CN101048396A - 制备西酞普兰和依他普仑的方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了制备西酞普兰(I)和其活性对映体依他普仑(II)的方法，该方法包括在存在偶氮二甲酸酯、膦和强碱的情况下分别进行的式III或IV相应的前体二醇的环化反应。

Description

制备西酞普兰和依他普仑的方法

本发明涉及制备式(I)的常用名为西酞普兰的1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈，

特别是式(II)的常用名为依他普仑的其对映体S(+)-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的方法。

这些化合物是常用于治疗抑郁的已知活性成分(Merck Index 1996，no.2379)。关于这一点，一段时间以来已经已知的是实际上西酞普兰(I)的药理活性完全在于S(+)对映体，即依他普仑(II)。

                        现有技术

文献报道了许多制备这些化合物的方法，在这些方法中，与本文特别相关的那些是提供了利用式(III)化合物脱水得到西酞普兰(I)

和利用式(IV)化合物脱水得到依他普仑(II)进行的环化反应的方法。

由化合物(III)合成西酞普兰例如在美国专利US4,650,884中有描述，其中上述环化在稍微剧烈的条件下进行，即用浓度为70％的硫酸并加热至80℃达3小时来进行。使用热硫酸这种工业上不易处理的反应物导致底物降解和反应产率降低。对于涉及旋光活性二醇(IV)的闭合的依他普仑(II)的制备，已经建立了剧烈程度更低的非外消旋化条件，例如用甲磺酰氯和三乙胺进行处理，如EP347066中所述。然而，这种显然也可用于制备西酞普兰(I)的方法表现出使用酰氯、即一类众所周知难以处理且在空气中不稳定的反应物的不可忽视的缺点。由于对大气条件的敏感性以及由此造成的所述反应物可能的部分分解，该反应的确可能在工业规模上不具有重现性。

我们现已发现了一种通过分别将前体二醇(III)和(IV)环化来制备西酞普兰(I)和优选地制备依他普仑(II)的方法，其使得可以以高产率获得所述产物，该方法的反应条件温和且具有可重现性，并且在依他普仑的情况下，反应条件是非外消旋化的。

                    发明概述

因此，本发明提供了制备式(I)的西酞普兰的方法，

其包括式(III)化合物的环化反应，

特征在于所述的环化反应在存在偶氮二甲酸酯、膦和强碱的情况下进行。

本发明的一个优选的实施方案提供了制备式(II)的依他普仑的方法，

其包括式(IV)化合物的环化反应，

特征在于所述的环化反应在存在偶氮二甲酸酯、膦和强碱的情况下进行。

                    发明详述

本发明所提供的方法提供了上述式III或优选地式IV化合物的环化反应。

式III化合物可以例如如美国专利US4,650,884的实施例1中所述的那样进行制备。

式IV化合物可以例如按照EP347066中所述的两种方法之一进行制备，这两种方法基本上均基于非对映体的分离。

更具体而言，第一种方法是用对映体活性酰氯将式III化合物(外消旋二醇)酯化，形成2种非对映体酯，可利用HPLC将其分离(方法(a)，EP347066的实施例1)。

另一方面，第二种操作方法是通过使用旋光活性酒石酸将所述的式III化合物(外消旋二醇)进行分级结晶(EP347066的实施例2)。

与此不同，式IV化合物可以优选地如意大利专利申请MI2004A000717中所述的那样通过以下方法进行制备：使用由黑曲霉(Aspergillus niger)获得的酯酶将式(V)化合物的外消旋混合物进行酶法拆分，

