CN101607951B - 一种艾斯西酞普兰的制备方法 - Google Patents
一种艾斯西酞普兰的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备如式I所示的艾斯西酞普兰的方法,其包括如下步骤:惰性气体保护下,在非质子性有机溶剂中,在配位膦化合物、偶氮试剂和质子提供剂的作用下,将式II所示的S-型二醇进行反应,即得式I所示的艾斯西酞普兰。本发明首次将Mitsunobu反应用于环合制备艾斯西酞普兰,
Description
技术领域
本发明涉及一种艾斯西酞普兰的制备方法。
背景技术
西酞普兰是已商品化的著名抗抑郁药,其是一种选择性5-羟基色胺再摄取抑制剂。市售的西酞普兰多为消旋体,其结构如下所示:
式III
目前已知,西酞普兰分子中右旋光学异构体,即S-型异构体的抗抑郁作用比其R-型异构体至少强100倍。S-型异构体较消旋的西酞普兰具有更高的5-HT再摄取抑制选择性,对其他受体有更低的亲和力,因此具有更好的疗效,更少的副作用,同时剂量也可减少一半。因此,丹麦灵比公司从2002年2月起,在瑞士等欧美国家上市销售其S-型异构体,通用名为Escitalopram(艾司西酞普兰),其结构如下所示:
式I
目前报道的艾司西酞普兰的制备方法主要为:将式II所示的中间体S-型二醇经环合制得艾司西酞普兰。
式II
现有文献报道的环合方法主要有两种:一种为酸性环合法,一种是在碱性条件下通过不稳定的酯环合法。
在美国专利US4650884中,外消旋二醇物在70%的浓硫酸中,50℃下反应3小时,可环合得到西酞普兰。但用该法环合手性的S-型二醇可导致产品的消旋化,这在中国专利CN1520405中有具体描述。
在美国专利US4943590、中国专利CN1510024和CN1675114中,用手性的S-型二醇为原料,在碱性条件下,如三乙胺存在条件下,滴加甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯,形成不稳定的伯醇酯,然后同叔醇羟基发生SN2取代反应得到环合产物艾斯西酞普兰。但该方法收率较低,文献报道仅55%~65%。可能的原因是:由于原料S-型二醇分子中含有两个醇羟基,在用酰氯进行酯化的过程中,生成较多的两个醇羟基均被酯化的副产物,从而降低了收率。并且本发明人在实际操作中重复该方法,发现产物有少量异构化现象(约1%左右)。这样必定对后期纯化带来困难,并且使成本提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成艾斯西酞普兰的方法收率较低、易发生消旋化或异构化的缺陷,而提供一种方法简单,反应条件温和,收率高,光学纯度高,易应用于规模化工业生产的新方法。
本发明的方法包括如下步骤:惰性气体保护下,在非质子性有机溶剂中,在配位膦化合物、偶氮试剂和质子提供剂的作用下,将式II所示的S-型二醇进行反应,即得式I所示的艾斯西酞普兰。该反应机理为:首先S-型二醇经Mitsunobu反应生成不稳定酯,再经环合生成艾斯西酞普兰。
式II 式I
其中,所述的反应的各条件可按常规的Mitsunobu反应进行操作,优选条件如下:
所述的如式II所示的S-型二醇可按照美国专利US4943590,中国专利CN1918112、中国专利CN1510024或中国专利CN1675114等现有文献的方法制备。
所述的配位膦化合物为现有的Mitsunobu反应中常用的配位膦化合物,其指在Mitsunobu反应中氧化-还原过程的SN2反应中作为还原剂起到配位吸收氧的作用的一类配位膦化合物,优选三苯基膦、三丁基膦和三甲基膦中的一种或多种。所述的配位膦化合物的用量较佳的为式II所示的S-型二醇摩尔量的1~5倍,更佳的为1.2~2.5倍,最佳的为2~2.4倍。
所述的偶氮试剂为现有的Mitsunobu反应中常用的偶氮试剂,其指在Mitsunobu反应中氧化-还原过程的SN2反应中作为氧化剂起到吸收氢的作用的一类偶氮试剂,优选偶氮二羧酸二烷基酯,如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙基酯和偶氮二羧酸二叔丁基酯中的一种或多种。所述的偶氮试剂的用量较佳的为式II所示的S-型二醇摩尔量的1~5倍,更佳的为1.2~2.5倍,最佳的为2~2.4倍。
所述的质子提供剂为现有的Mitsunobu反应中常用的质子提供剂,其指在Mitsunobu反应中能提供质子的一类试剂,优选酸类中的一种或多种,如甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸和乙酸中的一种或多种。所述的质子提供剂的用量较佳的为式II所示的S-型二醇摩尔量的1~5倍,更佳的为1.2~2.5倍,最佳的为2~2.4倍。
