CN1245383C - 一种佐芬普利制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种佐芬普利制备方法，包括：1)将对映异构体(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸与酰化试剂在有机溶剂中反应制得(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰氯，再在水或有机溶剂中与(4S)-苯硫基-L-脯氨酸进行缩合反应；2)将所获得的产物与有机胺成盐并进行光学异构体的分离；3)将所获佐芬普利的有机胺盐在酸性水溶液中游离，用有机溶剂提取得到目标产物。本发明的方法，分离效果好，收率高(35.5%)，得到的佐芬普利光学纯度高(ee%≥99.0%)，操作简便，可一次性制得单一光学异构的佐芬普利，成本低廉，适合工业化生产。

Description

一种佐芬普利制备方法
技术领域
本发明涉及一种佐芬普利制备方法。
技术背景
佐芬普利(zofenopril)是意大利Menarini公司研制的一种抗高血压药物，属血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，于2001年在意大利、德国等多个国家上市。与已上市的ACE抑制剂相比，本品对急性心肌梗死有治疗和预防的作用，能显著降低急性心肌梗死的复发率和死亡率，因此有重要的临床价值。
佐芬普利的化学名称为(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，共有三个手性中心，获得符合质量要求的单一光学异构体是合成本品的关键。文献报道了一种佐芬普利的制备方法，先将侧链酸(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸拆分得到单一构型的(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸，再制成酰氯后与(4S)-苯硫基-L-脯氨酸缩合而制得，化学反应过程如下：
Figure C0315089300051
侧链酸的制备，是以(R，S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸为原料，经光学活性碱拆分得到(S)-(-)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸。不同的拆分方法在美国专利US4297282、US4346045、US4585595、US4224457、日本专利JP54-151912中皆有论述。用作拆分剂的有机碱分别有辛可尼定、脱氢松香胺、L-α-(对氯苯基)-β-苯乙胺、L-1-(α-萘基)乙胺、(R)-(-)-1，2二苯乙胺、D-(+)-N-苄基-乙胺、D-2-氨基丁醇等。这些拆分剂大多拆分效果差，结晶三次以上才能得到足够光学纯度的单一异构体，而且有的拆分剂为天然产物，价格昂贵，导致生产成本很高。
美国专利US4316906报道：将拆分好的侧链酸制成酰氯，与(4S)-苯硫基-L-脯氨酸缩合后到得佐芬普利粗品，进一步纯化后得到佐芬普利。但该方法由于侧链酸拆分效果差难以获得光学纯度高的产品，所得佐芬普利比旋光度仅为[α]25 D＝36.5°(c＝1，甲醇)。
发明内容
本发明解决的技术问题是公开一种新的佐芬普利制备方法，以克服现有技术存在难以获得高光学纯度的佐芬普利，以及操作繁琐、生产成本高的缺点。本发明所述方法可一次性制得光学纯度高的佐芬普利，[α]25 D＝-68.5°(c＝1，甲醇)，ee％≥99.0％。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将对映异构体(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸与酰化试剂在有机溶剂中反应制得(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰氯，再在水或有机溶剂中与(4S)-苯硫基-L-脯氨酸进行缩合反应，采用碱做缩合剂，制得非对映异构体(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。
其中，所说的酰化试剂包括二氯亚砜、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
所说的酰化反应所用得有机试剂优选卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；苯及其衍生物，如苯、甲苯；醚类，如四氢呋喃、二氧六环；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；酮类；如丙酮，或包括上述溶剂的混合物。
所说的酰化反应的温度可以在一定宽度范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在-20℃～120℃，优选为10℃～110℃。
所说的缩合反应所用的碱的性质并没有限制，只要具有作为碱的功能即可。有机碱优选为吡啶或三乙胺，无机碱优选为氨水、碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；碱金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碱金属的磷酸盐，如磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠。
所说的缩合反应所用有机溶剂优选卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；苯及其衍生物，如苯、甲苯、二甲苯；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮、丁酮，或包括上述溶剂的混合物。
所说的缩合反应的温度可以在一定宽度范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在-20～120℃，优选为0～80℃。反应时间以反应完全为准，通常为30分钟～24小时，优选为1～5小时。
所说的缩合反应适宜的pH为5.0～12.0，优选pH8.0～10.0.
