CN102336729A - 一种草酸艾司西酞普兰制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种草酸艾司西酞普兰制备方法。它是将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于水中，用氢氧化钠溶液中和得到游离的S-型二醇；然后控温0-10℃下加入对甲苯磺酰氯，再滴加无机碱溶液后，反应2-4小时进行关环反应；待反应完毕，调节pH值为12-13，然后经萃取、水洗和分液；加入草酸成盐后，再经降温、过滤和干燥得到产品。本发明关环反应采用水为溶剂，条件温和，环境友好；合成方法中的各步反应副产物少，收率高，且各步反应产品易于分离提纯；合成方法中所用到的原料易得，操作简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种草酸艾司西酞普兰制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
艾司西酞普兰(escitalopram)是投放市场多年的一种公知抗抑郁药，目前市场上主要产品是草酸艾司西酞普兰(如结构式I所示)，商品名来士普。草酸艾司西酞普兰对5-羟色胺(5-HT)再吸收具有高度选择性的抑制作用，对去甲肾上腺素和多巴胺的再吸收影响很小。它通过阻止5-HT再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。
目前报道的艾司西酞普兰的主要制备方法是通过中间体S-型二醇(结构式II所示)关环得到。
在美国专利US4650884中，采用外消旋二醇在70％的浓硫酸中，80℃下反应3小时，关环得到外消旋的西酞普兰。但如用该方法对手性的S-型二醇进行关环，则导致产品的消旋化，不能制备得到艾司西酞普兰，这在中国专利CN1520405中有具体描述。
美国专利US4943590中描述了采用外消旋二醇为原材料制备艾司西酞普兰的两种方法。方法一中，采用二醇与(S)-(+)-α-三氟甲基苯基乙酰氯进行反应，经HPLC分离后，与叔丁醇钾作用得到艾司西酞普兰。但此方法中所用的酰化试剂(S)-(+)-α-三氟甲基苯基乙酰氯价格昂贵，不易得到，且需要采用HPLC方法分离，成本高，效率低，工业化生产不可行；方法二中，通过使用对映体纯酸例如D-二对甲基苯甲酰酒石酸的立体选择性结晶而将二醇分离成S-型二醇，再经关环转化为艾司西酞普兰。但此法中较苛刻的反应条件并给出相对低的产率，导致它在经济上和环境上在工业生产上是不可行的。
中国专利CN 101048396，CN101607951中描述了在存在偶氮试剂、配位膦化物和强碱的情况下进行外消旋二醇及S-型二醇的关环反应，制备得到外消旋西酞普兰和艾司西酞普兰的方法。但这些方法中同样存在使用昂贵不易得试剂、反应条件较苛刻及收率低等问题。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种工艺简单，反应条件温和，经济环保，且收率高，易于工业生产的草酸艾司西酞普兰制备方法。
本发明的技术特征是：一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐(如结构式III所示)溶于水中，用氢氧化钠溶液中和得到游离的S-型二醇；
(2)然后在0-10℃下加入对甲苯磺酰氯，再滴加1.5-2.5mol/L的无机碱溶液进行关环反应，0.5-1h内滴加完毕；滴加完毕后，控温0-10℃搅拌反应2.0-4.0小时；所述对甲苯磺酰氯、无机碱溶液中的无机碱与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05～1.5∶1.2～1.6∶1；
(3)待反应完毕，加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13；有机溶剂萃取水相三次，合并有机相，用水洗涤一次，分液；然后加入草酸，控温20±10℃下搅拌1.5-2.5小时反应成盐；降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得草酸艾司西酞普兰；所述草酸与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05～1.3∶1。
本发明中所用S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐，可参照美国专利US4943590中的方法制备。
所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为1.5-2.5mol/L，所述氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1∶1，所述反应条件为：控温20±10℃下搅拌0.5-1.0小时；所述水的加入量(以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计)为8.0-12.0ml/g；优选为：所述氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L，水的的加入量(以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计)为9.0-10.0ml/g；
本发明所涉及的关环反应中所用无机碱可为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的任意一种；
本发明所涉及的萃取溶剂可以为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基异丁基酮中的一种或两种的混合溶剂；
本发明所涉及的反应的萃取溶剂的加入总量(以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计)为10.0-15.0ml/g，优选为12.0-14.0ml/g。
本发明的有益效果为：
1.关环反应采用水为溶剂，条件温和，环境友好。
2.合成方法中的各步反应副产物少，收率高，且各步反应产品易于分离提纯。
3.本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol)，控温20±5℃下搅拌0.5小时；反应完毕，控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol)，再滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol)，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后控温0-5℃下搅拌反应3小时；然后加氢氧化钠溶液调节pH值为12-13，分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用200ml纯化水洗涤一次，分液，加草酸12.6g(0.14mol)，控温20±5℃下搅拌2小时，降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得白色粉末状固体49.3g，收率90.8％，mp：149.7-150.2℃。
实施例2
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol)，控温20±10℃下搅拌40分钟；反应完毕，控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol)，在40分钟内滴加2mol/L氢氧化钠溶液90ml(0.18mol)，控温0-5℃下搅拌反应3小时；然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13，分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用200ml纯化水洗涤一次，分液，加草酸12.6g(0.14mol)，控温20±10℃下搅拌2小时，降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得白色粉末状固体48.1g，收率88.8％，mp：148.9-149.4℃。
