CN102336729B - 一种草酸艾司西酞普兰制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种草酸艾司西酞普兰制备方法。它是将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于水中,用氢氧化钠溶液中和得到游离的S-型二醇;然后控温0-10℃下加入对甲苯磺酰氯,再滴加无机碱溶液后,反应2-4小时进行关环反应;待反应完毕,调节pH值为12-13,然后经萃取、水洗和分液;加入草酸成盐后,再经降温、过滤和干燥得到产品。本发明关环反应采用水为溶剂,条件温和,环境友好;合成方法中的各步反应副产物少,收率高,且各步反应产品易于分离提纯;合成方法中所用到的原料易得,操作简单,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种草酸艾司西酞普兰制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
艾司西酞普兰(escitalopram)是投放市场多年的一种公知抗抑郁药,目前市场上主要产品是草酸艾司西酞普兰(如结构式I所示),商品名来士普。草酸艾司西酞普兰对5-羟色胺(5-HT)再吸收具有高度选择性的抑制作用,对去甲肾上腺素和多巴胺的再吸收影响很小。它通过阻止5-HT再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度,从而产生抗抑郁作用。
目前报道的艾司西酞普兰的主要制备方法是通过中间体S-型二醇(结构式II所示)关环得到。
在美国专利US4650884中,采用外消旋二醇在70%的浓硫酸中,80℃下反应3小时,关环得到外消旋的西酞普兰。但如用该方法对手性的S-型二醇进行关环,则导致产品的消旋化,不能制备得到艾司西酞普兰,这在中国专利CN1520405中有具体描述。
美国专利US4943590中描述了采用外消旋二醇为原材料制备艾司西酞普兰的两种方法。方法一中,采用二醇与(S)-(+)-α-三氟甲基苯基乙酰氯进行反应,经HPLC分离后,与叔丁醇钾作用得到艾司西酞普兰。但此方法中所用的酰化试剂(S)-(+)-α-三氟甲基苯基乙酰氯价格昂贵,不易得到,且需要采用HPLC方法分离,成本高,效率低,工业化生产不可行;方法二中,通过使用对映体纯酸例如D-二对甲基苯甲酰酒石酸的立体选择性结晶而将二醇分离成S-型二醇,再经关环转化为艾司西酞普兰。但此法中较苛刻的反应条件并给出相对低的产率,导致它在经济上和环境上在工业生产上是不可行的。
中国专利CN 101048396,CN101607951中描述了在存在偶氮试剂、配位膦化物和强碱的情况下进行外消旋二醇及S-型二醇的关环反应,制备得到外消旋西酞普兰和艾司西酞普兰的方法。但这些方法中同样存在使用昂贵不易得试剂、反应条件较苛刻及收率低等问题。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足,本发明提供一种工艺简单,反应条件温和,经济环保,且收率高,易于工业生产的草酸艾司西酞普兰制备方法。
本发明的技术特征是:一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐(如结构式III所示)溶于水中,用氢氧化钠溶液中和得到游离的S-型二醇;
(2)然后在0-10℃下加入对甲苯磺酰氯,再滴加1.5-2.5mol/L的无机碱溶液进行关环反应,0.5-1h内滴加完毕;滴加完毕后,控温0-10℃搅拌反应2.0-4.0小时;所述对甲苯磺酰氯、无机碱溶液中的无机碱与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05~1.5∶1.2~1.6∶1;
(3)待反应完毕,加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13;有机溶剂萃取水相三次,合并有机相,用水洗涤一次,分液;然后加入草酸,控温20±10℃下搅拌1.5-2.5小时反应成盐;降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得草酸艾司西酞普兰;所述草酸与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05~1.3∶1。
本发明中所用S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐,可参照美国专利US4943590中的方法制备。
所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为1.5-2.5mol/L,所述氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1∶1,所述反应条件为:控温20±10℃下搅拌0.5-1.0小时;所述水的加入量(以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计)为8.0-12.0ml/g;优选为:所述氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L,水的的加入量(以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计)为9.0-10.0ml/g;
本发明所涉及的关环反应中所用无机碱可为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的任意一种;
本发明所涉及的萃取溶剂可以为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基异丁基酮中的一种或两种的混合溶剂;
本发明所涉及的反应的萃取溶剂的加入总量(以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计)为10.0-15.0ml/g,优选为12.0-14.0ml/g。
本发明的有益效果为:
1.关环反应采用水为溶剂,条件温和,环境友好。
2.合成方法中的各步反应副产物少,收率高,且各步反应产品易于分离提纯。
3.本发明的合成方法中所用到的原料易得,操作简单,易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围并不局限于此:
实施例1
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中,加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol),控温20±5℃下搅拌0.5小时;反应完毕,控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol),再滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol),0.5小时滴加完毕,滴加完毕后控温0-5℃下搅拌反应3小时;然后加氢氧化钠溶液调节pH值为12-13,分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,用200ml纯化水洗涤一次,分液,加草酸12.6g(0.14mol),控温20±5℃下搅拌2小时,降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得白色粉末状固体49.3g,收率90.8%,mp:149.7-150.2℃。
实施例2
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中,加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol),控温20±10℃下搅拌40分钟;反应完毕,控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol),在40分钟内滴加2mol/L氢氧化钠溶液90ml(0.18mol),控温0-5℃下搅拌反应3小时;然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13,分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,用200ml纯化水洗涤一次,分液,加草酸12.6g(0.14mol),控温20±10℃下搅拌2小时,降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得白色粉末状固体48.1g,收率88.8%,mp:148.9-149.4℃。