(2)将制得的非对映异构体(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸、(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸在水或有机溶剂中与有机胺成盐，利用两种非对映异构体的盐在溶剂中有显著溶解度差异来进行光学异构体的分离，所需的(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐结晶从溶液中析出，(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐留在溶液中。
其中，所说的有机胺包括环己胺、二环己胺、环戊胺、环庚胺、苯胺、二苯胺、邻甲苯胺、对甲苯胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、1，2-乙二胺、精氨酸、赖氨酸、吡啶。
所说的非对映异构体和上述有机胺优选以摩尔比1∶0.5～1.1成盐进行光学异构体分离。
所说的成盐反应所需的有机溶剂优选醇类，如甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、己醇、环己醇；酮类，如丙酮、丁酮；酯类，如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯；腈类，如乙腈；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环；亚砜类，如二甲基亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；苯及其衍生物，如苯、甲苯、二甲苯，或包含上述溶剂的混合溶剂。
(3)(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐在酸的水溶液中游离，用有机溶剂提取，再去除莠剂溶剂，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。
其中，所说的酸的性质并没有限制，只要具有作为质子酸的功能即可。酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸及其酸式盐如硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠。
所用酸的水溶液为[H+]＝10-7～2mol.L-1的酸性溶液，优选pH＝1～3的酸性水溶液；
所说的有机溶剂优选为酯类，如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯；醚类，如乙醚、异丙醚；苯及其衍生物，如苯、甲苯、二甲苯；烷烃类，如正己烷、石油醚；卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳。反应通式如下：
其中，R1-N-R2R3为有机胺。R1，R2，R3代表C1～C12的烷烃、环烷烃、芳香烃，R1，R2，R3可相同或不同。
采用本发明方法制备佐芬普利具有以下优点：
(1)分离效果好：母环(4S)-苯硫基-L-脯氨在本方法中既是反应试剂又相当于侧链的拆分剂，其和消旋的侧链酸缩合后形成的一对非对映异构体有显著的理化性质差异，特别是与有机胺成盐后溶解度差别更大，所需的佐芬普利的有机胺盐从溶液中析出，收率达到37.5％，而不需要的另一非对映异构体全部留在母液中。析出的盐游离后得到的佐芬普利光学纯度高，ee％≥99.0％.
(2)操作简便：侧链酸由于性质相近，用价格便宜的普通光学活性胺拆分效果差，与侧链酸的一对对映异构体成盐后一般需重结晶三次才能得到所需的单一异构体(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸，或甚至无法获得合格品。拆分不完全的侧链酸经缩合反应制得佐芬普利后杂质较多，仍需再次提纯方可得到光学纯度的佐芬普利，操作繁琐。本发明方法可一次性制得单一光学异构的佐芬普利，收率提高，操作大为简便。
(3)成本低廉：文献方法在侧链酸拆分中所用的有机胺大多为光学活性的胺，价格较昂贵，而且由于多次重结晶导致收率降低，成本大大提高。本发明所用的有机胺为普通的有机胺，勿需光学活性的有机胺，价格远为低廉，从而成本大大下降，适合工业化生产。
具体实施方式
                    实施例1
制备(4S)-[(2R，2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸
将(R，S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸69.9g(0.31mol)溶于500ml甲苯中，搅拌下依次加入二氯亚砜57.4ml(0.78mol)，加热至微回流，反应2.5小时，然后将溶液减压浓缩，除尽未反应的二氯亚砜。将剩余物溶于250ml甲苯中，滴加入含有(4S)-苯硫基-L-脯氨酸69.6g(0.31mol)的500ml水溶液中。在滴加过程中，用10％的Na2CO3溶液调节反应液呈微碱性，滴加温度控制在7℃，加毕，室温继续搅拌1小时，使反应完全。反应毕，溶液用稀盐酸酸化至pH1.5，分出有机层。水层用600ml×2乙酸乙脂提取两次，合并有机层，减压浓缩，得到的油状物直接进行下一步反应。
                    实施例2
制备(4S)-[(2R，2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸
操作过程依实施例1所述，仅将二氯亚砜替换为三氯氧磷，可得标题化合物。
                    实施例3
制备(4S)-[(2R，2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸
操作过程依实施例1所述，仅将10％的Na2CO3溶液替换为5％的氢氧化钠溶液，可得标题化合物。
                    实施例4
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
将上述油状物溶于750ml丙酮中，搅拌下滴加二环己胺63.4g(0.34mol)的250ml丙酮溶液，逐渐有固体析出。过滤析出的固体产物，用少量丙酮洗涤。干燥后得到结晶状的(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐71.3g，收率37.5％。佐芬普利二环己胺盐，熔点：198～200℃。
元素分析数据(C34H46N2O4S2)：实测值(计算值)C66.94(66.89)，H7.59(7.54)，N2.79(2.30)，S10.17.(10.49)
                    实施例5
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
操作过程依实施例4所述，仅将丙酮替换为乙醇，可得标题化合物。
                    实施例6
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
操作过程依实施例4所述，仅将丙酮替换为异丙醇，可得标题化合物。
                    实施例7
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
操作过程依实施例4所述，仅将丙酮替换为乙酸乙酯，可得标题化合物。
                    实施例8
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
操作过程依实施例4所述，仅将丙酮替换为甲苯，可得标题化合物。
                    实施例9
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
操作过程依实施例4所述，仅将丙酮替换为乙醚，可得标题化合物。
                    实施例10
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐(佐芬普利二环己胺盐)。
操作过程依实施例4所述，仅将丙酮替换为丙酮和异丙醇1∶1的混合溶液，可得标题化合物。
                    实施例11
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)
将缩合反应所得的油状物30g溶于125ml丙酮中，搅拌下滴加环己胺7.1g(0.07mol)的75ml丙酮溶液，逐渐有固体析出。过滤析出的固体产物，用少量丙酮洗涤。干燥后得到结晶状的(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐14.7g(佐芬普利环己胺盐)，收率39.3％。
佐芬普利环己胺盐，熔点：168～170℃。
                    实施例12
