CN105524953A - 氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，首先向磷酸盐缓冲液中加入顺丙烯基磷酸得到混合溶液，使用钠源碱或钙源碱调节混合溶液的pH值为4～6，配制成底物初始水溶液；再向底物初始水溶液中加入氧化剂和氯过氧化物酶，混合均匀后反应0.5～3.5h；反应完成后，对反应液进行加热蒸发，冷却结晶，得到手性药物磷霉素制剂。本发明反应在水溶液中进行，氧化剂浓度低，产率高，不存在拆分的问题，需要的时间短，三小时左右即可完成反应，条件温和；产品有更高的立体选择性，光学纯度高。本发明使用的氯过氧化物酶为成品酶，而不是菌株，合成过程中无生物抑制作用，过程简便易行。

Description

氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法
【技术领域】
本发明属于绿色合成技术领域，具体涉及氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法。
【背景技术】
磷霉素[(-)-1R,2S-环氧丙基磷酸]是一种抑制细菌细胞壁合成的临床常用的重要广谱抗生素，在结构上属于磷酸衍生物。目前使用的磷霉素抗生素制剂主要有两种形式，钙盐主要用于口服，钠盐主要用于静脉点滴或者肌肉注射。磷霉素钠盐[化学名：(-)-(1R,2S)-1,2-环氧丙基磷酸钠]是一种高效、低毒、广谱的抗生素，不与血浆蛋白结合，无抗原性，穿透力强。由于磷霉素钠碱性较强，为了使其pH和人体的血液环境(pH＝7.4)更接近，临床上使用的是中性磷霉素钠。磷霉素抗生素制剂主要通过磷霉素和相应的碱溶液反应制成，其中磷霉素的合成，其关键是前体物质顺丙烯磷酸的环氧化反应。制备磷霉素一般使用化学法和生物法。工业合成磷霉素的方法是首先使用化学方法得到其外消旋体，且工业上制备磷霉素所用的催化剂大都是钨酸钠或钼酸钠，形成外消旋的环氧化物以后，使用(+)-α-苯乙胺进行外消旋体的拆分，在拆分过程中磷霉素的产量低于32％，并且右消旋体废弃，造成了原料的极大浪费，而这些固体催化剂的缺点是一般只能使用一次并且存在环境污染问题。2008年由清华大学的HongchangShi课题组使用手性酮与手性胺对顺丙烯基磷酸进行环氧化合成磷霉素，于零度反应72个小时，该反应需要时间很长，并且在有机与水的混合体系中进行，需要双氧水的浓度也很高，由于反应耗能，催化剂和有机溶剂对水体的污染较大，不利于工业生产。这促进了人们在生物法合成磷霉素的探索，在2001年石家骥课题组研究了利用青霉菌株对顺丙烯基磷酸进行环氧化直接合成磷霉素，该合成方法的特点是使用生物菌株直接进行反应，具有很高的立体选择性，不存在化学拆分的问题，且反应条件温和，环境的污染也较少，所得产品光学纯度较高，但这一方法也有其缺点：使用生物菌株进行的反应，产生的磷霉素会对其产生生物抑制作用，并且步骤繁琐。基于此，磷霉素的生物合成方法引起了国内外研究者的注意，之后开始了许多生物合成磷霉素的方法的研究，但大多是为荧光标记和基因工程手段，步骤繁琐，要求较高。
氯过氧化物酶(CPO)是从海洋真菌Caldariomycesfumago中分离出来的一种血红素糖蛋白酶(42kDa)。与Heme-imidazole血红素过氧化物酶不同，CPO属于Heme-thiolate类型的过氧化物酶，它兼具细胞色素P450的单加氧酶活性和过氧化物酶活性，并且具有广泛的底物适应性，目前被认为是过氧化物酶家族中应用最广泛的酶，可催化烯烃环氧化、羟基化、磺化氧化、过氧化以及去卤化等多种类型的反应。
【发明内容】
本发明的目的是克服现有技术中存在的问题，提供一种氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，一步法合成，条件温和，操作简单，且制备过程中无生物抑制作用。
本发明采用如下技术方案：
包括以下步骤：
(1)向磷酸盐缓冲液中加入顺丙烯基磷酸得到混合溶液，其中磷酸盐缓冲液的体积和顺丙烯基磷酸物质的量的比为(1～3)mL：(0.5～1.5)mmol；使用钠源碱或钙源碱调节混合溶液的pH值为4～6，配制成底物初始水溶液；
(2)再向底物初始水溶液中加入氧化剂和氯过氧化物酶，其中顺丙烯基磷酸、氧化剂和氯过氧化物酶的物质的量比为2：(6～8)：(4.7×10-5～1.5×10-4)，混合均匀后反应0.5～3.5h；
