CN1931853A - 2－羟甲基－3－取代苯基丙酸化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

2－羟甲基－3－取代苯基丙酸化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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本发明提供式(1)所示结构的化合物2－羟甲基－3－(3，4－亚甲二氧基)苯基丙酸，本发明还提供该化合物的制备方法和该化合物作为中间体在法西多曲合成中的应用。本发明中所采用的原料及其他试剂均价廉易得，三废较少，而且操作简单，收率较高，成本低。

Description

2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学合成以及药物化学领域，具体涉及一种2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物的合成及其在化学合成中作为中间体的用途。
发明背景
法西多曲(fasidotril)是alatrioprilat的口服前药，由Bioprojet公司开发，2001年许可给Lilly公司，用于治疗高血压和充血性心力衰竭，其结构如下式(3)所示：
Figure A20051002973200031
法西多曲为血管肽酶抑制剂(Vasopeptidase inhibitor，VPI)，它能同时抑制血管紧张素转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP)的活性，研究表明ACE/NEP双重抑制剂对心脏血流动力学和肾脏的作用比同时应用NEP抑制剂和ACE抑制剂更强，在降压方面优于目前任何一种抗高血压药物；在治疗心力衰竭方面，优于卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)。
已有报道的法西多曲合成方法在操作上一般步骤较为烦琐，并且所采用的原料以及催化剂等代价较高，使产品的成本相对升高，不适合工业化生产。
2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物及其光学异构体是合成多种药物的重要中间体。如2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸可用于法西多曲(3)的合成。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可以应用于法西多曲合成的新型取代苯基丙酸化合物。
本发明的另一个目的是提供该化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该化合物作为中间体在法西多曲合成中的应用。
本发明提供化学结构如下式(1)所示的化合物2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸：
Figure A20051002973200041
本发明还提供上述式(1)所示的化合物2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸的制备方法：
根据本发明，用(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸二乙酯(4)作为起始原料，经碱水解、硼氢化物还原、酸化得到式(1)所示的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸。
Figure A20051002973200042
其中：
碱可以选自：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡；
M1＝H，Li，K，Na，Ba；
M2＝K，Li，Na，Zn；
M3＝Li，Al，Zn
n＝1，2，3，可用或不用M3Cln。
本发明还提供该化合物作为中间体在法西多曲合成中的应用，该化合物可用于合成治疗高血压和充血性心力衰竭药物法西多曲(3)。
根据本发明，从(R)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-羟基丙酸出发，可以经双卤化、成酰胺、取代合成法西多曲：
Figure A20051002973200051
整条合成路线只需3步反应，步骤较短，而且操作简便，成本低，适合工业化生产。
本发明的优点在于，所采用的原料及其他试剂均价廉易得，三废较少，而且操作简单，收率较高，成本低，因此作为新化合物的1具有工业应用的价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl3)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。
实施例一：
500ml单口茄形瓶中加入26.5gα-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸二乙酯和150ml无水乙醇。室温搅拌下，缓慢滴加250ml溶有13.2g氢氧化钾的乙醇溶液，待滴加完毕后再反应30小时。减压蒸去溶剂，加入200ml乙二醇二甲醚搅拌10分钟。
在配有温度计和氮气保护装置的500ml四口反应瓶中加入27.2g硼氢化钾，150ml乙二醇二甲醚，室温搅拌10分钟再加入32.7g氯化锌，待温度降至室温后再搅拌0.5小时。缓慢滴加α-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸单乙酯的钾盐，0.5小时滴完后室温搅拌40小时后停止反应。减压蒸去溶剂后，缓慢倒入200ml冰水中，再用稀盐酸调节pH2，然后分别用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相用200ml饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得无色油状物，加入200ml异丙醚和石油醚的混合溶剂重结晶，过滤、干燥得3-(3，4-亚甲二氧基)苯基-2-羟甲基丙酸12.2g(收率60.6％)。mp：120-122℃
图谱数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.25-6.64(3H，m)，5.92(2H，s)，5-4(2H，br)，3.81-3.7(2H，m)，3.0-2.95(1H，m)，2.84-2.78(2H，m)
MS(EI)：224(M+)
实施例二：
500ml单口茄形瓶中加入84.5gα-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸二乙酯和150ml无水乙醇。室温搅拌下，缓慢滴加200ml11.5g氢氧化钠的乙醇溶液，待滴加完毕后再反应30小时停止。减压蒸去溶剂，稀盐酸调节pH2，200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相用200ml饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得到α-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸单乙酯。
在配有温度计和氮气保护装置的500ml四口反应瓶中加入38.0g硼氢化钾，150ml乙二醇二甲醚，室温搅拌10分钟再加入28.4g氯化锂，待温度降至室温后再搅拌0.5小时。缓慢滴加α-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸单乙酯，0.5小时滴完后室温搅拌8小时后停止反应。减压蒸去溶剂后，缓慢倒入200ml冰水中，再用稀盐酸调节pH2，然后分别用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相用200ml饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得无色油状物，加入200ml异丙醚和石油醚的混合溶剂重结晶，过滤、干燥得白色固体53.2g(收率85％)。
