CN113121377A - 碘克沙醇的纯化方法 - Google Patents

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赵建强
张大兵
陈龙
陈亮
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    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification

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Abstract

本发明涉及一种纯化碘克沙醇的方法，其包括使用反相制备型高效液相色谱法纯化碘克沙醇的步骤。所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱。本方法具有操作简便，产品纯度高、适合碘克沙醇的大规模分离纯化等优点。

Description

碘克沙醇的纯化方法
技术领域
本发明涉及碘克沙醇的纯化方法，特别涉及采用制备型高效液相色谱大规模纯化碘克沙醇的方法。
背景技术
含碘造影剂已广泛应用于临床多年，随着现代医学的发展，临床研究发现，大部分造影剂具有不同程度的肾毒性。目前离子型含碘造影剂基本上已被淘汰，非离子型含碘造影剂已普遍应用，低渗非离子型含碘造影剂因安全、有效、耐受性好而被大家认可。碘克沙醇是一种新型可溶性非离子型等渗的二聚体六碘x线造影剂，适用于锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影，其作用原理是结合碘在血管或组织内吸收X射线造成影像显示。研究表明任何浓度碘克沙醇在血中都是等渗的，故对局部和肾脏的影响很小，相比其他患者造影剂更具优势，在临床上使用越来越广泛。目前的碘克沙醇纯化的方法主要是结晶法，但是结晶法步骤繁琐，对设备要求比较苛刻，即便经过多次纯化操作后依然较难使产品的纯度、含量达到药用要求，更重要的是结晶过程中使用的溶剂微毒，很难达到药典的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大规模分离制备碘克沙醇的方法，其技术思路是根据反相高效液相色谱法的原理，利用动态轴向压缩柱或者静态预装柱大规模分离制备碘克沙醇，解决目前在纯化碘克沙醇的过程中所存在的时间长、纯度低等技术问题，操作简单，产品含量高，可重复性好。本发明提供以下技术方案:
1.一种分离制备碘克沙醇的方法，其特征在于包括使用制备型高效液相色谱法分离纯化碘克沙醇的步骤，所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱。
2.根据技术方案1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）提供碘克沙醇粗品溶液；
（2）使用制备型高效液相色谱法对所述碘克沙醇粗品溶液进行纯化，分段收集碘克沙醇对应谱带的馏分；
（3）将收集到的碘克沙醇馏分进行后处理，得到碘克沙醇纯品。
3.根据技术方案1或2所述的方法，其特征在于所述动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱使用C18或C8填料。
4.根据技术方案3的方法，其特征在于C18和C8填料的粒度为10μm~30μm。
5.根据技术方案1、2或4中任一项所述的方法，其特征在于所述动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱的内径为50-1600mm。
6.根据技术方案1或2中任一项所述的方法，其特征在于所述高效液相色谱法采用梯度洗脱。
7.根据技术方案1或2中任一项所述的方法，其特征在于所述高效液相色谱法采用的流动相为有机溶剂与水的比率为5:95~20:80，所述有机溶剂为脂肪醇或腈类化合物，优选为C1-6脂肪醇或C1-6腈类化合物。
8.根据技术方案2中所述的方法，其特征在于通过将碘克沙醇粗品溶于有机溶剂中，过滤除去不溶物来提供碘克沙醇粗品溶液，所述有机溶剂为流动相中使用的有机溶剂。
9.根据技术方案2中所述的方法，其特征在于所述后处理包括减压浓缩或冷冻干燥。
本发明的有益效果是可直接采用合成的粗品来制备，不需要大量的前处理，简单、易控制，工艺技术简化，使用的流动相也是反相高效液相色谱中常用的试剂，适用于大规模制备。高效液相色谱测定中，纯度高于99.5%，完全可用于医药产品的开发。
附图说明
图1是碘克沙醇粗品的液相色谱法测定图谱
图2是碘克沙醇单体液相色谱法测定图谱
图3是实施例1的碘克沙醇反相制备型高效液相色谱图
图4是实施例1的碘克沙醇纯品的液相色谱分析图
图5是实施例2的碘克沙醇反相制备型高效液相色谱图
图6是实施例2的碘克沙醇纯品的液相色谱分析图
图7是实施例3的碘克沙醇反相制备型高效液相色谱图
图8是实施例3的碘克沙醇纯品的液相色谱分析图
图9是实施例4的碘克沙醇反相制备型高效液相色谱图
图10是实施例4的碘克沙醇纯品的液相色谱分析图
图11是实施例5的碘克沙醇反相制备型高效液相色谱图
图12是实施例5的碘克沙醇纯品的液相色谱分析图
图13是实施例6的碘克沙醇反相制备型高效液相色谱图
图14是实施例6的碘克沙醇纯品的液相色谱分析图。
具体实施方式
实施例1
1.取1g粗品溶于纯水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
2.将步骤1的滤液使用输液泵注入Φ50型动态轴向压缩柱制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ50×250 mm，填料为C18，粒径为10um，上样量1g，0~5min，乙醇/水的体积比由3:97到20:80，流速为30ml/min，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在12~18min为碘克沙醇的馏分，当碘克沙醇洗脱完毕后，流动相切换成高比例乙醇，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
3. 冷冻干燥后，经HPLC分析，碘克沙醇的纯度为99.7%。
碘克沙醇HPLC检测分析条件：Waters 2998/2695，色谱柱为C18（4.6×250mm，5um）；波长为254nm；流速为1 ml/min；流动相A为50%的乙腈/水溶液，流动相B为纯水，按90min梯度程序洗脱。梯度条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
实施例2
1.取10g粗品溶于纯水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
2.将步骤1的滤液使用输液泵注入Φ200型动态轴向压缩柱制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ200×250mm，填料为C18，粒径为20um，上样量10g，0~8 min，乙醇/水的体积比由5:95到18:82，流速为300ml/min，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在27~45min为碘克沙醇的馏分，当碘克沙醇洗脱完毕后，流动相切换成高比例乙醇，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