其中R表示C₁-C₁₂、优选C₁-C₄、更优选C₁烷基或者芳基，

得到式(VI)化合物，

然后可以将以这种方式获得的式VI的(-)对映体利用水解、优选碱性水解转化成式IV的旋光活性二醇。

类似地，式IV化合物可以如WO04/014821(将其引入本文作为参考)中所述的那样通过式VI化合物的类似物、特别是酰硫基衍生物或氨基甲酰基衍生物、优选氨基甲酰基衍生物的选择性酶促水解来进行制备。关于这些化合物的清楚定义以及W和R³所具有的含义，请参见所述国际专利申请第81页的式IV，对于酰硫基衍生物，W＝S且R³＝YR¹，其中Y是价键，而对于氨基甲酰基衍生物，W＝O，R³＝YR¹，其中Y＝NH。在这两种情况下，R¹均具有上述国际专利申请第78页第14行至第79页第2行所述的含义。

本发明的方法提供了在存在偶氮二甲酸酯、膦和强碱的情况下进行的式III或优选地式IV化合物的环化反应。

一般而言，在本发明的方法中，偶氮二甲酸酯优选地是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或者选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、1，1-偶氮二甲酰二哌啶，其一般以每摩尔式III或优选地式IV底物7∶1至4∶1的摩尔比、优选以约5.3∶1的摩尔比被使用。

本环化反应中所用的三芳基膦是未被取代的，例如三苯基膦，或者是被取代的，例如对-三氯三苯基膦(p-trichlorotriphenylphosphine)或对-三甲氧基三苯基膦(p-trimethoxytriphenylphosphine)，优选三苯基膦，其以每摩尔式III或优选地式IV底物5∶1至2∶1的摩尔比、优选以约3∶1的摩尔比被使用。

一般而言，反应在存在强碱的情况下进行，所述强碱优选选自碱金属烷氧化物，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，优选叔丁醇钠，其以每摩尔式III或优选地式IV底物3∶1至1∶1的摩尔比、优选以约2.4∶1的摩尔比被使用。

上述环化反应优选地在选自芳族溶剂如甲苯或苯、醚类如四氢呋喃(THF)或氯化溶剂如二氯甲烷的溶剂中、优选在四氢呋喃中进行，所述溶剂的体积为每摩尔式III或优选地式IV底物10至20升，优选约15升。该环化反应一般在-10℃至+30℃、优选约0℃的温度下进行。

通常通过用水处理终止反应，随后在用有机溶剂、优选甲苯在碱性pH例如约9.0的pH下萃取后，以游离碱形式获得西酞普兰(I)或依他普仑(II)，或者优选地通过用适宜的酸进行处理而以成盐的形式、例如以西酞普兰氢溴酸盐或依他普仑草酸盐的形式分离得到它们。

当用于制备依他普仑(II)时，本发明的方法是特别有利的，因为该方法使得二醇IV的环化立体选择性提高，将无活性的R(-)对映体的形成减至最少。

在一个特别优选的实施方案中，将式IV化合物溶解在四氢呋喃中，在约0℃的温度下，加入溶解在四氢呋喃中的三苯基膦，向该混合物中分别滴加溶解在四氢呋喃中的偶氮二甲酸乙酯和叔丁醇钠，将混合物搅拌过夜。然后滴加1N盐酸并蒸发混合物。向残余物中加入甲苯和水后，通过滴加氨水将pH值调节至8.5至10，优选调节至约9.4。分离各相，在真空下蒸发有机相。如果向残余物中加入草酸，则获得固体，其为对映体(+)-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸盐(依他普仑)。

对于本发明的目的而言，术语“外消旋混合物”、“外消旋物”、“外消旋化合物”不仅意指两种单个对映体的50∶50混合物，而且意指其中两种对映体中的一种较另一种对映体而言过量存在的混合物。

以下实施例是纯粹以举例说明的方式提供的，不应当将其视为对本发明的限制。

                             实施例

实施例1：(+)-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸盐(II，依他普仑)的合成

在氮气氛、0℃下，将溶解在100ml四氢呋喃中的2.8g(0.081mol)(-)4-(4-二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)苄腈和6.43g三苯基膦(0.0245mol，相当于每摩尔起始底物3mol)加入一个4-颈烧瓶中并开始进行搅拌。缓慢滴加溶解在20ml四氢呋喃中的6.8ml偶氮二甲酸乙酯(0.043mol，相当于每摩尔起始底物5.3mol)和溶解在15ml四氢呋喃中的1.86g叔丁醇钠(0.01944mol)。将混合物在搅拌下放置过夜，然后通过滴加30ml 1N HCl终止反应。蒸发混合物，加入70ml甲苯和70ml水，并通过加入氨水将pH调节至9.4。分离各相，在真空下蒸发有机相。获得油状物(2.2g)，向其中加入5ml丙酮，加入0.94g草酸并将混合物过滤，得到2g依他普仑草酸盐，[α]_D＝+15.4(摩尔产率59.5％)。

