碘海醇的纯化方法，其具体操作方法如下：将碘海醇粗品用去离子水进行溶解、过滤；将上述碘海醇溶液上样到装有聚合物微球的色谱柱中进行吸附；使用去离子水作为流动相进行洗脱；分段收集流出液并进行液相色谱检测，对符合要求的流出液进行汇总，得到纯化后的碘海醇溶液；纯化结束后，使用低毒试剂对色谱填料进行再生。本方法操作简单，条件温和，用于纯化的树脂可以重复利用且碘海醇载量大，有利于降低生产成本，特别适合大规模生产。

Description

一种高载量碘海醇的纯化方法
技术领域
本发明属于药物纯化领域，特别是一种碘海醇的纯化方法。
背景技术
碘海醇(Iohexol)，化学名为5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种水溶性、非离子型的X-CT造影剂。作为第二代非离子型单体造影剂，碘海醇具有渗透压低、耐受性好、诊断影像清晰等优点，临床上主要用于血管造影，腰、胸及颈段脊椎造影，CT增强扫描等。其结构式如下图所示：
Figure BDA0002346045640000011
碘海醇样品中除含有药理作用的碘海醇内、外异构体外，还含有少量的可电离的酸性杂质，如O-烷基化合物和N-烷基化合物。这些杂质的存在会造成用药不良反应的发生。为了保证安全性，各国药典对碘海醇及其注射液中有关物质都有严格的控制要求。
专利CN200480019176.6使用结晶的方法对碘海醇进行纯化，纯化时需要较高的温度(50-130℃)，同时周期较长(大约4小时到2天)。《液相色谱分离纯化碘海醇工艺研究》将XAD1600和XAD7HP两种大孔树脂串联起来用于纯化碘海醇，但两种树脂的比例对碘海醇的收率和纯度影响较大，不利于工业放大。专利CN201711169561.4使用单分散微球作为层析填料，仅采用一步层析就能得到符合药典要求的原料药，但树脂对碘海醇吸附量较小(每毫升色谱填料最大上样量为0.11g碘海醇粗品)，生产效率较低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种高载量碘海醇的纯化方法，只需进行一步层析纯化即可得到符合药典要求的原料药。本方法纯化效果好，载量高，收率高且工艺稳定。另外，该方法工艺简单，生产效率高，可以大规模生产，能够降低企业生产成本
为了达到上述目的，本发明的技术方案包括如下步骤：
一种高载量碘海醇的纯化方法，包括以下步骤：
步骤一)将碘海醇粗品溶解并过滤；
步骤二)将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有超高交联大孔聚合物微球的色谱柱中进行吸附；
步骤三)使用流动相进行洗脱；
步骤四)分段收集流出液并进行液相色谱检测，对符合要求的流出液进行汇总，得到纯化后的碘海醇溶液。
步骤五)纯化结束后对色谱填料进行再生，再生后用于下一周期的纯化分离。
进一步的，在步骤一)和步骤三)中，使用纯水、超纯水或去离子水作为溶剂和流动相。
进一步的，在步骤一)和步骤三)中，使用去离子水作为溶剂和流动相。
进一步的，使用的聚合物微球为超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球。
进一步的，使用的聚合物微球具有微孔结构，其孔径范围为
Figure BDA0002346045640000021
进一步的，使用的聚合物微球具有微孔结构，其孔径范围为
Figure BDA0002346045640000022
进一步的，聚合物微球具有较大的比表面积，其比表面积范围为800-1500m2/g。
进一步的，聚合物微球具有较大的比表面积，其比表面积范围为1000-1300m2/g。
进一步的，在步骤二)中，使用的聚合物微球为西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-161、LX-361、LX-22、LX-22S。
进一步的，在步骤二)中，滤液上样前，先用去离子水对色谱填料进行平衡。
进一步的，步骤五)中，使用体积百分比浓度为60-90％(V/V)的乙醇水溶液对色谱填料进行再生。
进一步的，步骤五)中，使用体积百分比浓度为75-85％(V/V)的乙醇水溶液对色谱填料进行再生。
进一步的，所述纯化方法包含以下步骤：
1)将碘海醇粗品用去离子水溶解后得到碘海醇粗品溶液，使用孔径为0.45微米的滤膜对碘海醇粗品溶液进行过滤。
2)将经步骤1)过滤后的碘海醇粗品溶液上样到装有超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球的色谱柱中进行层析；上样前，使用4-8个柱体积的去离子水对色谱填料进行平衡；上样后，使用去离子水作为流动相对色谱柱进行10-20个柱体积的洗脱得到纯化后的碘海醇粗品溶液。