本发明中,优选的反应试剂组合为:配位膦化合物为三苯基膦,偶氮试剂为偶氮二羧基二异丙基酯,质子提供剂为甲酸;或者配位膦化合物为三甲基膦,偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯,质子提供剂为甲酸。
所述的非质子性有机溶剂可为有机合成领域常用非质子性有机溶剂,优选四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙酸乙酯和苯中的一种或多种,更优选四氢呋喃和/或乙酸乙酯。本发明的反应需无水条件,因此需选用无水有机溶剂。
本发明中,所述的惰性气体较佳的为氮气。反应的温度较佳的为0~30℃,更佳的为10~25℃,最佳的为20~25℃。上述优选温度范围内,本发明的反应可达到较佳的收率。反应的时间可以检测反应物消耗完为止,一般为0~48小时,较佳的反应时间为2~6小时。
反应结束后,可采用抽滤的方法除去副产物,再进行必要的萃取、洗涤等纯化过程。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明首次将Mitsunobu反应用于环合制备艾斯西酞普兰,取得了意料不到的有益效果:产物构型保持程度好,在环合过程中不会引起消旋化,光学纯度和收率均高。其原因为:本发明的方法中所涉及的Mitsunobu反应是涉及一个氧化-还原过程的SN2取代过程的酯化过程,其中由于涉及三苯基氧膦过度态的产生,因此对位阻要求比较高,所以不会在叔醇羟基发生副反应,因而收率会高。此外,本发明的方法操作简单,条件温和,后处理简便,适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
实施例1 艾司西酞普兰的制备
在氮气保护下的反应瓶中,加入S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)34.2g(0.1mol)、无水四氢呋喃340ml中,室温下加入三苯基膦57.6g(0.22mol),98%甲酸10.2g(0.22mol),滴入偶氮二羧酸二异丙基酯44.5g(0.22mol),室温20℃下反应,待薄层色谱TLC检测反应结束(2小时),减压蒸干四氢呋喃,剩余油状物,加入甲苯200ml,降温至0度搅拌,有大量白色固体析出,抽滤,滤液加入1N稀盐酸200ml,搅拌,分液,水层用乙酸乙酯100ml洗涤一次,用稀氢氧化钠水溶液调节pH=10,乙酸乙酯100ml*3萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干母液得黄色油状物30.5g,收率94.5%。
手性色谱柱测ee值98.5%。
手性色谱条件:色谱柱为Chiralpak AD-H 0.46cm×25cm;流动相:正己烷∶异丙醇∶二乙胺(95∶5∶0.1);柱温为25℃;检测波长为240nm。以下实施例所述的光学纯度均由该条件测得。
实施例2 艾司西酞普兰的制备
在氮气保护下的反应瓶中,加入S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)34.2g(0.1mol)、无水四氢呋喃340ml中,室温下加入三甲基膦16.7g(0.22mol),98%甲酸10.2g(0.22mol),滴入偶氮二羧酸二异丙基酯44.5g(0.22mol),30℃下反应,待薄层色谱TLC检测反应结束(2小时),减压蒸干四氢呋喃,剩余油状物,加入甲苯200ml,降温至0度搅拌,有大量白色固体析出,抽滤,滤液加入1N稀盐酸200ml,搅拌,分液,水层用乙酸乙酯100ml洗涤一次,用稀氢氧化钠水溶液调节pH=10,乙酸乙酯100ml*3萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干母液得黄色油状物31.5g,收率96.9%。
手性色谱柱测ee值98.7%。
实施例3 艾司西酞普兰的制备
在氮气保护下的反应瓶中,加入S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)34.2g(0.1mol)、无水四氢呋喃340ml中,室温下加入三甲基膦15.2g(0.2mol),98%甲酸9.2g(0.2mol),滴入偶氮二羧酸二乙基酯19.2g(0.2mol),室温25℃下反应,待薄层色谱TLC检测反应结束(2小时),减压蒸干四氢呋喃,剩余油状物,加入甲苯200ml,降温至0度搅拌,有大量白色固体析出,抽滤,滤液加入1N稀盐酸200ml,搅拌,分液,水层用乙酸乙酯100ml洗涤一次,用稀氢氧化钠水溶液调节pH=10,乙酸乙酯100ml*3萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干母液得黄色油状物31.2g,收率96%。
