CN1502615A - 光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺 - Google Patents
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Abstract
一种光学纯四氢呋喃－2－甲酸制备新工艺，采用一种构型的酒石酸衍生物O、O’－二芳甲酰基酒石酸拆分四氢呋喃－2－甲酸，对反应生成物进行结晶、重结晶，得到一种构型的光学纯四氢呋喃－2－甲酸后将上述结晶操作的母液中的另一异构体再与非手性胺成盐，经结晶、重结晶，其光学纯度达到89－99％e.e.之间；将上述结晶操作的母液中光学纯度低于98％e.e.的另一构型的异构体在碱性条件下加热进行外消旋化，生成外消旋体，再重复进行拆分，以及上述步骤，直至获得两种构型的光学纯四氢呋喃－2－甲酸。由此可将另一种异构体的拆分收率提高到50％以上。本发明工艺简便、原料易得，收率较高、拆分剂和另一构型四氢呋喃－2－甲酸回收利用，降低了制备成本和实现了对环境的保护；有利于实现工业化大生产，满足人们对其的需求。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体是使用一种构型的拆分剂得到两种构型的光学纯四氢呋喃-2-甲酸以及R-或S-四氢呋喃-2-甲酸采用化学法消旋化的方法。
背景技术
光学纯四氢呋喃-2-甲酸是一种重要的中间体，广泛应用于医药、化工等多个领域，如抗具有高血压作用的右旋特拉唑嗪等多种药物和化工产品都是以光学纯四氢呋喃-2-甲酸作为合成制备的中间体。因为光学纯四氢呋喃-2-甲酸能应用于多个领域，其制备方法引起人们的注意。现有将外消旋体拆分的方法主要有1、机械法；2、生物化学法；3、化学法。在采用化学法对外消旋体四氢呋喃-2-甲酸消旋化方面，P.C.Belanger等[Can.J.Chem.61，13836(1983)]首先对该化合物进行了有效的拆分。但它使用毒性极大、价格昂贵的马钱子碱(Brucine dihydrate)作为拆分剂，其e.e.值可达到94％，但收率很低仅为20％，拆分剂的回收率也低。日本专利[JP 01，216，983(1989)]、欧洲专利[EP382，506(1990)]和美国专利[US 4,985,575(1991)]则使用α-甲基苄胺型的光学活性胺作为拆分剂，e.e.值能达到99％，拆分剂毒性低，且能较好地回收，但不足之处在于胺与酸生成的盐，需经多次重结晶，方能得到光学纯度较高的四氢呋喃-2-甲酸，最高收率仅为30％。中国专利[CN 1176963(1998)]报道了使用D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作为拆分剂，所用拆分剂能从工业生产氯霉素的副产物，光学活性的氯霉胺{D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇}烷基化而得。按专利报道四氢呋喃-2-甲酸成盐后无需重结晶就能得到光学纯的产品，收率为35％-40％，但我们多次重复该实验无法得到上述结果，一般需经三次重结晶方能得到光学纯的产品，收率仅为18％。A.Mravik等[Chem.Eur.J.4,1621(1998)]则利用D-或L-O、O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)作为拆分剂在金属氧化物存在下能有效地拆分醇类和羧酸类化合物。经实践证明这也是一个拆分四氢呋喃-2-甲酸的有效方法。这些拆分剂易从酒石酸衍生而得，来源丰富、价格低廉，拆分收率能达到30％-35％。但上述所有拆分方法在实际操作中用一种构型的拆分剂仅能得到一种构型的光学纯异构体，而造成另一异构体的遗弃，既不能有效地利用原料，又给环境带来污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，它以一种构型的O、O’--二芳甲酰基酒石酸为拆分剂，拆分四氢呋喃-2-甲酸，最终得到光学纯的四氢呋喃-2-甲酸的两种异构体，并具有更高的效率(以原料四氢呋喃-2-甲酸计)。
本发明是这样来实现的：首先，用手性拆分剂D-或L-O、O’-二芳甲酰基酒石酸拆分消旋的四氢呋喃-2-甲酸，再对反应生成物进行结晶、重结晶、得到一种构型的光学纯四氢呋喃-2-甲酸。然后，其母液(经萃酸、蒸馏操作得到另一种构形的四氢呋喃-2-甲酸)与非手性胺类化合物反应成盐，经结晶、重结晶，得到另一种构型光学纯的四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度达到89-59％e.e.之间；再将上述光学纯度低于98％e.e.的另一构型的四氢呋喃-2-甲酸在碱性条件下加热进行外消旋化，最后，又以上一步外消旋化的产物为原料，重复上述拆分以及后续步骤，如此循环，直至获得两种构型的光学纯四氢呋喃-2-甲酸。
上述拆分反应中(拆分剂为主体)主客体的摩尔比为1∶2-2∶1；拆分剂为光学纯O、O’--二芳甲酰基酒石酸。
上述过程使用的非手性胺为：
烷基胺：R1NHR2
R1和R2可以是氢、C1-C15的烷基、C3-C8的环烷基、苯基和烷基取代苯基(其中烷基为C1-C4)；其中R1＝R2或R1≠R2(R1、R2可以为任意组合)
烷基二胺：H2NRNH2(其中R＝C1-C15的烷基、C3-C8的环烷基、苯基和C1-C4的烷基取代苯基。)
上述非手性胺最好是乙二胺、环己基胺、二环己基胺和苄胺，优选为二环己基胺。
在非手性胺成盐反应和重结晶中所使用的溶剂为酯类(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯等)、醇类(甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等)、酮类(丙酮、丁酮等)、烷烃类(正己烷等)、醚类(石油醚和乙醚等)、含氯类(氯仿和二氯甲烷等)、芳香类(苯、甲苯和二甲苯等)等和其中两种以上(包括两种)的混合溶剂。非手性胺成盐反应中，胺与酸的摩尔比为1∶2-2∶1。
本发明进行拆分得到一种光学异构体的四氢呋喃-2-甲酸后，还可以对其另一种光学异构体进行消旋化后再拆分，这样所需构型的拆分收率可大于50％(以消旋四氢呋喃-2-甲酸计)。
本发明将四氢呋喃-2-甲酸的一种光学异构体，在碱性条件下搅拌加热，温度最好是80-500℃，优选为160-180℃，进行消旋化。该过程中使用的碱为氢氧化物(包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等)或强碱弱酸盐(包括碳酸钠、碳酸钾等)。碱与四氢呋喃-2-甲酸的比率为1∶1-35∶1。该过程在芳香烃(包括甲苯、二甲苯和硝基苯等)、二氧六环、醇(包括正丁醇、二甘醇和丙三醇等)、液体石蜡及水等及其两种和两种以上的混合溶剂中，或者以固体盐的方式进行消旋。
本发明的拆分剂回收步骤为：使拆分后结晶以及重结晶操作中的滤液在酸性条件下(pH＝1-3最好为pH＝1)，将拆分剂析出，过滤，回收；
本发明以光学纯O、O’-二芳甲酰基酒石酸为拆分剂有效地拆分了四氢呋喃-2-甲酸，即用一种构型的O、O’-二芳甲酰基酒石酸按主客体的摩尔比为1∶2-2∶1，能同时得到四氢呋喃-2-甲酸的两种光学异构体，其e.e.值均大于98％。我们还可以在两种构型拆分剂中选择天然易得、廉价的L-酒石酸衍生物来制备任何一种构型的光学纯的四氢呋喃-2-甲酸，其中所用拆分剂均可方便地回收和循环使用。
