CN104045557B - 一种高纯度普伐他汀钠纯化工艺 - Google Patents

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Abstract

一种高纯度普伐他汀钠的纯化工艺，要解决避免使用毒性较大的乙腈溶剂和提高产品纯度的技术问题，属于医药分离纯化技术领域。其特征在于：将两种不同的大孔吸附树脂层析填料，分别装入第一色谱柱和第二色谱柱中作为固定相，第一色谱柱和第二色谱柱相互串联耦合组合；称取普伐他汀钠粗品，去离子水中溶解，使普伐他汀钠粗品的浓度为100～ 250mg/ml；样品液连续流过色谱柱上样，使所用树脂的体积L和样品的重量g之比为1:10～1:30；再用去离子水洗脱，将纯度大于99.9%的洗脱液合并，用纳滤膜浓缩、冷冻干燥，产品纯度大于99.95%的普伐他汀钠。本发明工艺简单成本低、操作方便、避免使用大量酸碱溶液和毒性较大的乙腈溶剂，符合环保要求。

Description

一种高纯度普伐他汀钠纯化工艺
技术领域
本发明属于医药产品的分离纯化技术领域，具体涉及一种高纯度普伐他汀钠纯化新工艺。
背景技术
普伐他汀钠，是一种从真菌培养液中分离出来的降脂药，其化学名称：{1S-[1a(bs*, ds*), 2a, 6a, 8b(R*), 8aa]}-1,2,6,7,8,8a-六氢-b,d,6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，分子式：C23H35NaO7，分子量：446.52，化学结构式为：
普伐他汀钠，临床上用于治疗各种家族性和非家族性高脂血症，可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。既可作为首选降脂药物，又可用于其他降脂药物治疗失败时，延迟或逆转动脉粥样硬化，预防冠心病发生，减少冠心病危险因素。
文献报道的普伐他汀钠精制方法主要有结晶法、离子交换法、大孔吸附树脂、有机溶剂萃取等。据报道，采用酸碱反应、有机溶剂萃取和结晶等步骤纯化普伐他汀钠，操作步骤复杂，且需使用大量酸碱溶液和有机溶剂，污染环境成本较高；申请号为03114847.6，名称为普伐他汀钠的纯化方法报道：用非极性脂肪族吸附树脂或中等极性甲基丙烯酸吸附树脂和使用醇水溶液，纯化普伐他汀钠的方法，纯度只有95%左右；公告号为CN102070447B，名称为一种普伐他汀钠化合物及其新制法的中国专利，报道了采用强酸离子交换树脂和硅胶柱层析工艺，该方法可得到纯度99.9%的产品，但仍然要使用大量酸碱溶液和毒性较大的乙腈溶剂，收率也只有95%左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单成本低、操作方便、环保，进一歩提高普伐他汀钠纯度的纯化工艺，以有利于后续提高医药制剂产品质量、减少毒副作用和保障临床用药的安全。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种高纯度普伐他汀钠的纯化新工艺，其特征在于包括下述步骤：
1>色谱柱平衡：将两种不同的大孔吸附树脂层析填料，分别装入第一色谱柱和第二色谱柱中作为固定相，所述第一色谱柱和第二色谱柱相互串联耦合组合；装柱完成后，用两倍柱体积去离子水以1～4倍柱体积/每小时的流速平衡色谱柱；
2>样品制备：称取纯度为98～99% 的普伐他汀钠粗品，加入到去离子水中搅拌溶解完全，使普伐他汀钠粗品的浓度为100～ 250mg/ml，用滤纸过滤得到样品液备用；
3>上样：将所述样品液以1～4倍柱体积/每小时的流速连续流过色谱柱，所用树脂的体积L和样品的重量g之比为1:10～1:30；
4>洗脱：上样结束后用去离子水为流动相，以1～4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；
5>后处理：将所述收集液用纳滤膜浓缩，浓缩液经冷冻干燥得到纯度大于99.95%的普伐他汀钠；
最后，再生树脂：以体积比20～50%的甲醇或乙醇水溶液为流动相，1～4倍柱体积/每小时的流速洗脱再生树脂。
步骤1>所述第一色谱柱层析填料为HZ PA系列大孔聚酰胺吸附树脂，第二色谱柱层析填料为HZ PS系列大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂，或为HZ PMMA 系列大孔聚丙烯酸酯吸附树脂，所述第一色谱柱和第二色谱柱层析填料装柱体积1∶1。
其中步骤3>中样品液优选以1倍柱体积/每小时流速连续流过色谱柱。
其中步骤4>中去离子水流动相洗脱的流速优选以1倍柱体积/每小时。
其中步骤5>中所述纳滤膜为市售GE DK系列纳滤膜。
本发明采用两种大孔吸附树脂耦合组合作为层析填料，以无离子水作为流动相的有益效果是：具有处理量大，选择性好，工艺简单成本低、操作方便效率高、环境污染小等优点，实现了普伐他汀钠高收率、高纯度工业化生产，一次操作就可以得到99.95%以上普伐他汀钠，有利于提高医药制剂产品质量、减少毒副作用和保障临床用药的安全。
具体实施方式
下面通过实施例更详细的说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。
实施例中，所述的纯度检测方法为高效液相色谱法，具体为：高效液相色谱仪为安捷伦1260,3.5um，4.6mm×10mm C18柱，流动相：甲醇∶水∶三乙胺∶冰乙酸=55∶45∶0.5∶0.5，检测波长：238nm，流速：0.6ml/min，柱温：25oC。高效液相色谱仪检测纯度，通常每洗脱0.5倍柱体积测定一次，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经冷冻干燥得高纯度、高回收率普伐他汀钠。