(3)反应完成后，对反应液进行加热蒸发，冷却结晶，得到手性药物磷霉素制剂。
进一步地，步骤(1)中顺丙烯基磷酸为工业级，且质量百分数为60～70％。
进一步地，步骤(1)中磷酸盐缓冲液的pH＝4～5.5。
进一步地，步骤(1)中磷酸盐缓冲液和顺丙烯基磷酸的体积摩尔比为2mL：1mmol。
进一步地，步骤(1)中的钠源碱采用3mmol·L-1的氢氧化钠溶液或者10mmol·L-1的碳酸钠溶液。
进一步地，步骤(1)中的钙源碱采用氢氧化钙粉末或2mmol·L-1的氢氧化钙溶液。
进一步地，步骤(2)中氧化剂采用双氧水或者叔丁基过氧化氢。
进一步地，步骤(2)中反应温度为室温。
进一步地，步骤(3)中在冷却结晶后还进行真空干燥；加热蒸发和真空干燥的温度均低于120℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明中使用氯过氧化物酶对合成磷霉素的原料顺丙烯基磷酸直接进行环氧化反应，首先与化学法比较，本发明反应在水溶液中进行，氧化剂浓度低，用量特别少，污染小，且产率高，产率最大为52.11％；不存在拆分的问题，需要的时间也很短，在三小时左右即可完成反应，所需条件更温和；产品有更高的立体选择性，光学纯度高。其次，与其他生物法合成相比较，本发明使用的氯过氧化物酶为成品酶，而不是使用菌株，合成过程中无生物抑制作用，而且其他酶合成手性磷霉素多需要基因工程和荧光标记，步骤繁琐，工作量大，本发明所用氯过氧化物酶不需要经过这些步骤，只需调节pH值，过程简便易行。本发明是CPO在催化不对称原料环氧化制备手性药物磷霉素制剂的方法，目前基于氯过氧化物酶催化合成手性磷霉素制剂的反应还未见报道。
【附图说明】
图1是本发明中反应时间对CPO催化顺丙烯基磷酸不对称环氧化反应的影响；
图2是本发明中产物的红外光谱图；
图3是本发明中产物的核磁谱图。
【具体实施方式】
本发明能够绿色地合成选择性高的手性化合物磷霉素钠，该法条件温和，操作简单，绿色环保，产率较高，因而降低工业生产的成本。
一、CPO催化顺丙烯基磷酸合成磷霉素制剂：
(1)向pH＝4～5.5的磷酸盐缓冲液(PBS)中加入顺丙烯基磷酸得到混合溶液，其中顺丙烯基磷酸为工业级且质量百分数为60～70％，磷酸盐缓冲液的体积和顺丙烯基磷酸物质的量的比为(1～3)mL：(0.5～1.5)mmol；并使用3mmol·L-1的氢氧化钠溶液或者10mmol·L-1碳酸钠溶液作为纳源碱，采用氢氧化钙粉末或者2mmol·L-1的氢氧化钙溶液作为钙源碱，根据所要制备的磷霉素制剂取纳源碱或钙源碱调节混合溶液的pH值为5～6，配制成底物初始水溶液；
(2)再向底物初始水溶液中加入氧化剂和用pH＝5的磷酸盐缓冲溶液配制的氯过氧化物酶，其中顺丙烯基磷酸、氧化剂和氯过氧化物酶的物质的量比为2：(6～8)：(4.7×10-5～1.5×10-4)，混合均匀后在室温下持续振荡，反应0.5～3.5h；氧化剂采用经过二次超滤的蒸馏水配制过的双氧水或者叔丁基过氧化氢；
(3)反应完成后，对反应液进行加热蒸发，得到样品，对样品冷却结晶并真空干燥，得到手性药物磷霉素制剂；加热蒸发和真空干燥的温度均需低于300℃，防止产物分解熔化。
二、测定CPO催化顺丙烯基磷酸转化率与产率
相关的计算公式
转化率、产率计算公式如下：转化率采用底物转化为产物的量计算，产率按照产物的生成量计算。
本发明使用氢氧化钠或碳酸钠或氢氧化钙直接调节顺丙烯基磷酸在磷酸缓冲溶液中的酸度为pH＝5～6，使其适应氯过氧化物酶催化反应的条件，同时提供相应的钠源或钙源，直接加入双氧水或者叔丁基过氧化氢(TBHP)进行反应，制备磷霉素制剂。首先与化学法比较，反应在水溶液中进行，使用双氧水作为氧化剂绿色环保而且用量特别少，污染小，且产率高，不存在拆分的问题，需要的时间也很短，所需条件更温和。产品有更高的立体选择性，光学纯度高。其次，与其他生物法合成相比较，使用成品酶而不是使用菌株无生物抑制作用，其他酶合成手性磷霉素多需要基因工程和荧光标记，步骤繁琐，工作量大，但是本实验所用氯过氧化物酶不需要经过这些步骤，而且只需调节酸度，过程简便易行。
本发明使用生物催化剂CPO一步法催化顺丙烯基磷酸环氧化合成手性磷霉素钠，条件温和，方法操作简单，绿色环保，产率相对较高，不引入新的化学污染物，对环境无污染，对绿色合成有重要意义，可以节约工业成本，是一种快速高效简便绿色的方法。本发明主要以磷霉素钠为例制备磷霉素类抗生素。在CPO众多的催化活性中，以过氧化氢为氧源催化烯烃环氧化是其最强大的催化功能，尤其引人瞩目的是其具有手性识别功能，可立体定向化地催化合成环氧化合物。