3. 冷冻干燥后，经HPLC分析，碘克沙醇的纯度为99.6%。
碘克沙醇HPLC检测分析条件：Waters 2998/2695，色谱柱为C18（4.6×250mm，5um）；波长为254nm；流速为1 ml/min；流动相A为50%的乙腈/水溶液，流动相B为纯水，按90min梯度程序洗脱。梯度条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例3
1.取360g粗品溶于纯水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
2.将步骤1的滤液使用输液泵注入Φ1000型动态轴向压缩柱制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ1000×250 mm，填料为C18，粒径为30um，上样量360g，0~12 min，乙醇/水的体积比由7:93到16:84，流速为10800ml/min，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在60~143min为碘克沙醇的馏分，当碘克沙醇洗脱完毕后，流动相切换成高比例乙醇，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
3. 冷冻干燥后，经HPLC分析，碘克沙醇的纯度为99.8%。
碘克沙醇HPLC检测分析条件：Waters 2998/2695，色谱柱为C18（4.6×250mm，5um）；波长为254nm；流速为1 ml/min；流动相A为50%的乙腈/水溶液，流动相B为纯水，按90min梯度程序洗脱。梯度条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例4
1.取1g粗品溶于纯水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
2.将步骤1的滤液使用输液泵注入Φ50型静态预装色谱柱的制备液相色谱系统，柱填充尺寸为Φ50×250 mm，填料为C8，粒径为10um，上样量1g，0~5min，乙腈/水的体积比由5:95到30:70，流速为30ml/min，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在12~20min为碘克沙醇的馏分，当碘克沙醇洗脱完毕后，流动相切换成高比例乙腈，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
3. 冷冻干燥后，经HPLC分析，碘克沙醇的纯度为99.5%。
碘克沙醇HPLC检测分析条件：Waters 2998/2695，色谱柱为C18（4.6×250mm，5um）；波长为254nm；流速为1 ml/min；流动相A为50%的乙腈/水溶液，流动相B为纯水，按90min梯度程序洗脱。梯度条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例5
1.取10g粗品溶于纯水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
2.将步骤1的滤液使用输液泵注入Φ200型静态预装色谱柱的制备液相色谱系统，柱填充尺寸为Φ200×250mm，填料为C8，粒径为20um，上样量10g，0~8 min，乙腈/水的体积比由8:92到28:72，流速为300ml/min，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在11~24min为碘克沙醇的馏分，当碘克沙醇洗脱完毕后，流动相切换成高比例乙腈，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
3. 冷冻干燥后，经HPLC分析，碘克沙醇的纯度为99.6%。
碘克沙醇HPLC检测分析条件为：Waters 2998/2695，色谱柱为C18（4.6×250mm，5um）；波长为254nm；流速为1 ml/min；流动相A为50%的乙腈/水溶液，流动相B为纯水，按90min梯度程序洗脱，梯度条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
实施例6
1.取360g粗品溶于纯水，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
2.将步骤1的滤液使用输液泵注入Φ1000型静态预装色谱柱的制备液相色谱系统，柱填充尺寸为Φ1000×250 mm，填料为C8，粒径为30um，上样量360g，0~12 min，乙腈/水的体积比由10:90到26:74，流速为10800ml/min，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在60~100min为碘克沙醇的馏分，当碘克沙醇洗脱完毕后，流动相切换成高比例乙腈，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
3. 冷冻干燥后，经HPLC分析，碘克沙醇的纯度为99.6%。
碘克沙醇HPLC检测分析条件为：Waters 2998/2695，色谱柱为C18（4.6×250mm，5um）；波长为254nm；流速为1 ml/min；流动相A为50%的乙腈/水溶液，流动相B为纯水，按90min梯度程序洗脱，梯度条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006

Claims (9)

1.一种分离制备碘克沙醇的方法，其特征在于包括使用制备型高效液相色谱法分离纯化碘克沙醇的步骤，所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）提供碘克沙醇粗品溶液；
（2）使用制备型高效液相色谱法对所述碘克沙醇粗品溶液进行纯化，分段收集碘克沙醇对应谱带的馏分；
（3）将收集到的碘克沙醇馏分进行后处理，得到碘克沙醇纯品。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱使用C18或C8填料。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于C18和C8填料的粒度为10μm~30μm。
5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其特征在于所述动态轴向压缩柱或者静态预装色谱柱的内径为50-1600mm。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于所述高效液相色谱法采用梯度洗脱。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于所述高效液相色谱法采用的流动相为有机溶剂与水的比率为5:95~20:80，所述有机溶剂为脂肪醇或腈类化合物，优选为C1-6脂肪醇或C1-6腈类化合物。
8.根据权利要求2中所述的方法，其特征在于通过将碘克沙醇粗品溶于有机溶剂中，过滤除去不溶物来提供碘克沙醇粗品溶液，所述有机溶剂为流动相中使用的有机溶剂。
9.根据权利要求2中所述的方法，其特征在于所述后处理包括减压浓缩或冷冻干燥。
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