实施例2：1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈氢澳酸盐(I，西酞普兰)的合成

将7.2g 4-(4-二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)苄腈(0.021mol)溶解在200ml四氢呋喃中；在搅拌下向该溶液中加入16.54g三苯基膦(0.0630mol)。在0℃下滴加溶解在50ml四氢呋喃中的12.9ml偶氮二甲酸乙酯(0.081mol，相当于每摩尔起始底物3.8mol)，滴加4.83g叔丁醇钠(0.05mol，相当于每摩尔起始底物2.5mol)并将混合物放置过夜。通过加入70ml 1N HCl溶液终止反应，蒸发混合物，得到残余物，加入150ml水和150ml甲苯，并分离各相。向水相中加入150ml甲苯，通过加入浓度为30％的氨水将pH调节至9.4。分离各相，蒸发有机相，将残余物溶解在15ml丙酮中，加入浓度为62％的HBr，直至pH值为1。将混合物过滤，得到5g1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈氢溴酸盐(I，西酞普兰)粗品。

将该固体溶解在10ml软化水中，加热并在环境温度下放置过夜。获得3.5g1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈氢溴酸盐(I，西酞普兰)，经HPLC分析测定纯度为99.85％(摩尔产率＝42％)。

¹H-NMR(DMSO-d6)1.48-1.39(m，1H)，1.57-1.49(m，1H)，2.25-2.21(t，1H)，2.69(s，6H)，3.05-3.01(t，2H)，5.18-5.15(d，1H)，5.26-5.22(d，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.77-7.75(d，1H)，7.83-7.81(s，1H)，9.14(s，1H)。

Claims (12)

1.制备式(I)的西酞普兰的方法，

其包括式(III)化合物的环化反应，

特征在于所述的环化反应在存在偶氮二甲酸酯、膦和强碱的情况下进行。

2.制备式(II)的依他普仑的方法，

其包括式(IV)化合物的环化反应，

特征在于所述的环化反应在存在偶氮二甲酸酯、膦和强碱的情况下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其还包括利用由黑曲霉(Aspergillusniger)获得的酯酶进行的式(V)化合物的外消旋混合物的酶法拆分，

其中R表示C₁-C₁₂、优选C₁-C₄烷基或者芳基，

得到式(VI)化合物，

和随后的其水解，得到式IV化合物。

4.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯和二乙基1，1-偶氮二甲酰二哌啶，优选偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。

5.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的偶氮二甲酸酯以每摩尔式III或优选地式IV底物7∶1至4∶1的摩尔比、优选以约5.3∶1的摩尔比被使用。

6.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的膦是选自三苯基膦、对-三氯三苯基膦和对-三甲氧基三苯基膦的三芳基膦，优选三苯基膦。

7.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的膦以每摩尔式III或优选地式IV底物5∶1至2∶1的摩尔比、优选以约3∶1的摩尔比被使用。

8.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的强碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，优选叔丁醇钠。

9.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的强碱以每摩尔式III或优选地式IV底物3∶1至1∶1的摩尔比、优选以约2.4∶1的摩尔比被使用。

10.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的环化反应在选自芳族溶剂、醚类或氯化溶剂的溶剂中、优选在四氢呋喃中进行。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的溶剂以每摩尔式III或优选地式IV底物10至20升、优选约15升的体积被使用。

12.根据以上权利要求中任意一项所述的方法，其中所述的环化反应在-10℃至+30℃、优选约0℃的温度下进行。