实施例3
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中,加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol),控温20±10℃下搅拌0.5小时;反应完毕,控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol),在50分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol),控温0-5℃下搅拌反应2.0小时;然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13,分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,用200ml纯化水洗涤一次,分液,加草酸12.6g(0.14mol),控温20±10℃下搅拌2小时,降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得白色粉末状固体48.5g,收率89.5%,mp:149.9-150.4℃。
实施例4
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中,加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol),控温20±10℃下搅拌0.5小时;反应完毕,控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯34.3g(0.18mol),在40分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol),控温0-5℃下搅拌反应2小时;然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13,分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,用200ml纯化水洗涤一次,分液,加草酸12.6g(0.14mol),控温20±10℃下搅拌2小时,降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得白色粉末状固体45.5g,收率84.0%,mp:147.9-148.8℃。
实施例5
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于650ml纯化水中,加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol),控温20±10℃下搅拌0.5小时;反应完毕,控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol),在45分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液80ml(0.16mol),控温0-5℃下搅拌反应2小时;然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13,分别用300ml乙酸乙酯萃取水相三次,合并有机相,用200ml纯化水洗涤一次,分液,加草酸12.6g(0.14mol),控温20±10℃下搅拌2小时,降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得白色粉末状固体46.1g,收率85.1%,mp:148.2-149.1℃。
实施例6
将S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐70.0g(0.13mol)溶于700ml纯化水中,加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml(0.13mol),控温20±5℃下搅拌0.5小时;反应完毕,控制体系温度为0-5℃下加入对甲苯磺酰氯27.4g(0.14mol),在50分钟内滴加2mol/L碳酸钠溶液90ml(0.18mol),控温0-5℃下搅拌反应2小时;然后加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13,分别用300ml二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,用200ml纯化水洗涤一次,分液,加草酸12.6g(0.14mol),控温20±10℃下搅拌2小时,降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得白色粉末状固体48.3g,收率89.1%,mp:147.5-148.1℃。
Claims (7)
1.一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(2)然后在0-10℃下加入对甲苯磺酰氯,再滴加1.5-2.5mol/L的无机碱溶液进行关环反应,0.5-1h内滴加完毕;滴加完毕后,控温 0-10℃搅拌反应2.0-4.0小时;所述对甲苯磺酰氯、无机碱溶液中的无机碱与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05~1.5:1.2~1.6:1;
(3)待反应完毕,加入氢氧化钠溶液调节pH值为12-13;有机溶剂萃取水相三次,合并有机相,用水洗涤一次,分液;然后加入草酸,控温20±10℃下搅拌1.5-2.5小时反应成盐;降温至-5~5℃,过滤,50±5℃下干燥得草酸艾司西酞普兰;所述草酸与原料D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.05~1.3:1。
2.如权利要求1所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.如权利要求1或2所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为1.5-2.5mol/L,所述氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1:1,所述反应条件为:控温20±10℃下搅拌0.5-1.0小时;所述步骤(1)水的加入量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为8.0-12.0ml/g。
4.如权利要求3所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L,所述步骤(1)水的加入量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为9.0-10.0 ml/g。
5.如权利要求1或2所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、甲乙醚、甲基异丁基酮中的一种或两种的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,所述萃取溶剂的加入总量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为10.0-15.0 ml/g。
7.如权利要求6所述的一种草酸艾司西酞普兰制备方法,其特征是,所述萃取溶剂的加入总量以S-型二醇的D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐计为12.0-14.0 ml/g。
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