本发明的有益之处是：使用的拆分剂原料是廉价易得的酒石酸。在本发明中拆分剂能很好的得到回收，且拆分后的另一构型四氢呋喃-2-甲酸既能通过非手性胺成盐提高光学纯度，又能通过消旋化来提高另一构型的拆分收率达50％以上(以消旋四氢呋喃-2-甲酸计)。本发明中制备光学纯四氢呋喃-2-甲酸工艺方法简便、原料易得、收率较高、拆分剂和另一构型四氢呋喃-2-甲酸易回收利用，因而降低制备光学纯四氢呋喃-2-甲酸的成本和加大了对环境的保护，这些都有利于该发明实现现代工业化的大生产，满足人们对其的需求。因此，可以说，本发明解决了现有技术不适用于工业化大生产的难题。
具体实施方式
下面是本发明的实施例。实施例中，产品的收率都以实施例中作为原料的四氢呋喃-2-甲酸为基准来计算。
实施例一：
将162克(0.431mol)D-DBTA和24克(0.431mol)CaO加入至200毫升甲醇中，再加入50克(0.431mol)(±)-四氢呋喃-2-甲酸，缓慢地滴加300ml水，回流1小时，冷却，析出固体。过滤，干燥固体，得到120克白色晶体。母液加酸调至pH＝1，拆分剂析出，过滤，回收；滤液用5×30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸18.4克，光学纯度为87％e.e.，收率为36.8％。
将上述白色晶体于800毫升甲醇和200毫升水中进行重结晶，过滤得到白色晶体101克。于装有此晶体的烧瓶中缓慢滴加盐酸，调至pH＝1，分出下层固体拆分剂，回收。水相用5×30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得无色油状液体(R)-四氢呋喃-2-甲酸19克，光学纯度为98％e.e.，收率38％。拆分剂DBTA总回收率为90％以上。
实施例二：
将实施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)与0.3克(0.005mol)乙二胺混合成盐，加入10ml无水乙醇，加热回流，全部溶解后，静置冷却析出固体、过滤得到白色固体1.431克。重结晶后，将固体加入至15ml 1M氢氧化钠溶液中搅拌10分钟，用3×15ml乙酸乙酯洗涤后，水相中加入17ml 1M盐酸搅拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸0.93克，光学纯度为89％e.e.，收率为80.17％。
实施例三：
将实施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)与0.99克(0.01mol)环己基胺混合成盐，再加入4ml甲醇，加热回流，全部溶解，冷却析出固体、过滤得到白色固体0.795克。重结晶后，将固体加入至15ml 1M氢氧化钠溶液中搅拌10分钟，用3×15ml乙酸乙酯洗涤后，水相中加入17ml 1M盐酸搅拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸0.35克，光学纯度为90.1％e.e.，收率为30.17％。
实施例四：
将实施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)加入到50ml丙酮中，加热至回流后，加入1.81克(0.01mol)二环己基胺，冷却析出固体、过滤得到白色固体1.82克。重结晶后，将固体加入至15ml 1M氢氧化钠溶液中搅拌10分钟，用3×15ml乙酸乙酯洗涤后，水相中加入17ml 1M盐酸搅拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸0.684克，光学纯度为99％e.e.，收率为59％。
实施例五：
将实施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)与1.07克(0.01mol)苄胺混合成盐，再加入3.5ml异丙醇，加热回流，全部溶解，冷却至-30℃，析出固体、过滤得到白色固体1.16克。将固体加入至15ml 1M氢氧化钠溶液中搅拌10分钟，用3×15ml乙酸乙酯洗涤后，水相中加入17ml 1M盐酸搅拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸0.59克，光学纯度为89.7％e.e.，收率为50.86％。
实施例六：
用L-DBTA按实施例一方案操作得(R)-四氢呋喃-2-甲酸18.9克，光学纯度为86％e.e.，收率为37.8％；(S)-四氢呋喃-2-甲酸18克，光学纯度为98％e.e.，收率为36％。
实施例七：
将实施例六母液中得到的86％e.e.(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)加入到50ml丙酮中，加热至回流后，加入1.81克(0.01mol)二环己基胺，冷却析出固体、过滤得到白色固体1.85克。重结晶后，固体加入到15ml 1M氢氧化钠溶液中搅拌10分钟，用3×15ml乙酸乙酯洗涤后，水相中加入17ml 1M盐酸搅拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(R)-四氢呋喃-2-甲酸0.69克，光学纯度为98.5％e.e.，收率为59.5％。
实施例八：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水中，加热回流24小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为65％e.e.，收率为97.8％。
实施例九：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到丙三醇中，加热回流5小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为2.3％e.e.，收率为95.4％。
实施例十：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和丙三醇中，加热回流24小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为39％e.e.，收率为92.8％。
实施例十一：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到二甘醇中，加热回流6小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为1％e.e.，收率为93.1％。
实施例十二：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和二甘醇中，加热回流24小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为24％e.e.，收率为92.5％。