下面结合具体的实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不仅限于这些实施例。
实施例1
取1mmol工业级、质量百分数为70％的顺丙烯基磷酸溶入2mL的pH＝4的磷酸盐缓冲液中，加入10mmol·L-1的碳酸钠调节至pH＝5.5，配制底物初始水溶液。再向底物初始水溶液中加入氧化剂和用pH＝5的磷酸盐缓冲溶液配制的氯过氧化物酶溶液，其中顺丙烯基磷酸、氧化剂和氯过氧化物酶的物质的量比为2：7：5×10-5，混合均匀后在室温下持续振荡反应0.5h，反应完成后，对反应液进行加热蒸发，得到样品，对样品冷却结晶并真空干燥，得到手性药物磷霉素钠。
为了考察加入氧化剂对产率的影响，按所需用量，分次加入以及一次加入用经过二次超滤的蒸馏水配制过的过氧化氢H2O2，或者一次加入叔丁基过氧化氢TBHP，然后在室温下持续振荡反应0.5h。由于顺丙烯基磷酸是水溶性的，所以无溶解度限制。氧化剂的选择以及添加方式对CPO催化H2O2氧化顺丙烯基磷酸的影响如下：H2O2每隔10min添加一次，反应0.5h时磷霉素钠的产率可达11.8％，一次性加入双氧水H2O2时产率为3.4％，表明采用每隔10min的间歇添加H2O2的方式相比一次性加入双氧水H2O2的方式效果好，还避免了反应体系中因H2O2浓度过高引起酶活性的改变。使用TBHP氧化时产率可达到15.58％，比双氧水效果好，但TBHP成本较双氧水高。
实施例2
取1mmol工业级、质量百分数为70％的顺丙烯基磷酸溶入1mL的pH＝4的磷酸盐缓冲溶液中，加入3mmol·L-1的氢氧化钠调节至pH＝5，配制底物初始水溶液。为了考察不同固定化CPO用量对产率的影响，向底物初始水溶液中加入3.4mmol的H2O2氧化剂和用pH＝5的磷酸盐缓冲溶液稀释过的CPO，CPO的用量为0，0.0167，0.025，0.0333，0.047，0.0667，0.075，0.0833和0.1μmol；然后在室温下持续振荡反应1.5h，反应完成后，对反应液进行加热蒸发，得到样品，对样品冷却结晶并真空干燥，得到手性药物磷霉素钠。
当不加固定化CPO时，顺丙烯基磷酸中间产物转化率很低，几乎为0，说明用H2O2氧化此中间体时，反应速率很慢。当反应体系中加入0.025μmolCPO时，转化率达到6％；当反应体系中加入0.047μmolCPO时，转化率达到11.63％。在反应体系中加入0.047μmol以上时，相同时间内转化率基本保持不变；在反应体系中加入0.075μmol以上时，转化率最高可达12.01％。可见，CPO在氧化反应过程中起着十分重要的催化作用。加入不同量的酶，中间体的转化率不同，随着酶量的增大，其转化率也增加，但是由于在相同时间内，氧化剂浓度和底物浓度的关系，转化率提高有限制。
实施例3
取1.5mmol工业级、质量百分数为70％的顺丙烯基磷酸溶入2.5mL的pH＝5.5的磷酸盐缓冲液中，加入10mmol·L-1的碳酸钠调节至pH＝6，配制底物初始水溶液。
在底物初始水溶液中加入H2O2氧化剂和用pH＝5的磷酸盐缓冲溶液配制的CPO溶液，其中顺丙烯基磷酸、氧化剂和氯过氧化物酶的物质的量比为2：6：5×10-5，混合均匀后在室温下持续振荡反应1～10h，反应完成后，对反应液进行加热蒸发，得到样品，对样品冷却结晶并真空干燥，得到手性药物磷霉素钠。每隔一定的时间测定磷霉素钠的产率。
参见图1反应时间对CPO催化顺丙烯基磷酸不对称环氧化反应的影响，说明刚开始反应时，随着时间的增加磷霉素钠的产率逐渐提高，当反应进行到3.5h时，底物转化率达到80.6％，产物产率达到最大值52.11％，而当反应时间超过3.5h后，随着反应时间的不断增加产率不再变化。因此，可以认为反应3.5h后，反应基本达到平衡，酶催化氧化效率达到最大。所以，选择最佳反应时间为3.5h。
实施例4
CPO催化顺丙烯基磷酸环氧化，考虑到对环境的影响设计了一步法合成磷霉素钠，将质量百分数为70％的2mmol工业顺丙烯基磷酸溶解于pH＝5的磷酸盐缓冲溶液中，用3mmol·L-1的氢氧化钠溶液调节其pH值为5.5，后用CPO催化环氧化直接制备磷霉素钠，结果显示，在pH＝5的磷酸盐缓冲溶液中，H2O2用量为6mmol，CPO用量为0.047μmol，反应时间为3.5h时，底物转化率达到80.6％，产率最佳为52.11％。本发明具有方法简单易行、整个合成的过程中不使用有机溶剂的优势，是一条环境友好的合成路线。
