CN103675138A - 一种特利加压素及其杂质的超高效液相色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于分离分析特利加压素及其杂质的超高效液相色谱方法，所述方法包括在超高效液相色谱仪中以缓冲液与有机溶剂不同比例配制的流动相A和流动相B为流动相，梯度洗脱特利加压素及其杂质，从而快速分离分析特利加压素及其杂质。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用超高效液相色谱分离分析特利加压素及其杂质的方法。
背景技术
特利加压素（Terlipressin）的结构为
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2(SEQ ID NO:1)，它是一种人工合成的长效血管加压素制剂，作为是一种前体药物，其本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N端的三个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素，后者可收缩内脏血管平滑肌、减少内脏血流量（如减少肠系膜、脾、子宫等的血流），从而减少了门静脉血流、降低了门静脉压，同时也可作用于食道和子宫等平滑肌。另一方面，特利加压素还可降低血浆肾素浓度，从而减少血管紧张素II的产生，减轻肾血管收缩，增加肝肾综合征患者的肾血流量，显著增加患者的肾小球滤过率，改善肾功能。目前，特利加压素主要用于严重急性食管静脉曲张破裂出血，严重急性胃、十二指肠溃疡出血、慢性糜烂性胃炎或出血性胃炎，胰、胆和肠屡的辅助治疗以及糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗，其在临床上使用的剂型一般为注射剂。
中国专利ZL200910110354.0公开了特利加压素的固相合成方法；中国专利CN102731625 A公开了一种纯化特利加压素的方法，其采用HPLC，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以高氯酸和硫酸水溶液的混合物为A相流动相，以乙腈为B相流动相进行梯度洗脱分离特利加压素，最后成盐得到特利加压素纯品；CN 1027754754 A公开了另一种分离特利加压素的方法，其首先以聚苯乙烯-聚乙烯基苯为基质的聚合物树脂填料的聚合物为固定相，以磷酸三乙胺缓冲液为A相流动相，以乙腈为B相流动相进行梯度洗脱，并再次以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱进行二次纯化，最终转盐得到纯品。由于其临床上多以注射剂型使用，因此，对特利加压素的纯度要求非常高，如何快速、高效地分离分析特利加压素的杂质对质量控制是非常必要的。
在ZL200910110354.0公开的特利加压素的固相合成过程中，存在几个关键步骤，这几个关键步骤可能导致最终产品中残留相应的中间体或杂质，其结构如下：
1）杂质A
Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2(SEQ IDNO:2)；
2)杂质B
Gly-Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2(SEQ ID NO:3)；
3）杂质C
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asp-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2(SEQID NO:4)；
4）杂质D
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2(SEQ ID NO:5)；
5）杂质E
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-Gly-NH2(SEQ ID NO:6)；
6）杂质F
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-D-Pro-Lys-Gly-NH2(SEQID NO:7)。
上述化合物采用不同的色谱条件时，均可以单独的分离检测，但是选用多个色谱条件分别检测在人力物力上都存在极大的浪费。
以上杂质及特利加压素部分在结构上非常相似，但是从极性角度考虑，部分杂质与特利加压素却存在着较大极性差异，因此，在同一色谱柱上达到各组分的完全有效分离是非常困难的。为此，需要寻找一种既要求相似结构化合物以有效分离又兼顾不同极性能够有效检出的色谱条件。
发明内容
本发明在于提供一种分离分析特利加压素及各杂质的超高效液相色谱法，从而实现特利加压素与杂质的快速分离和分析测定。
为实现此目的，使用以表面带电杂化（CSH）十八烷基键合硅胶填料的色谱柱，以缓冲液（pH3.0～3.5或6.0～6.5）和有机溶剂按不同比例配制的流动相A、流动相B为流动相，流速为0.4mL/min～0.6mL/min，梯度洗脱。用该方法可以快速、高效地分离分析特利加压素及杂质。
本发明的有机溶剂选自下列化合物：甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇。所述的有机溶剂优选为乙腈与甲醇，最优选乙腈。
本发明的缓冲液系指由磷酸-三乙胺加磷酸调节至pH3.0～3.5或加氨水调节至pH6.0～6.5的水溶液，浓度为10mmol/L～50mmol/L。
本发明流动相A为含有5～30％上述有机溶剂的缓冲液，通常选用含缓冲液/乙腈(90∶10)的溶液。
本发明流动相B为含有30～60％上述缓冲液的有机溶剂，通常选用含缓冲液/乙腈(60∶40)的溶液。
本发明的梯度程序可以根据流动相A、流动相B各自所含的缓冲液、有机溶剂比例不同而改变。其改变的最终依据是0～5分钟时，两相混合后流动相中的有机溶剂比例为5％～20％，在5～20分钟时间段内，逐渐增加有机溶剂比例至30％～40％，保持10分钟，然后在5分钟内将有机溶剂比例降回5％～20％。
此梯度程序在流动相A为0.02M磷酸三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.0)∶乙腈＝90∶10，流动相B为0.02M磷酸三乙胺水溶液(氨水调pH＝3.0)∶乙腈＝60∶40时，可表述为下表1所示
