CN114656350A - 一种曲伏前列素杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种曲伏前列素杂质及其制备方法。本发明提供一种在曲伏前列素制备过程中的杂质及其制备方法。所述杂质为曲伏前列素制备过程中，利用中间产物TVP‑2制备TVP‑3时产生。制备的高纯度曲伏前列素杂质作为TVP‑3检测的杂质标准品，有利于中间体TVP‑3的定量和定性，提高对TVP‑3和曲伏前列素原料药的质量控制。所述杂质为式(Ⅰ)
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种曲伏前列素杂质及其制备方法。
背景技术
曲伏前列素(Travoprost，TVP)是一个具有高度选择性、能完全阻断前列腺素F(FP)受体的前体药物，是前列腺素F2α(PGF2α)类似物，是一种用于治疗青光眼及高眼压的已知前列腺素衍生物。它的化学名称为：
异丙基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-m-甲丙基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸。
曲伏前列素的生产工艺比较复杂，分多步进行，为了保证最终产物的回收率，需要对中间过程获得的中间产物的纯度进行质控。然而在对中间产物进行质控时，一些杂质的标准品由于商业价值较低，很难在市面上购买到。
美国药典中列出了曲伏前列素中可能存在的一些杂质，目前并未对工艺过程中可能存在的其他杂质进行相关研究的报道，例如，利用中间产物TVP-2制备中间产物TVP-3过程中，可能会产生一些杂质，需要将杂质进行鉴定并获取杂质的制备方法，以制备杂质标准品，有利于中间体TVP-3的定量和定性，提高对TVP-3和曲伏前列素原料药的质量控制。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种在曲伏前列素制备过程中的杂质及其制备方法。所述杂质为曲伏前列素制备过程中，利用中间产物TVP-2制备TVP-3时产生，通过制备该杂质的标准品，可将其用于TVP-3的纯度的检测中。制备的高纯度曲伏前列素杂质作为TVP-3检测的杂质标准品，有利于中间体的定量和定性，提高对TVP-3和曲伏前列素原料药的质量控制。
为此本发明第一方面提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)将式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应，获得中间体A，
2)将所述中间体A与盐酸反应，以便得到式(Ⅰ)所示化合物，
本发明的发明创造性的发现，在曲伏前列素生产制备过程中，特别是在中间产物TVP-2制备中间产物TVP-3过程中，会产生式(Ⅰ)所示化合物的杂质，如果不对TVP-3的纯度进行测定，则可能使得最终获得的曲伏前列素产率较低，且浪费了生产成本。利用HPLC对中间产物TVP-3进行纯度测定时，需要式(Ⅰ)所示化合物的标准品，然而该化合物在现有文献中并未报道过，且在市面上无法购买到。发明人一方面发现了式(Ⅰ)所示化合物的杂质，另一方面，获得制备该杂质的方法，获得该杂质可将其用于TVP-3纯度测定中，通过对中间体TVP-3的定量和定性，提高对TVP-3和曲伏前列素原料药的质量控制。
根据本发明的实施例，所述制备式(Ⅰ)化合物的方法还具有以下附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述碱金属化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾。根据本发明的实施例，所述碱金属化合物为氢氧化钠，所述反应中的氢氧化钠与式(Ⅱ)所示化合物的重量比为(1.6～2.5):5。
氢氧化钠用量不在本发明范围内时，会导致水解不够完全，收率和纯度都会降低。
根据本发明的实施例，所述中间体A与盐酸在pH为2～3条件下反应。
根据本发明的实施例，所述反应中的氢氧化钠的加入分步进行，其中，第一次加入的氢氧化钠占反应所需的氢氧化钠总量的10％～50％。
根据本发明的实施例，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应的温度为55～65℃，反应时间为4～10h。
根据本发明的实施例，反应温度为57～64℃，反应时间为5～6h。
反应温度过低，会使反应不够充分，水解不完全；过高会使酯基受到影响，而使水解率不升反降，收率和纯度相应受到影响而降低。