3)洗脱结束后，使用80％乙醇水溶液对色谱柱洗脱4-10个柱体积进行填料再生，再生后可用于下一周期的纯化分离。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所述的高载量碘海醇的纯化方法，使用超高交联度大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球作为色谱填料，该填料具有较大的孔径和比表面积，能够增加碘海醇的载量，提高单批次产量。另一方面，苯乙烯/二乙烯基骨架能够耐受高pH溶液的冲洗，有利于延长填料的寿命。
(2)本发明所述的高载量碘海醇的纯化方法，仅需一步层析纯化所得产物即可满足国家药典要求，且回收率在90％以上。
(3)本发明高载量碘海醇的纯化方法，使用去离子水作为流动相，操作条件温和，有利于大规模生产。
(4)本发明高载量碘海醇的纯化方法，使用乙醇水溶液作为再生试剂，其中的乙醇可以回收再利用，降低生产成本。
在本发明中，使用《中国药典(2015版)》提供的方法对碘海醇进行液相检测，并按照面积归一法确定其纯度。所使用的HPLC方法如下：
Figure BDA0002346045640000031
附图说明
图1为本发明中使用的碘海醇粗品的高效液相色谱图；
图2为本发明的实施例1中纯化后碘海醇的高效液相色谱图；
图3为本发明的实施例2中纯化后碘海醇的高效液相色谱图；
图4为本发明的实施例3中纯化后碘海醇的高效液相色谱图；
图5为本发明的实施例4中纯化后碘海醇的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步的阐述，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
在16×180mm的色谱柱中，装入36ml超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-161，树脂粒径范围为50-150μm，孔径为
Figure BDA0002346045640000041
比表面积为1000m2/g)作为色谱填料。在烧杯中称取7g碘海醇粗品(液相色谱图如图1所示，每毫升树脂上样0.192g碘海醇粗品)，用25ml去离子水搅拌溶解，然后用0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
控制流速为3ml/min(0.83柱体积10/min)，先用去离子水对层析柱平衡6个柱体积。然后将过滤后的碘海醇粗品溶液上样到色谱柱中，使用去离子水洗脱14个柱体积并收集流出液(碘海醇主峰)，再用65％乙醇水溶液对色谱柱洗脱5个柱体积进行再生。按照《中国药典(2015版)》提供的检测方法对收集的流出液进行检测，碘海醇纯度在99.5％以上(如图2)，收率为89％。
实施例2
在10×600mm的色谱柱中，装入47ml超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-361，树脂粒径范围为75-120μm，孔径为
Figure BDA0002346045640000042
比表面积为1100m2/g)作为色谱填料。在烧杯中称取10g碘海醇粗品(液相色谱图如图1所示，每毫升树脂上样0.212g碘海醇粗品)，用30ml去离子水搅拌溶解，然后用0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
控制流速为4ml/min(0.85柱体积10/min)，先用去离子水对层析柱平衡6个柱体积。然后将过滤后的碘海醇粗品溶液上样到色谱柱中，使用去离子水洗脱16个柱体积并收集流出液(碘海醇主峰)，再用85％乙醇水溶液对色谱柱洗脱6个柱体积进行再生。按照《中国药典(2015版)》提供的检测方法对收集的流出液进行检测，碘海醇纯度在99.5％以上(如图3)，收率为91％。
实施例3
在35×600mm的色谱柱中，装入576ml超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-22，树脂粒径范围为50-100μm，孔径为
Figure BDA0002346045640000043
比表面积为1100m2/g)作为色谱填料。在烧杯中称取150g碘海醇粗品(液相色谱图如图1所示，每毫升树脂上样0.260g碘海醇粗品)，用500ml纯水搅拌溶解，然后用0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
控制流速为5ml/min(0.87柱体积10/min)，先用去纯水对层析柱平衡7个柱体积。然后将过滤后的碘海醇粗品溶液上样到色谱柱中，使用纯水洗脱17个柱体积并收集流出液(碘海醇主峰)，再用70％乙醇水溶液对色谱柱洗脱7个柱体积进行再生。按照《中国药典(2015版)》提供的检测方法对收集的流出液进行检测，碘海醇纯度在99.5％以上(如图4)，收率为90％。
实施例4
在DAC50色谱柱中，装入1000ml超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-22S，树脂粒径范围为35-50μm，孔径为