表1
根据以上梯度程序，取特利加压素及其杂质，以流动相A溶解稀释配制成供试样品溶液并用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL，设置流速为0.4
mL/min～0.6mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，柱压为6000psi，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，可以有效测定其相关杂质。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
在实施例中使用的仪器型号及耗材和试剂来源如下：
仪器及耗材：
超高效液相色谱仪：Waters UPLC：Acquity H-Class
色谱柱：XBridge Shield RP183.5μm(150mm×4.6mm)；
检测器：PDA eλdetector
Φ0.45μm滤膜：上海亚东核级树脂有限公司
试剂：
特利加压素：翰宇药业股份有限公司
杂质A-F：翰宇药业股份有限公司
乙腈：Scharlau；
磷酸、三乙胺、氨水：广东光华科技股份有限公司。
对比实施例
流速：0.4mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝5.5):乙腈＝95:5流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝5.5):乙腈＝50:50流动相A与流动相B的梯度如下表2所示
表2
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，将其置于10mL烧杯中，用5mL流动相A溶解特利加压素和杂质A-F，将溶液转移至10mL容量瓶中，用4mL流动相A润洗烧杯并将润洗液加入容量瓶中，再加入1mL流动相A定容，混合均匀，制得供试样品溶液并用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.4mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表3。
表3
该条件下，杂质D保留时间过长，无法有效检出，增大有机相比例会导致杂质C及杂质F保留时间过小。故该方法无法有效检出杂质D。
实施例1
流速：0.4mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝40:60；
流动相A与流动相B的梯度如下表4所示。
表4
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品溶液，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.4mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表5。
表5
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为25.374min，该方法可有效检出各杂质。
实施例2
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.0):乙腈＝90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.0):乙腈＝40:60，
流动相A与流动相B的梯度与表2相同。
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表6。
表6
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为22.620min，该方法可有效检出各杂质。
实施例3
流速：0.6mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.2):乙腈＝90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.2):乙腈＝40:60，
流动相A与流动相B的梯度如下表7所示。
表7
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.6mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表8。
表8
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为20.547min，该方法可有效检出各杂质，但特利加压素与杂质E间的分离度较低。
实施例4
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.2):乙腈＝90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.2):乙腈＝50:50时；
流动相A与流动相B的梯度如下表9所示。
表9
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表10。
表10
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为22.832min，该方法可有效检出各杂质。
实施例5
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.0):乙腈=90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.0):乙腈＝60:40；
流动相A与流动相B的梯度如下表11所示。
表11
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表12。
表12
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为22.923min，该方法可有效检出各杂质。
实施例6