根据本发明的实施例，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物在有机溶剂中进行反应。
根据本发明的实施例，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮。
根据本发明的实施例，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物在丙酮中进行反应，所述式(Ⅱ)所示化合物在丙酮中的质量浓度为15％～25％。
根据本发明的实施例，所述方法进一步包括对制备的式(Ⅰ)所示化合物利用水相和有机相进行至少一次萃取的步骤。
根据本发明的实施例，所述有机相为乙酸乙酯，其中，所述水相和有机相的体积比为10：(3～4)。
乙酸乙酯用量太低，萃取不完全，会导致收率和纯度达不到要求；乙酸乙酯用量太多会产生不必要的浪费。
本发明第二方面提供第一方面所述的方法制备的化合物。根据本发明的实施例，所述化合物的结构式为
利用本发明的制备方法制备获得式(Ⅰ)所示化合物，利用该化合物，将其作为标准品可用于TVP制备过程中中间产物TVP-3的纯度测定中。通过检测物TVP-3的纯度，为TVP的生产提供参考。
本发明第三方面提供第二方面所述的化合物在曲伏前列素的生产过程中对中间产物进行定量和定性中的用途，其特征在于，所述中间产物为式(Ⅲ)化合物：
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了由TVP-2制备的含有杂质式(Ⅰ)化合物的HPLC检测结果；
图2显示了制备TVP过程中间产物TVP-3的HPLC检测结果。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本发明的一些具体的实施方案中，式(Ⅱ)化合物与氢氧化钠反应过程：
在本发明的一些具体的实施方案中，所述碱金属化合物为氢氧化钠，所述反应中的氢氧化钠与式(Ⅱ)所示化合物的重量比为(1.6～2.5):5。
在本发明的一些具体的实施方案中，所述反应中的氢氧化钠的加入分步进行，其中，第一次加入的氢氧化钠占反应所需的氢氧化钠总量的10％～50％。
剩余的反应所需的氢氧化钠可以在监控反应终点的装置下，分多次缓慢加入，以准确控制氢氧化钠用量，防止加入过量或者加入量不够。
在本发明的一些具体的实施方案中，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应的温度为55～65℃，反应时间为4～10h。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应的温度为57～64℃，反应时间为5～6h。
在本发明的一些具体的实施方案中，所述式(Ⅱ)所示化合物与氢氧化钠在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮中进行反应。
在本发明的一些具体的实施方案中，所述式(Ⅱ)所示化合物与氢氧化钠在丙酮中进行反应，所述式(Ⅱ)所示化合物在丙酮中的质量浓度为15％～25％。
在本发明的一些具体的实施方案中，所述方法进一步包括对制备的式(Ⅰ)所示化合物利用水相和有机相进行至少一次萃取的步骤，所述有机相为乙酸乙酯，所述水相和乙酸乙酯的体积比为10：(3～4)。
为了从反应结束后获得的产物粗品中充分的将目标杂质萃取出来，可以进行多次萃取。
在本发明的一些具体的实施方案中，反应原料中中间产物TVP-2可以是TVP-2的纯品，或者是在TVP生产制备过程中中间产物TVP-2(即含有一些杂质，但主要成分是TVP-2)。
在本发明的一些具体的实施方案中，TVP-2与氢氧化钠反应获得的反应产物以及曲伏前列素生产过程中的中间产物TVP-3均用以下HPLC条件进行纯度检测，高效液相色谱条件为：
流动相：0.1％磷酸溶液(用氢氧化钠调pH值至6.0)-甲醇(60:40)
色谱柱：Agilent XDB-C18(150x4.6，5μm)
检测器：UV检测器
波长：274nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：20μl
样品配制：取待测化合物5mg，置10ml量瓶中，用40％甲醇溶解并稀释至刻度，配制为浓度为0.5mg/ml的样品溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
1)称取5.0gTVP-2于250mL三口烧瓶中，加入25mL丙酮溶解，呈无色透明液体，再加入0.4g NaOH固体，搅拌升温至57℃；