色谱柱规格：249mm×460mm C18玻璃柱，装柱体积800ml。层析材料： HZ PA系列大孔聚酰胺吸附树脂和HZ PS系列大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂，以及HZ PA系列大孔聚酰胺吸附树脂和HZ PMMA 系列大孔聚丙烯酸酯吸附树脂均为华东理工大学上海华震科技有限公司生产并销售。
实施例1
色谱柱平衡：第一色谱柱层析填料为HZ PA 915大孔聚酰胺吸附树脂，第二色谱柱层析填料为HZ PS 20ss大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂，所述第一色谱柱和第二色谱柱层析填料装柱体积1∶1，两根色谱柱串联耦合组合，然后用两倍柱体积去离子水以每小时2倍柱体积流速平衡串联色谱柱；
样品制备: 称取40g普伐他汀钠粗品(纯度98.5%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤得到上样液备用；
普伐他汀钠纯化：取配置好的上样液，以每小时2倍柱体积流速连续流过串联色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以2倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；再用纳滤膜浓缩，浓缩液经冷冻干燥得到普伐他汀钠纯度为99.95%，本实施例普伐他汀钠回收率95%。
然后用体积百分浓度20%的甲醇水溶液以每小时1倍柱体积的流速洗脱2倍柱体积再生树脂，大部分杂质在此洗脱液中流出。
实施例2
色谱柱平衡：第一色谱柱层析填料为HZ PA 915大孔聚酰胺吸附树脂，第二色谱柱层析填料为HZ PMMA 806大孔聚丙烯酸酯吸附树脂，所述第一色谱柱和第二色谱柱层析填料装柱体积1∶1，两根柱子串联耦合使用，然后用2倍柱体积去离子水以每小时4倍柱体积流速平衡串联色谱柱；
样品制备: 称取20g普伐他汀钠粗品(纯度99%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，用滤纸过滤得到配置好的上样液，备用；
普伐他汀钠纯化：取配置好的上样液，以每小时4倍柱体积流速连续流过串联色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以4倍柱体积/每小时流速洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；将得到的收集液用纳滤膜浓缩，经冷冻干燥得到普伐他汀钠纯度为99.95%，本实施例普伐他汀钠回收率91%。
再生树脂，然后用50%的乙醇水溶液以每小时1倍柱体积的流速洗脱2倍柱体积再生树脂，大部分杂质在此洗脱液中流出。
实施例3
样品制备: 称取48g普伐他汀钠粗品(纯度98%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤配置好的上样液，备用；
色谱柱平衡：所述第一色谱柱层析填料为HZ PA 915大孔聚酰胺吸附树脂，第二色谱柱层析填料为HZ PS 818大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂，两根柱子串联耦合组合；然后用1倍柱体积去离子水以每小时1倍柱体积流速平衡串联色谱柱；
普伐他汀钠纯化：取配置好的上样液，以每小时1倍柱体积流速连续流过串联色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以1倍柱体积/每小时流速洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；将得到的收集液用纳滤膜浓缩，经冷冻干燥得到普伐他汀钠纯度为99.97%，本实施例普伐他汀钠回收率94%。
再生树脂，然后用40%的甲醇水溶液以每小时1倍柱体积的流速洗脱2倍柱体积大部分杂质在此洗脱液中流出。
实施例4
样品制备: 称取30g普伐他汀钠粗品(纯度98.7%)，加入到200ml去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用；
色谱柱平衡：所述第一色谱柱层析填料为HZ PA 835大孔聚酰胺吸附树脂，第二色谱柱层析填料为HZ PS 915大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂，所述第一色谱柱和第二色谱柱层析填料装柱体积1∶1，两根柱子串联耦合使用，然后用2倍柱体积去离子水以每小时2倍柱体积流速平衡串联色谱柱；
普伐他汀钠纯化：取配置好的上样液，以每小时2倍柱体积流速连续流过串联色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以2倍柱体积/每小时流速洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；将得到的收集液用纳滤膜浓缩，经冷冻干燥得到普伐他汀钠纯度为99.98%，本次试验普伐他汀钠回收率96%。
然后用20%的甲醇水溶液以每小时1倍柱体积的流速洗脱2倍柱体积再生树脂，大部分杂质在此洗脱液中流出。
采用两种大孔吸附树脂耦合作为层析填料，以去离子水作为流动相洗脱，工艺简单成本低、操作方便、避免使用大量酸碱溶液和毒性较大的乙腈溶剂，符合环保要求，产品普伐他汀钠纯度的纯度达99.95%，回收率在91%以上。