实施例三：
500ml单口茄形瓶中加入84.5gα-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸二乙酯和150ml无水乙醇。室温搅拌下，缓慢滴加200ml11.5g氢氧化钠的乙醇溶液，待滴加完毕后再反应30小时停止。减压蒸去溶剂，加入200ml乙二醇二甲醚搅拌10分钟。
在配有温度计和氮气保护装置的500ml四口反应瓶中加入38.0g硼氢化钾，150ml乙二醇二甲醚，室温搅拌10分钟再加入29.8g三氯化铝，待温度降至室温后再搅拌0.5小时。缓慢滴加α-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸单乙酯的钾盐，0.5小时滴完后室温搅拌40小时后停止反应。减压蒸去溶剂后，缓慢倒入200ml冰水中，再用稀盐酸调节pH2，然后分别用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相用200ml饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得无色油状物，加入200ml异丙醚和石油醚的混合溶剂重结晶，过滤、干燥得白色固体49.2g(收率78.6％)。
实施例四：
干燥的500ml四口反应瓶中加入2.72g(0.028mol)硼氢化锌，350ml无水THF，室温搅拌下缓慢滴加25g(0.095mol)α-(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸单乙酯，0.5小时滴完后室温搅拌5小时后停止反应。减压蒸去溶剂后，缓慢倒入200ml冰水中，再用稀盐酸调节pH2，然后分别用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相用200ml饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得无色油状物，加入80ml异丙醚和石油醚的混合溶剂重结晶，过滤、干燥得白色固体18.5g(收率86.9％)。
实施例五：
将4.0g(17.9mmol)2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸、2.16g(17.9mmol)(+)-α-苯乙胺加入100ml单口瓶中，加入50ml乙醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2天，过滤得固体3.67g。再用30ml乙醇重结晶2次，得固体3.2g。
固体加入50ml水，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩。用100ml石油醚搅拌结晶，得白色固体1.35g(收率33.8％)，mp90℃。[α]D 20＝+29.4(c＝1，甲醇)
实施例六：
制备(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯
25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml二氯乙烷，搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃后加入2.8gPCl5，维持该温度反应30分钟，升温至60℃反应20分钟，TLC判断反应完全，溶液减压蒸干，得无色油状物2.2g。MS(EI)：260(M+)
实施例七：
制备N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯
100ml三口瓶中加入33.6g(192.2mmol)L-丙氨酸苯甲酯和100ml丙酮、100ml水，冰浴冷却至0℃后加入40.0g(290mmol)碳酸钾，搅拌10分钟，滴加50ml溶有25g(96.1mmol)(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯的丙酮溶液。反应2小时后反应完全，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用200ml石油醚搅拌结晶，得固体34.0g(收率90.2％)，mp 106℃。
1HNMR：2.74-2.9(2H，m)，2.63-2.69(1H，m)，3.51-3.75(2H，m)，6.58-6.69(3H，m)，5.89(1H，s)，6.01(1H，br)，4.5(1H，m)，1.4(3H，d)，5.15(2H，m)，7.31-7.38(5H，m)
MS(EI)：403(M+)
[α]D 23(c1，甲醇)＝+43.8°
实施例八：
制备法西多曲
50ml单口瓶中加入N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯500mg(1.2mmol)，30ml乙酸乙酯，1％Aliquat336，再加入170mg(1.5mmol)硫代乙酸钾，室温反应10小时，TLC判断反应完全，蒸干溶剂，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用30ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，得白色固体474mg(收率86.5％)，mp 104℃。
1HNMR：2.31(3H，s)，3.06(2H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.73-2.9(2H，m)，6.58-6.68(3H，s)，7.25-7.38(5H，m)，4.5(1H，m)，5.88(2H，s)，5.9(1H，d)，4.5(1H，m)，1.3(3H，d)，5.13(2H，m)
MS(EI)：443(M+)
[α]D 23(c1，甲醇)＝-51.8°
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1、如下式(1)所示结构的化合物2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸：
Figure A2005100297320002C1
2、权利要求1所述化合物2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.以(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸二乙酯作为起始原料，经碱水解成如下式(2)所示结构的化合物，
Figure A2005100297320002C2
其中M1＝H，Li，K，Na，Ba，
b.将式(2)所示的化合物用硼氢化物还原、酸化得到2-羟甲基-3-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸(1)。
3、如权利要求2所述的制备方法，其中步骤a中水解所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡。
4、如权利要求2所述的制备方法，其中步骤b中所用的还原剂为硼氢化物或硼氢化物与路易士酸形成的复合物。
5、如权利要求4所述的制备方法，其中硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌。
6、如权利要求4所述的制备方法，其中路易士酸为LiCl、ZnCl2、AlCl3。
7、权利要求1所述化合物2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸作为中间体在法西多曲合成中的应用。
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