实施例十三：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水中，加热回流12小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为52％e.e.，收率为96.9％。
实施例十四：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到丙三醇中，加热回流2小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为3.6％e.e.，收率为94.2％。
实施例十五：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和丙三醇中，加热回流12小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为26％e.e.，收率为92.6％。
实施例十六：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到二甘醇中，加热回流1小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为2.9％e.e.，收率为94.9％。
实施例十七：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和二甘醇中，加热回流12小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为21％e.e.，收率为89.4％。
实施例十八：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在100℃下以固体形式搅拌加热24小时，加入40ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为68％e.e.，收率为96％。
实施例十九：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在160℃下以固体形式搅拌加热10小时，加入40ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为3.5％e.e.，收率为97.8％。
实施例二十：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在180℃下以固体形式搅拌加热8小时，加入40ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为4.3％e.e.，收率为94.4％。
实施例二十一：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在100℃下以固体形式搅拌加热24小时，加入250ml3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为56％e.e.，收率为93.7％。
实施例二十二：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在160℃下以固体形式搅拌加热12小时，加入250ml3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为2.3％e.e.，收率为90.4％。
实施例二十三：
将实施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在180℃下以固体形式搅拌加热6小时，加入250ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为5.2％e.e.，收率为91.1％。
实施例二十四：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水中，加热回流24小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为63％e.e.，收率为93.7％。
实施例二十五：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到丙三醇中，加热回流5小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为3.1％e.e.，收率为95.1％。
实施例二十六：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和丙三醇中，加热回流24小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为34％e.e.，收率为92.3％。
实施例二十七：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到二甘醇中，加热回流6小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为1％e.e.，收率为89.8％。
实施例二十八：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和二甘醇中，加热回流24小时，冷却，加入35ml 1M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为18.7％e.e.，收率为91.2％。
实施例二十九：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水中，加热回流12小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为56.4％e.e.，收率为95.8％。
实施例三十：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到丙三醇中，加热回流1.5小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为4.2％e.e.，收率为94.9％。
实施例三十一：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和丙三醇中，加热回流12小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为21.2％e.e.，收率为91.8％。
实施例三十二：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到二甘醇中，加热回流1小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为1.5％e.e.，收率为90.7％。
实施例三十三：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和二甘醇中，加热回流12小时，冷却，加入20ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为24.6％e.e.，收率为85.6％。