Claims (3)

1.一种高纯度普伐他汀钠的纯化工艺，其特征在于包括下述步骤：
1>色谱柱平衡：将两种不同的大孔吸附树脂层析填料，分别装入第一色谱柱和第二色谱柱中作为固定相，所述第一色谱柱和第二色谱柱相互串联耦合组合；装柱完成后，用两倍柱体积去离子水以1～4 倍柱体积/每小时的流速平衡色谱柱；所述第一色谱柱层析填料为HZ PA系列大孔聚酰胺吸附树脂，第二色谱柱层析填料为HZ PS系列大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂，或为HZ PMMA 系列大孔聚丙烯酸酯吸附树脂，所述第一色谱柱和第二色谱柱层析填料装柱体积1∶1；
2>样品制备：称取纯度为98～99% 的普伐他汀钠粗品，加入到去离子水中搅拌溶解完全，使普伐他汀钠粗品的浓度为100～ 250mg/ml，用滤纸过滤得到样品液备用；
3>上样：将所述样品液以1～4倍柱体积每小时的流速连续流过色谱柱，所用树脂的体积 L和样品的重量g之比为1:10～1:30；
4>洗脱：上样结束后用去离子水为流动相，以1～4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱0.5倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99.9%的洗脱液合并得到收集液；
5>后处理：将所述收集液用纳滤膜浓缩，浓缩液经冷冻干燥得到纯度大于99.95%的普伐他汀钠。
2.根据权利要求1所述一种高纯度普伐他汀钠的纯化工艺，其特征在于；所述HZ PA系列大孔聚酰胺吸附树脂为HZ PA 915、或为HZ PA 835大孔聚酰胺吸附树脂。
3.根据权利要求1所述一种高纯度普伐他汀钠的纯化工艺，其特征在于；所述HZ PS系列大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂为HZ PS 20ss、HZ PS 818、或为HZ PS 915大孔聚苯乙烯-二乙烯苯微球树脂中的一种：所述HZ PMMA 系列大孔聚丙烯酸酯吸附树脂为HZ PMMA 806大孔聚丙烯酸酯吸附树脂。
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