实施例3
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol)，控温20±10℃下搅拌0.5小时；反应完毕，控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol)，在50分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol)，控温0-5℃下搅拌反应2.0小时；然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13，分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用200ml纯化水洗涤一次，分液，加草酸12.6g(0.14mol)，控温20±10℃下搅拌2小时，降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得白色粉末状固体48.5g，收率89.5％，mp：149.9-150.4℃。
实施例4
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol)，控温20±10℃下搅拌0.5小时；反应完毕，控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯34.3g(0.18mol)，在40分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol)，控温0-5℃下搅拌反应2小时；然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13，分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用200ml纯化水洗涤一次，分液，加草酸12.6g(0.14mol)，控温20±10℃下搅拌2小时，降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得白色粉末状固体45.5g，收率84.0％，mp：147.9-148.8℃。
实施例5
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol)，控温20±10℃下搅拌0.5小时；反应完毕，控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol)，在45分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液80ml(0.16mol)，控温0-5℃下搅拌反应2小时；然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13，分别用300ml乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，用200ml纯化水洗涤一次，分液，加草酸12.6g(0.14mol)，控温20±10℃下搅拌2小时，降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得白色粉末状固体46.1g，收率85.1％，mp：148.2-149.1℃。
实施例6
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于700ml纯化水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol)，控温20±5℃下搅拌0.5小时；反应完毕，控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol)，在50分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol)，控温0-5℃下搅拌反应2小时；然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13，分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用200ml纯化水洗涤一次，分液，加草酸12.6g(0.14mol)，控温20±10℃下搅拌2小时，降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得白色粉末状固体48.3g，收率89.1％，mp：147.5-148.1℃。
Claims (7)
1.一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于水中，用氢氧化钠溶液中和得到游离的S-型二醇；
(2)然后在0-10℃下加入对甲苯磺酰氯，再滴加1.5-2.5mol/L的无机碱溶液进行关环反应，0.5-1h内滴加完毕；滴加完毕后，控温0-10℃搅拌反应2.0-4.0小时；所述对甲苯磺酰氯、无机碱溶液中的无机碱与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05～1.5∶1.2～1.6∶1；
(3)待反应完毕，加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13；有机溶剂萃取水相三次，合并有机相，用水洗涤一次，分液；然后加入草酸，控温20±10℃下搅拌1.5-2.5小时反应成盐；降温至-5～5℃，过滤，50±5℃下干燥得草酸艾司西酞普兰；所述草酸与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05～1.3∶1。
2.如权利要求1所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.如权利要求1或2的一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为1.5-2.5mol/L，所述氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1∶1，所述反应条件为：控温20±10℃下搅拌0.5-1.0小时；所述步骤(1)水的加入量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为8.0-12.0ml/g。
4.如权利要求3的一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L，所述步骤(1)水的加入量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为9.0-10.0ml/g。
5.如权利要求1或2的一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基异丁基酮中的一种或两种的混合溶剂。
6.如权利要求5的一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，所述萃取溶剂的加入总量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为10.0-15.0ml/g。
7.如权利要求6的一种草酸艾司西酞普兰制备方法，其特征是，所述萃取溶剂的加入总量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为12.0-14.0ml/g。
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