CN104045580A - 一种碘普罗胺脱色纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明碘普罗胺的脱色纯化工艺，要解决收率不高以及废水环境污染等技术问题，属于化学合成分离纯化技术领域。其特征在于：称取纯度为95～98%的碘普罗胺粗品，去离子水中搅拌溶解，使其浓度为100～250mg/ml，过滤去杂；再以1～4倍柱体积每小时的流速连续流过大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂作为层析填料的色谱柱，树脂的体积L和样品的重量g比为1:10～1:80；用去离子水为流动相洗脱，收集纯度大于99%的洗脱液用纳滤膜浓缩、喷雾干燥。本发明的有益效果是：所述层析填料具有吸附量大，选择性好等优点，无离子水洗脱，一次操作可以得到碘普罗胺产品的纯度达99%、收率90%以上，具有工艺简单，效率高，容易工业化生产，环境污染小等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用非离子型含碘造影剂碘普罗胺的脱色纯化工艺，属于医药合成产品的分离纯化技术领域。
背景技术
碘普罗胺是由德国先灵公司最先研发的非离子型含碘造影剂，化学名称 ：N，N ＇ - 双 (2，3- 二羟丙基 )-2，4，6- 三碘 -5-[(2- 甲氧基乙酰基 ) 氨基 ]-N ＇ - 甲基苯基 -1，3- 甲酰胺，结构式如式I所示。现已被临床医学广泛用于X- 射线的造影剂。
式I
碘普罗胺由化学合成而来，由于合成会产生一些杂质及色泽问题，为满足相关药典标准，除了改进合成工艺，还须进行后处理纯化，以得到高纯度高收率的产品。目前对碘普罗胺脱色纯化工艺主要有结晶法和离子交换法，这些方法普遍存在操作复杂，收率偏低等问题。如中国专利文献（公开号CN102964269A）报道，碘普罗胺合成液经使用阳离子交换柱和阴离子交换柱、减压完全蒸去水、乙醇重结晶，过滤得白色碘普罗胺固体，HPLC（即高效液相色谱检测）得到纯度99%的碘普罗胺，但收率只有82%，而且要使用大量的酸碱溶液产生废水污染环境。
发明内容
为解决现有技术碘普罗胺脱色纯化工艺操作复杂、收率不高以及废水环境污染等技术问题，本发明的目的是提供一种工艺简单成本低，产品不仅纯度高、而且收率也高的碘普罗胺脱色纯化新工艺。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：采用大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂作为层析填料，使用无离子水作为流动相，实现对碘普罗胺的脱色纯化。
一种碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，依次包括下列步骤：
1）色谱柱平衡：采用大孔聚苯乙烯- 二乙烯苯微球树脂为层析填料，装入色谱柱作为固定相，装柱完成后，用两倍柱体积去离子水以 1～4 倍柱体积每小时的流速平衡色谱柱；
2）样品制备：称取纯度为 95～98% 的碘普罗胺粗品，加入到去离子水中搅拌溶解完全，使碘普罗胺粗品的浓度为100～ 250mg/ml，用滤纸过滤去杂得到样品液备用；
3）上样：将所述样品液以1～4倍柱体积/每小时的流速连续流过色谱柱，所用树脂的体积L和样品的重量g之比为1:10～1:80；
4）标的物洗脱：上样结束后用去离子水为流动相，以1～4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥得到纯度大于99%的碘普罗胺。
最后，色谱柱再生：再用1～4倍柱体积，体积百分浓度为40-60%的甲醇水溶液为流动相，以流速为1～4倍柱体积每小时洗脱再生树脂。
步骤1）所述大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂为HZ PS系列大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂；
其中步骤3）样品液上样优选以1倍柱体积每小时流速连续流过色谱柱。
其中步骤4）中所述去离子水洗脱流速优选以2倍柱体积每小时；所述纳滤膜为市售GE DK系列纳滤膜。
本发明技术方案的有益效果是：大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂作为层析填料，具有吸附量大，选择性好等优点，无离子水洗脱，一次操作可以得到碘普罗胺产品的纯度达99%、收率90%以上，具有工艺简单，效率高，容易工业化生产，环境污染小等优点。
具体实施方式
下面通过实施例更详细的说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。
实施例中，色谱柱采用49×460mm C18玻璃柱，由市售华东理工大学上海华震科技有限公司生产的HZ PS 20ss 、或HZ PS 818、或HZ PS 835大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂为层析填料，装柱体积800ml。
纯度检测方法为高效液相色谱法，具体为：高效液相色谱仪为安捷伦1260,3.5um，4.6mm×10mm C18柱，流动相：甲醇∶水=14∶86，检测波长：254nm，流速：0.6ml/min，柱温：30oC。每洗脱0.5倍柱体积，用高效液相色谱仪测定一次，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用市售GE DK系列纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到色泽良好、高纯度、高回收率碘普罗胺产品。
在再生树脂阶段使用的甲醇水溶液浓度为体积百分浓度。
实施例1
样品制备:称取40g碘普罗胺粗品(纯度95%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。
碘普罗胺脱色纯化：采用HZ PS 20ss树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时1倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时2倍柱体积流速连续流过色谱柱上样。上样结束后用去离子水为流动相，以2倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；本实施例中大部分碘普罗胺在2倍柱体积去离子水收集液中流出；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到的碘普罗胺纯度为99.5%，且色泽良好可满足要求，本实施例碘普罗胺回收率为93%。