2)内温升至57℃时，出现回流现象，体系呈乳白色糊状物；
3)反应5h(用TLC检测反应终点，以正己烷：乙酸乙酯＝2:1作展开剂，若监测还有原料残留，分次补加1.2g NaOH继续保温反应，内温57℃)；
4)TLC监测物料基本反应完毕后，开始降温；
5)降温到28℃，抽滤，滤饼为白色膏状物，滤液呈淡黄色；
6)用50mL丙酮泡洗滤饼10min，抽干；
7)将滤饼溶于100mL纯化水中，加入30mL乙酸乙酯萃取分层，测水相的PH约为8；
8)将水相加入浓HCl调节PH为2；
9)将水相用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，向有机相中加入1.0g无水硫酸钠干燥；
10)干燥完毕后，抽滤，滤饼用10mL乙酸乙酯淋洗；
11)将滤液在40℃，-0.11MPa条件下减压浓缩，浓缩至有大量晶体析出，降至室温；
12)抽滤，滤饼为无色透明晶体，滤液呈淡黄色；
13)取样用TVP-3方法检测，纯度大于99％，收率为78.92％。
将产物用HPLC检测纯度，同时对中间产物TVP-3进行纯度检测，高效液相色谱条件为：
流动相：0.1％磷酸溶液(用氢氧化钠调pH值至6.0)-甲醇(60:40)
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样品配制：取待测化合物5mg，置10ml量瓶中，用40％甲醇溶解并稀释至刻度，配制为浓度为0.5mg/ml的样品溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由TVP-2制备的含有杂质式(Ⅰ)化合物的HPLC检测结果参见附图1，制备TVP过程中的中间产物TVP-3的HPLC检测结果参见附图2，由结果能够得出，通过附图1中杂质式(Ⅰ)化合物的出峰时间(主峰)与附图2中杂质的出峰时间(5号峰)相近，可确认为该杂质式(Ⅰ)化合物为预期得到的杂质。
实施例2
1)称取5.0gTVP-2于250mL三口烧瓶中，加入27mL丙酮溶解，呈无色透明液体，再加入0.5g NaOH固体，搅拌升温至64℃；
2)内温升至64℃时，出现回流现象，体系呈乳白色糊状物；
3)反应6h(用TLC检测反应终点，以正己烷：乙酸乙酯＝2:1作展开剂，若监测还有原料残留，分次补加1.5g NaOH继续保温反应，内温64℃)；
4)TLC监测物料基本反应完毕后，开始降温；
5)降温到28℃，抽滤，滤饼为白色膏状物，滤液呈淡黄色；
6)用50mL丙酮泡洗滤饼20min，抽干；
7)将滤饼溶于100mL纯化水中，加入40mL乙酸乙酯萃取分层，测水相的PH约为8：
8)将水相加入浓HCl调节PH为2；
9)将水相用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，向有机相中加入1.0g无水硫酸钠干燥；
10)干燥完毕后，抽滤，滤饼用10mL乙酸乙酯淋洗；
11)将滤液在40℃，-0.11MPa条件下减压浓缩，浓缩至有大量晶体析出，降至室温；
12)抽滤，滤饼为无色透明晶体，滤液呈淡黄色；
13)取样用TVP-3方法检测，纯度大于99％，收率为78.8％。
将产物用HPLC检测纯度，同时对中间产物TVP-3进行纯度检测，高效液相色谱条件为：
流动相：0.1％磷酸溶液(用氢氧化钠调pH值至6.0)-甲醇(60:40)
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实施例3
1)称取5.0gTVP-2于250mL三口烧瓶中，加入30mL丙酮溶解，呈无色透明液体，再加入0.25gNaOH固体，搅拌升温至60℃；
2)内温升至60℃时，出现回流现象，体系呈乳白色糊状物；
3)反应5h(用TLC检测反应终点，以正己烷：乙酸乙酯＝2:1作展开剂，若监测还有原料残留，分次补加1.75g NaOH继续保温反应，内温60℃)；
4)TLC监测物料基本反应完毕后，开始降温；
5)降温到28℃，抽滤，滤饼为白色膏状物，滤液呈淡黄色；
6)用50mL丙酮泡洗滤饼20min，抽干；
7)将滤饼溶于100mL纯化水中，加入35mL乙酸乙酯萃取分层，测水相的PH约为8：
8)将水相加入浓HCl调节PH为3；
9)将水相用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，向有机相中加入1.0g无水硫酸钠干燥；
10)干燥完毕后，抽滤，滤饼用10mL乙酸乙酯淋洗；
11)将滤液在40℃，-0.11MPa条件下减压浓缩，浓缩至有大量晶体析出，降至室温；