手性色谱柱测ee值98.5%。
实施例4 艾司西酞普兰的制备
在氮气保护下的反应瓶中,加入S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)34.2g(0.1mol)、无水四氢呋喃340ml中,室温下加入三苯基膦28.8g(0.11mol),98%甲酸5.1g(0.11mol),滴入偶氮二羧酸二异丙基酯22.3g(0.11mol),0℃下反应,待薄层色谱TLC检测反应结束(4小时),减压蒸干四氢呋喃,剩余油状物,加入甲苯200ml,降温至0度搅拌,有大量白色固体析出,抽滤,滤液加入1N稀盐酸200ml,搅拌,分液,水层用乙酸乙酯100ml洗涤一次,用稀氢氧化钠水溶液调节pH=10,乙酸乙酯100ml*3萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干母液得黄色油状物28.9g,收率89.2%。
手性色谱柱测ee值98.5%。
实施例5 艾司西酞普兰的制备
在氮气保护下的反应瓶中,加入S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)34.2g(0.1mol)、无水四氢呋喃340ml中,室温下加入三甲基膦8.9g(0.11mol),98%甲酸5.1g(0.11mol),滴入偶氮二羧酸二异丙基酯22.3g(0.11mol),10℃下反应,待薄层色谱TLC检测反应结束(2小时),减压蒸干四氢呋喃,剩余油状物,加入甲苯200ml,降温至0度搅拌,有大量白色固体析出,抽滤,滤液加入1N稀盐酸200ml,搅拌,分液,水层用乙酸乙酯100ml洗涤一次,用稀氢氧化钠水溶液调节pH=10,乙酸乙酯100ml*3萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干母液得黄色油状物31.1g,收率95.9%。
手性色谱柱测ee值98.7%。
实施例6 艾司西酞普兰的制备
在氮气保护下的反应瓶中,加入S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)34.2g(0.1mol)、无水四氢呋喃340ml中,室温下加入三甲基膦11.4g(0.15mol),98%甲酸6.9g(0.15mol),滴入偶氮二羧酸二乙基酯14.4g(0.15mol),5℃下反应,待薄层色谱TLC检测反应结束(2小时),减压蒸干四氢呋喃,剩余油状物,加入甲苯200ml,降温至0度搅拌,有大量白色固体析出,抽滤,滤液加入1N稀盐酸200ml,搅拌,分液,水层用乙酸乙酯100ml洗涤一次,用稀氢氧化钠水溶液调节pH=10,乙酸乙酯100ml*3萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干母液得黄色油状物30.2g,收率93.2%。
手性色谱柱测ee值98.5%。
实施例7-23
操作及后处理同实施例1,原料S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯(S-型二醇物ee值98.5%)投料量为3.4克,考察不同的反应物组合及溶剂、温度对反应的影响。
试验编号 | 配位膦化合物 | 偶氮试剂 | 质子提供剂 | 溶剂 | 投料比例(摩尔比) | 反应温度(℃) | 收率(%) | 光学纯度(%) |
7 | TPP | DIAD | HCOOH | EA | 1∶2.5∶2.5∶2.5 | 0 | 92.5 | 98.6 |
8 | TMP | DIAD | HCOOH | EA | 1∶1∶1∶1 | 20 | 83.5 | 98.5 |
9 | TPP | DIAD | HCOOH | EA | 1∶5∶5∶5 | 10 | 92.5 | 98.6 |
10 | TMP | DIAD | HCOOH | EA | 1∶1.2∶1.2∶1.2 | 20 | 84.5 | 98.5 |
11 | TPP | DEAD | HCOOH | 甲苯 | 1∶2∶2∶2 | 0 | 86.3 | 98.1 |