使用红外光谱、NMR、等对产物进行表征分析，IR如附图2与图3所示。参见图2产物红外光谱图为磷霉素钠标品(上方)和本发明产物(下方)的对比图，3687cm-1和3037cm-1为分子结构中饱和C-H键伸缩振动，在1100cm-1和1000cm-1之间的为磷酸氢根的特征不对称伸缩振动，700cm-1和500cm-1周围的峰为C-O-C的峰，将其特征峰与磷霉素钠标样相对照，表明本发明中制成了磷霉素钠。
在图3的产物核磁谱图中，
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.64–7.07(m),4.11(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.92(d,J＝50.3Hz,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,2H),1.25(s,1H).与磷霉素钠标样对比，可发现有杂质峰，有可能是底物中的杂质，因为底物的纯度只有70％，为工业级，原料易得，且成本较为节约。
实施例5
取1mmol工业级(质量百分数为60％)顺丙烯基磷酸溶入1.5mL的pH＝4.5的磷酸盐缓冲液中，加入氢氧化钙粉末或2mmol/L的氢氧化钙溶液调节至pH＝5，配制底物初始水溶液。再向底物初始水溶液中加入双氧水氧化剂和用pH＝5的磷酸盐缓冲溶液配制的氯过氧化物酶溶液，其中顺丙烯基磷酸、氧化剂和氯过氧化物酶的物质的量比为2：7.5：1.4×10-4，混合均匀后在室温下持续振荡反应2h，反应完成后，对反应液进行加热蒸发，得到样品，对样品冷却结晶并真空干燥，得到手性药物磷霉素钙。

Claims (9)

1.氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向磷酸盐缓冲液中加入顺丙烯基磷酸得到混合溶液，其中磷酸盐缓冲液的体积和顺丙烯基磷酸物质的量的比为(1～3)mL：(0.5～1.5)mmol；使用钠源碱或钙源碱调节混合溶液的pH值为4～6，配制成底物初始水溶液；
(2)再向底物初始水溶液中加入氧化剂和氯过氧化物酶，其中顺丙烯基磷酸、氧化剂和氯过氧化物酶的物质的量比为2：(6～8)：(4.7×10-5～1.5×10-4)，混合均匀后反应0.5～3.5h；
(3)反应完成后，对反应液进行加热蒸发，冷却结晶，得到手性药物磷霉素制剂。
2.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(1)中顺丙烯基磷酸为工业级，且质量百分数为60～70％。
3.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(1)中磷酸盐缓冲液的pH＝4～5.5。
4.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(1)中磷酸盐缓冲液和顺丙烯基磷酸的体积摩尔比为2mL：1mmol。
5.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(1)中的钠源碱采用3mmol·L-1的氢氧化钠溶液或者10mmol·L-1的碳酸钠溶液。
6.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(1)中的钙源碱采用氢氧化钙粉末或2mmol·L-1的氢氧化钙溶液。
7.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(2)中氧化剂采用双氧水或者叔丁基过氧化氢。
8.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为室温。
9.根据权利要求1所述的氯过氧化物酶一步催化法合成手性药物磷霉素制剂的方法，其特征在于，步骤(3)中在冷却结晶后还进行真空干燥；加热蒸发和真空干燥的温度均低于120℃。
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