12)抽滤，滤饼为无色透明晶体，滤液呈淡黄色；
13)取样用TVP-3方法检测，纯度大于99％，收率为78.6％。
将产物用HPLC检测纯度，同时对中间产物TVP-3进行纯度检测，高效液相色谱条件为：
流动相：0.1％磷酸溶液(用氢氧化钠调pH值至6.0)-甲醇(60:40)
色谱柱：Agilent XDB-C18(150x4.6，5μm)
检测器：UV检测器
波长：274nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：20μl
样品配制：取待测化合物5mg，置10ml量瓶中，用40％甲醇溶解并稀释至刻度，配制为浓度为0.5mg/ml的样品溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
对比例1
按照实施例1的方法制备曲伏前列素杂质式(Ⅰ)化合物，不同之处仅在于设置反应中加入不同的氢氧化钠总量和式(Ⅱ)化合物的重量比，并检测产物收率和纯度。结果如表1所示。
表1
结果表明，当氢氧化钠用量与式(Ⅱ)所示化合物用量的质量比不在本发明保护的(1.6～2.5):5范围内时，式(Ⅰ)化合物产物收率和纯度都会降低。
对比例2
按照实施例1的方法制备曲伏前列素杂质式(Ⅰ)化合物，不同之处仅在于设置不同的反应温度，并检测产物收率和纯度。结果如表2所示。
表2
| 反应温度/℃ | 收率 | 纯度 |
| 50 | 60％ | (HPLC)98％ |
| 70 | 62％ | (HPLC)97％ |
表2中结果表明，反应温度过低或过高都会降低产物收率和纯度，这是因为反应温度过低，会使反应不够充分，水解不完全；反应温度过高会使酯基受到影响，而使水解率不升反降，产物收率和纯度受到影响而降低。
对比例3
按照实施例1的方法制备曲伏前列素杂质式(Ⅰ)化合物，不同之处仅在于在产物萃取过程中，设置不同的水与乙酸乙酯的体积比(例如体积比为10:2，则代表在实施例1的步骤7)中，将滤饼溶于100mL纯化水中，加入20mL乙酸乙酯萃取分层)，并检测产物收率和纯度。结果如表3所示。
表3
表3中结果表明，在对产物粗品进行萃取过程中，水和乙酸乙酯的体积比如果过高，即乙酸乙酯用量过少，则萃取不完全，导致产物收率和纯度达不到要求，若体积比过低，即乙酸乙酯过量，则会有其他杂质萃到产物中，影响收率和纯度，且会产生废液，难处理。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
1)将式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应，获得中间体A，
2)将所述中间体A与盐酸反应，以便得到式(Ⅰ)所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属化合物为氢氧化钠，所述反应中的氢氧化钠与式(Ⅱ)所示化合物的重量比为(1.6～2.5):5；
任选地，所述中间产物A与盐酸在pH为2～3条件下反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应中的氢氧化钠的加入分步进行，其中，第一次加入的氢氧化钠占反应所需的氢氧化钠总量的10％～50％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应的温度为55～65℃，反应时间为4～10h；
任选地，反应温度为57～64℃，反应时间为5～6h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物在有机溶剂中进行反应；
任选地，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物在丙酮中进行反应，所述式(Ⅱ)所示化合物在丙酮中的质量浓度为15％～25％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括对制备的式(Ⅰ)所示化合物利用水相和有机相进行至少一次萃取的步骤；
任选地，所述有机相为乙酸乙酯，其中，所述水相和有机相的体积比为10：(3～4)。
9.权利要求1～8中任一项所述的方法制备的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为
10.权利要求9所述的化合物在曲伏前列素的生产过程中对中间产物进行定量和定性中的用途，其特征在于，所述中间产物为式(Ⅲ)化合物：
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