Figure BDA0002346045640000051
比表面积为1200m2/g)作为色谱填料。在烧杯中称取300g碘海醇粗品(液相色谱图如图1所示，每毫升树脂上样0.3g碘海醇粗品)，用1000ml超纯水搅拌溶解，然后用0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。
控制流速为60ml/min(0.6柱体积10/min)，先用超纯水对层析柱平衡8个柱体积。然后将过滤后的碘海醇粗品溶液上样到色谱柱中，使用超纯水洗脱20个柱体积并收集流出液(碘海醇主峰)，再用80％乙醇水溶液对色谱柱洗脱10个柱体积进行再生。按照《中国药典(2015版)》提供的检测方法对收集的流出液进行检测，碘海醇纯度在99.5％以上(如图5)，收率为93.1％。
以上所述的仅仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前体下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种高载量碘海醇的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
在DAC50色谱柱中，装入1000ml超高交联大孔苯乙烯/二乙烯基苯共聚物微球作为色谱填料；所述共聚物微球为西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-22S，树脂粒径范围为35-50μm，孔径为100 Å，比表面积为1200 m2/g；
在烧杯中称取300g碘海醇粗品，用1000ml超纯水搅拌溶解，然后用0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用；
控制流速为60ml/min，先用超纯水对层析柱平衡8个柱体积，然后将过滤后的碘海醇粗品溶液上样到色谱柱中，使用超纯水洗脱20个柱体积并收集流出液，再用80%乙醇水溶液对色谱柱洗脱10个柱体积进行再生；所得碘海醇纯度在99.5%以上，收率为93.1%。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645993B (zh) * 2020-12-24 2022-07-29 西安蓝晓科技新材料股份有限公司 一种高纯度盐酸林可霉素的纯化方法
CN112724035A (zh) * 2021-03-01 2021-04-30 江苏汉邦科技有限公司 一种纯化制备碘佛醇水解物的方法
CN113061099A (zh) * 2021-03-27 2021-07-02 浙江司太立制药股份有限公司 一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法
CN115403481A (zh) * 2022-04-13 2022-11-29 江苏宇田医药有限公司 一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法
CN114933546B (zh) * 2022-05-23 2023-12-22 浙江海洲制药有限公司 一种适用于碘海醇大生产的纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725249A (zh) * 2009-11-26 2012-10-10 好利安中国控股有限公司 碘克沙醇的制备和纯化
CN104045580A (zh) * 2014-06-25 2014-09-17 上海华震科技有限公司 一种碘普罗胺脱色纯化工艺
CN107721875A (zh) * 2017-11-21 2018-02-23 苏州纳微科技有限公司 一种碘海醇的精纯方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725249A (zh) * 2009-11-26 2012-10-10 好利安中国控股有限公司 碘克沙醇的制备和纯化
CN104045580A (zh) * 2014-06-25 2014-09-17 上海华震科技有限公司 一种碘普罗胺脱色纯化工艺
CN107721875A (zh) * 2017-11-21 2018-02-23 苏州纳微科技有限公司 一种碘海醇的精纯方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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液相色谱分离纯化碘海醇工艺研究;李丹;《硕士学位论文》;20130515;第15-24页 *

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