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.5):乙腈＝90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(磷酸调pH＝3.5):乙腈＝40：60；
流动相A与流动相B的梯度如下表13所示。
表13
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表14。
表14
该条件下，保留时间杂质E和特利加压素的出峰顺序有所改变，不过该方法仍然可以有效检出各杂质。
实施例7
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝95:5；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝40:60；
流动相A与流动相B的梯度如下表15所示。
表15
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表16。
表16
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为19.435min，该方法可有效检出各杂质。
实施例8
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝90:10；
流动相B：0.01M磷酸-三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝40:60；
流动相A与流动相B的梯度如下表17所示。
表17
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表18。
表18
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为26.517min，该方法可有效检出各杂质。
实施例9
流速：0.5mL/min
柱温：50℃
柱压：6000psi
进样体积：5μL
流动相A：0.04M磷酸三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝90:10；
流动相B：0.04M磷酸三乙胺水溶液(氨水调pH＝6.5):乙腈＝50:50；
流动相A与流动相B的梯度如下表19所示。
表19
称取特利加压素100mg、及杂质A10mg、杂质B10mg、杂质C10mg、杂质D10mg、杂质E10mg和杂质F10mg，用本实施例中所述的流动相A溶解，以与对比实施例中相同的方式制得供试样品，用Φ0.45μm滤膜过滤，样品中特利加压素浓度为10mg/mL，各杂质浓度为1mg/mL。设置流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为50℃，取供试样品溶液5μL注入液相色谱仪，测定结果见下表20。
表20
该条件下，保留时间最长的色谱峰保留时间为22.247min，该方法可有效检出各杂质。
Claims (10)
1.一种分离分析特利加压素及其杂质的方法，包括以下步骤：
在超高效液相色谱仪中，将分别以缓冲液与有机溶剂按不同比例配制的流动相A和流动相B按不同比例混合作为流动相，以流速0.4～0.6mL/min梯度洗脱含特利加压素及杂质的样品，
其中，所述流动相A为含有5～30％上述有机溶剂的缓冲液，所述流动相B为含有30～60%上述有机溶剂的缓冲液；
其中所述有机溶剂选自下列化合物：甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇；所述缓冲液为由磷酸-三乙胺、加磷酸调节pH至3.0～3.5或加氨水调节pH至6.0～6.5的水溶液，浓度为10mmol/L～50mmol/L；
其中所述杂质的结构如下：
1）杂质A
Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2；
2)杂质B
Gly-Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2；
3）杂质C
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asp-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2；
4）杂质D
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2；
5）杂质E
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-Gly-NH2；
6）杂质F
Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-D-Pro-Lys-Gly-NH2。
2.权利要求1的方法，其中所述超高效液相色谱的色谱柱填料为CHS十八烷基键合硅胶填料，柱温为50℃，柱压为6000psi。
3.权利要求1的方法，其中所述流速为0.5mL/mim。
4.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为乙腈与甲醇，优选乙腈。
5.权利要求1的方法，其中所述缓冲液为由磷酸-三乙胺加氨水调节 调节pH至6.2的水溶液，浓度为10mmol/L。
6.权利要求1的方法，其中所述缓冲液为由磷酸-三乙胺加磷酸调节调节pH至3.2的水溶液，浓度为10mmol/L。
7.权利要求1的方法，其中所述流动相A为含有10～30％有机溶剂的缓冲液，流动相B为含有40～60％上述缓冲液的有机溶剂，优选含有50％上述缓冲液的有机溶剂。
8.权利要求1的方法，其中所述流动相A为含有5%有机溶剂的缓冲液，流动相B为含有40％上述缓冲液的有机溶剂。
9.权利要求6的方法，其中所述流动相A为乙腈/缓冲液=10∶90的溶液，流动相B为缓冲液/乙腈=60∶40的溶液。
10.权利要求1-7任一项的方法，其中所述梯度为：在0～5分钟时，两相混合后流动相中的有机相比例为5～20％；在5～20分钟时间段内，逐渐增加有机相比例至30％～40％，保持10分钟，然后在5分钟内将有机相比例降回5～20％。
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