12 | TMP | DIAD | HCOOH | EA | 1∶1.2∶1.2∶1.2 | 20 | 94.5 | 98.5 |
13 | TBuP | DBAD | HCOOH | EA | 1∶5∶5∶5 | 25 | 76.3 | 98.1 |
14 | TBuP | DBAD | CH3COOH | THF | 1∶2.4∶2.4∶2.4 | 25 | 65.5 | 98.0 |
15 | TPP | DIAD | MeSO2H | THF | 1∶2∶2∶2 | 20 | 77.5 | 98.7 |
16 | TPP | DIAD | MePhSO2H | 苯 | 1∶2∶2∶2 | 20 | 71.5 | 98.7 |
17 | TMP | DEAD | MeSO2H | EA | 1∶2∶2∶2 | 20 | 74.4 | 98.6 |
18 | TBuP | DBAD | MeSO2H | 甲苯 | 1∶1.2∶1.2∶1.2 | 20 | 64.5 | 98.5 |
19 | TBuP | DBAD | MePhSO2H | 苯 | 1∶2.5∶2.5.∶2.5 | 20 | 67.5 | 98.7 |
20 | TPP | DIAD | CH3COOH | THF | 1∶2∶2∶2 | 0 | 81.3 | 98.2 |
21 | TMP | DEAD | CH3COOH | EA | 1∶5∶5∶5 | 20 | 85.5 | 98.1 |
22 | TPP | DIAD | CH3COOH | 甲苯 | 1∶1.2∶.1.2∶1.2 | 30 | 76.8 | 98.0 |
23 | TMP | DEAD | CH3COOH | 乙醚 | 1∶1∶1∶1 | 25 | 75.2 | 98.0 |
表中,TPP代表三苯基膦,TMP代表三甲基膦,TBuP代表三丁基膦,DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯,DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯,DBAD代表偶氮二羧酸二叔丁酯,EA代表乙酸乙酯,THF代表四氢呋喃。Ph代表苯基,Me代表甲基。
由表所列结果表明:本发明涉及的环合反应,选用三苯基膦、甲酸、偶氮二羧基二异丙基组合和三甲基膦、甲酸、偶氮二羧酸二乙酯的组合收率较高。溶剂选用四氢呋喃或乙酸乙酯较好。并且,不同条件下的产物的光学纯度相当,说明本发明涉及的环合条件下可以很好的保持构型。
Claims (10)
2. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的配位膦化合物为三苯基膦、三丁基膦和三甲基膦中的一种或多种。
3. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙基酯和偶氮二羧酸二叔丁基酯中的一种或多种。
4. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的质子提供剂为甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸和乙酸中的一种或多种。
5. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的配位膦化合物为三苯基膦,所述的偶氮试剂为偶氮二羧基二异丙基酯,所述的质子提供剂为甲酸;或者所述的配位膦化合物为三甲基膦,所述的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯,所述的质子提供剂为甲酸。
6. 如权利要求1或5所述的方法,其特征在于:所述的配位膦化合物、偶氮试剂和质子提供剂中的一种或多种的用量为式II所示的S-型二醇摩尔量的1~5倍。
7. 如权利要求6所述的方法,其特征在于:所述的配位膦化合物、偶氮试剂和质子提供剂中的一种或多种的用量为式II所示的S-型二醇摩尔量的1.2~2.5倍。
8. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙酸乙酯和苯中的一种或多种。
9. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的反应的温度为0~30℃。
10. 如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止。
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