实施例三十四：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在100℃下以固体形式搅拌加热24小时，加入30ml 4M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为64.9％e.e.，收率为95.6％。
实施例三十五：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在160℃下以固体形式搅拌加热10小时，加入30ml 4M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为3.5％e.e.，收率为96.4％。
实施例三十六：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在180℃下以固体形式搅拌加热8小时，加入30ml 4M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为4.1％e.e.，收率为93.2％。
实施例三十七：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在100℃下以固体形式搅拌加热24小时，加入250ml3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为53.1％e.e.，收率为94.6％。
实施例三十八：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在160℃下以固体形式搅拌加热12小时，加入250ml3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为6.3％e.e.，收率为87.8％。
实施例三十九：
将实施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氢呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氢氧化钠溶液中，蒸干，在180℃下以固体形式搅拌加热6小时，加入250ml 3M盐酸搅拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到(S)-四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度为1.2％e.e.，收率为89.3％。
Claims (13)
1、一种光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，以外消旋体四氢呋喃-2-甲酸为原料，采用一种构型的O、O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂拆分四氢呋喃-2-甲酸，对反应生成物进行结晶、重结晶处理，得到一种构型的光学纯四氢呋喃-2-甲酸，其特征在于，除上述拆分步骤外，还包括下述步骤：
A.将上述结晶操作的母液中的另一种构型的四氢呋喃-2-甲酸与非手性胺反应成盐，经结晶、重结晶得到另一种构型的四氢呋喃-2-甲酸，其光学纯度在89-99％e.e.之间；
B.将步骤A得到光学纯度低于98％e.e.的另一构型的四氢呋喃-2-甲酸，在碱性条件下加热进行外消旋化；
C.以步骤B所得到的外消旋化后的产物为原料，重复前述拆分步骤以及后续A、B步骤，如此循环，直至获得两种构型的光学纯四氢呋喃-2-甲酸。
2、如权利要求1所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，还包括拆分剂回收步骤：
D.使拆分后结晶操作中的滤液在酸性条件下，将拆分剂析出，过滤，回收；
E.使拆分后重结晶操作中的滤液在酸性条件下析出，过滤，回收。
3、如权利要求2所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，D步骤中酸性条件为pH＝1-3。
4、如权利要求1或2所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述拆分反应中主客体的摩尔比为1∶2-2∶1；所述拆分剂为光学纯L-O、O’-二苯甲酰基酒石酸。
5、如权利要求1或2所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述非手性胺类化合物为：烷基胺：R1NHR2
R1和R2可以是氢、C1-C15的烷基、C3-C8的环烷基、苯基和烷基取代苯基(其中烷基为C1-C4)；其中R1＝R2或R1≠R2(R1、R2可以为任意组合)。
烷基二胺：H2NRNH2
R＝C1-C15的烷基、C3-C8的环烷基、苯基和C1-C4的烷基取代苯基。
6、如权利要求5所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述非手性胺类化合物最好是乙二胺、环己基胺、二环己基胺、和苄胺，优选为二环己基胺。
7、如权利要求6所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述A
8、如权利要求7所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述非手性胺成盐反应是在酯类(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯等)、醇类(甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等)、酮类(丙酮和丁酮等)、烷烃类(正己烷等)、醚类(石油醚和乙醚等)、含氯类(氯仿和二氯甲烷等)、芳香类(苯、甲苯和二甲苯等)和其中两种以上(包括两种)的混合溶剂中进行。
9、如权利要求1或2所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述B步骤的外消旋化反应所使用的碱为氢氧化物(包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等)或强碱弱酸盐(包括碳酸钠和碳酸钾等)。
10、如权利要求9所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述B步骤的外消旋化反应所使用的溶剂为芳香烃(包括甲苯、二甲苯和硝基苯等)、二氧六环、醇(包括正丁醇、二甘醇和丙三醇等)、液体石蜡和水等及其两种和两种以上的混合溶剂，或者以固体盐的方式进行消旋。
11、如权利要求10所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述B步骤的外消旋化反应所使用的碱的量与四氢呋喃-2-甲酸比例为35∶1-1∶1。
12、如权利要求11所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述B步骤的外消旋化反应在80-500℃下进行。
13、如权利要求12所述的光学纯四氢呋喃-2-甲酸制备新工艺，其特征在于，所述B步骤的外消旋化反应所使用的温度优选为160-180℃。
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