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为乙醇，可得标题化合物。
                    实施例13
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为异丙醇，可得标题化合物。
                    实施例14
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为乙酸乙酯，可得标题化合物。
                    实施例15
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为甲苯，可得标题化合物。
                    实施例16
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为乙醚，可得标题化合物。
                    实施例17
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为N，N-二甲基甲酰胺，可得标题化合物。
                    实施例18
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐(佐芬普利环己胺盐)。
操作过程依实施例11所述，仅将丙酮替换为丙酮和异丙醇1∶1的混合溶液，可得标题化合物。
                    实施例19
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)。
将71.3克(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二环己胺盐溶于500ml KHSO4饱和溶液中，再加入500ml乙酸乙酯，剧烈搅拌20分钟，静置后分出有机层，水层再用400ml×2乙酸乙酯提取两次，合并有机层，干燥后减压浓缩，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)47.5克，收率94.7％，[α]25 D＝-68.5°(c＝1，甲醇)，ee％＝99.2％.佐芬普利：
核磁数据：1HNMR(CDCl3，400MHz)89.75(s，1H，-COOH)，7.91-7.22(m，10H，Ar-H)，4.55(t，1H，-CH-COOH)，4.09(q，1H，N-CH2-)，3.66(q，1H，N-CH2-)，3.44(t，1H，-CH-S-ph)，3.25(q，1H，-S-CH2-)，3.11(q，1H，-S-CH2-)，2.87(q，1H，-CH-CH3)，2.64(m，1H，-CH2-)，2.14(m，1H，-CH2-)，1.22(t，3H，-CH3)。
质谱数据：TOFMS(m/z)430(M+1)。
                    实施例20
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)。
操作过程依实施例19所述，仅将提取试剂乙酸乙酯替换为二氯甲烷，可得标题化合物。
                    实施例21
将14.7克(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸环己胺盐溶于100ml10％.盐酸水溶液中，再加入100ml乙酸乙酯，剧烈搅拌20分钟，静置后分出有机层，水层再用100ml×2乙酸乙酯提取两次，合并有机层，干燥后减压浓缩，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)11.0克，收率91.9％，[α]25 D＝-68.5°(c＝1，甲醇)，ee％＝99.1％。
                    实施例22
制备(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)。
操作过程依实施例21所述，仅将提取试剂乙酸乙酯替换为二氯甲烷，可得标题化合物。

Claims (11)

1.一种佐芬普利制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将对映异构体(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸与酰化试剂在有机溶剂中反应制得(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰氯，再在水或有机溶剂中与(4S)-苯硫基-L-脯氨酸进行缩合反应，采用碱做缩合剂，制得(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；其中：
所说的酰化试剂选自二氯亚砜、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种；
所说的酰化反应所用的有机溶剂选自卤代烃类、苯及其衍生物、醚类、亚砜类、酰胺类或酮类中的一种及其混合物；
所说的缩合反应所用的碱选自有机碱或无机碱；
所说的缩合反应所用有机溶剂选自卤代烃类、苯及其衍生物、亚砜类、酰胺类或酮类中的一种及其混合物；
所说的缩合反应的pH为5.0～12.0；
(2)将制得的(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸在水或有机溶剂中与有机胺成盐，收集(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐；
成盐反应所需的有机溶剂选自醇类、酮类、酯类、腈类、醚类、亚砜类、酰胺类或苯及其衍生物中的一种及其混合物；
(3)(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐在酸性水溶液中游离，用有机溶剂提取，再去除有机溶剂，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，其中：
所说的酸选自无机酸及其酸式盐；
所用酸的水溶液为[H+]＝10-7～2mol.L-1酸性溶液；
所说的有机溶剂选自酯类、醚类、苯及其衍生物、烷烃类或卤代烃类。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的酰化反应所用的有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮或丁酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，酰化反应的温度为-20℃～120℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应所用的碱选自吡啶、三乙胺、氨水或碱金属的氢氧化物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应所用有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮或丁酮。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应的温度为-20～120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的有机胺选自环己胺、二环己胺、环戊胺、环庚胺、苯胺、二苯胺、邻甲苯胺、对甲苯胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、1，2-乙二胺、精氨酸、赖氨酸或吡啶。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所说的非对映异构体与有机胺以摩尔比1∶0.5～1.1成盐进行光学异构体分离。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，成盐反应所需的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、己醇、环己醇、丙酮、丁酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙腈、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯或二甲苯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；酸式盐选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠中的一种。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，从酸性溶液中提取出佐芬普利所用溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳中的一种。
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