最后用2倍柱体积40%的甲醇水溶液以每小时2倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。
实施例2
样品制备: 称取24g碘普罗胺粗品(纯度96.5%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。
碘普罗胺脱色纯化：采用HZ PS 818树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时一倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时3倍柱体积流速连续流过色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以3倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；本实施例中大部分碘普罗胺在总量为3倍柱体积去离子水收集液中流出；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到碘普罗胺纯度为99.2%，本次试验碘普罗胺回收率94%，且色泽良好满足要求。
最后用3倍柱体积50%的甲醇水溶液以每小时3倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。
实施例3
样品制备: 称取64g碘普罗胺粗品(纯度98%)，加入到400ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。
碘普罗胺脱色纯化：采用HZ PS 20ss树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时一倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时4倍柱体积流速连续流过色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；本实施例中大部分碘普罗胺在4倍柱体积洗脱液（收集液）中流出，所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到碘普罗胺纯度为99.1%、且色泽良好，本实施例碘普罗胺回收率为91%。
最后用4倍柱体积60%的甲醇水溶液以每小时4倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。
实施例4
样品制备: 称取50g碘普罗胺粗品(纯度98%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。
碘普罗胺脱色纯化：采用HZ PS 835树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时一倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时一倍柱体积流速连续流过色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以1～4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；本实施例大部分碘普罗胺在2倍柱体积去离子水洗脱液（收集液）中流出；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到最终产品碘普罗胺纯度为99.8%，且色泽良好，本次试验碘普罗胺回收率达96%。
最后用2倍柱体积的50%甲醇水溶液以每小时1倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。
Claims (5)
1.一种碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，依次包括下列步骤：
1）色谱柱平衡：采用大孔聚苯乙烯- 二乙烯苯微球树脂为层析填料，装入色谱柱作为固定相，装柱完成后，用两倍柱体积去离子水以 1～4 倍柱体积/每小时的流速平衡色谱柱；
2）样品制备：称取纯度为 95～98% 的碘普罗胺粗品，加入到去离子水中搅拌溶解完全，使碘普罗胺粗品的浓度为100～ 250mg/ml，用滤纸过滤去杂得到样品液备用；
3）上样：将所述样品液以1～4倍柱体积/每小时的流速连续流过色谱柱，所用树脂的体积L和样品的重量g之比为1:10～1:80；
4）标的物洗脱：上样结束后用去离子水为流动相，以1～4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99%的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥得到纯度大于99%的碘普罗胺。
2.根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤1）所述大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂为HZ PS系列大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂。
3.根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤3）中样品液上样优选以1倍柱体积/每小时流速连续流过色谱柱。
4. 根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤4）所述去离子水洗脱的流速优选以2倍柱体积每小时。
5.根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤4）所述纳滤膜为GE DK系列纳滤膜。
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