RU1838321C - Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) - Google Patents
Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты)Info
- Publication number
- RU1838321C RU1838321C SU904830923A SU4830923A RU1838321C RU 1838321 C RU1838321 C RU 1838321C SU 904830923 A SU904830923 A SU 904830923A SU 4830923 A SU4830923 A SU 4830923A RU 1838321 C RU1838321 C RU 1838321C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- acid
- temperature
- water
- precipitate
- Prior art date
Links
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 107
- -1 aminomethylene phosphonic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 51
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 41
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 claims 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 38
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 11
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N [Nitrilotris(methylene)]trisphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LSHOSVDZPQVSRS-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethenylphosphonic acid Chemical compound NC(=C)P(O)(O)=O LSHOSVDZPQVSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000669 high-field nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Использование: в производстве замещенных метиленфосфоновой кислоты. Сущ- ность изобретени : способ предусматривает очистку соответствующей сырой этилендиа- минотетра(метиленфосфоновой кислоты) (Н0)2 P(0)ЈNCH2CH2N P(OXOH)2b или 1,4,7,10 -тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(ме- тиленфосфоновой кислоты) путем растворени в водном растворе гидроокиси аммони . Затем обрабатывают полученный раствор ЗМ HCI, нагрееэют реакционную смесь до 35-105°С в течение времени, достаточного дл того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновой кислоты, отфильтровывают ее кристаллы и промывают их, 3 з.п.ф-лы.
Description
ел
с
Многие органические аминофосфоно- вые кислоты и их соли вл ютс хорошо известными соединени ми, особенно, .по причине их использовани при халатообра- зовании ионов металлов. Некоторые из этих органических аминофосфоновых кислот и их солей используют в качестве пороговых ингибиторов .
Известен способ получени аминомети- ленфосфоновых кислот, который заключаетс в том, что нагревают водный раствор этилендиамина и прибавл ют к нему раствор натриевой соли хлорметиленфосфоно- вой кислоты и избыточное количество основани , например, №аСОз, с целью поддержани рН на уровне от 10 до 11,5, После прибавлени по крайней мере етехиометри- ского количества фосфорилирующего реагента , то есть, достаточного дл образовани полностью фосфорилированной соли амина (то есть, натриевой соли этилендиа- минотетра (метиленфосфоновой кислоты), известной как NaE ДМТР;, раствор нагревают с обратным холодильником при температуре его кипени в течение периода времени от одного до п ти часов. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют до рН от 6 до 7 и упаривают до сухости с тем, чтобы выделить желаемую этилендиаминотетрэ (метиленфосфоновую кислоту), (известную как ЕДТМР).
Было обнаружено (2), что намного более высокие выходы искомого продукта достигаютс прибавлением амина к смеси фосфористой и хлористоводородной кислот, где НзРОз присутствует в избытке относитель00
со
00
со ю
со
о амина. Используют концентрированную ористоводородную кислоту, предпочтиельно , около 2,2 моль HCI на моль амина. Более высокое количество кислоты привело ы к повышению количества воды в системе, то вл етс нежелательным фактором. В реакционную смесь не прибавл ют никакой дополнительной воды, что, по-видимому, вл етс причиной получени высоких выходов , поскольку во всех других способах используют воду и разбавленные кислоты.
Реакционную смесь нагревают до кипени , а затем обрабатывают формальдегидом ..
Известно, что определенные метилен- фосфорилированные амины пригодны дл визуализации и других радиофармацевтических применений, когда они образованы в комплексы как хелаты с радиоактивными металлами. Использование соединений дл таких целей предполагает наличие материалов , обладающих наивысшей степенью чистоты .
Обнаружено, что даже при использовании предпочтительных процессов известного уровн техники образуютс примеси, например, N-метилированные производные , в которых водород в аминогруппе замещен метильной группой, а не частью метиленфосфоновой кислоты.
Некоторые полиаминометиленфосфоно- вые кислоты, имеющие достаточно высокую степень чистоты дл радиофармацевтического применени , получены перекристаллизацией путем (1) растворени сырого продукта в основании, (2) подкислением минеральной кислотой, например, .НС), с целью переосаждени фосфоновой кислоты, (3) фильтрацией при низкой температуре и (4) промывкой полученных кристаллов (3).
Несмотр на то, что способ получени аминофосфоновых кислот с высокой степенью чистоты вл етс известным, способ достижени еще более высокой степени чистоты таких продуктов составл ет предмет изобретени . Предлагаемый способ включает определенные методики дл осуществ- лени перекристаллизации с получением желательных продуктов с высокой чистотой. Неожиданно обнаружен способ кристаллизации , который приводит к получению определенных высокоочищенных (99+%) аминометиленфосфоновых кислот, например, этилендиаминтетра (метиленфосфоновой кислоты), известной как ЕДТМР и 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-тетра (метиленфосфоновой кислоты ) (известной как ДОТМР), ЕДТМР и ДОТМР могут быть (кажда ) образованы в комплексы различных металлов с получением фармацевтических продуктов. Другие аминофосфоновые кислоты нелегко очистить подобным способом вследствие их высокой растворимости в воде при низких
значени х рН. Например, предлагаемым способом нельз очистить диэтилентриаминпен- та-(метиленфосфоновую кислоту) (известную как ДТРТР) и нитрило-три(метиленфосфоно- вую кислоту) (известную как NTMP).
Предлагаемый способ перекристаллизации осуществл ют следующими приемами:
(а) раствор ют аминофосфоновую кислоту в водном основании,
(Ь) раствор на стадии (а) прибавл ют к кислотному раствору, поддерживаемому при повышенной температуре, с тем, чтобы переосадить аминофосфоновую кислоту,
(c) нагревают раствор в течение периода времени достаточного дл установлени того , что осаждение аминофосфоновой кислоты началось.
(d) фильтруют кристаллы аминофосфоновой кислоты;
(е) промывают кристаллы водой.
В первой стадии (а) аминофосфоновую кислоту раствор ют в водном основании, предпочтительно гидроокиси аммони , с последующим подкислением раствора кислотой , предпочтительно минеральной кислотой, до рН в диапазоне от 0 до 4 (стади Ь). Кислотный раствор затем нагревают с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 35 до 105°С, более
предпочтительно от 70 до 105°С, в течение, предпочтительно 0,5-3 часов, более предпочтительно , 0,5-1 ч (стади с). Раствор затем можно по выбору охладить, предпочтительно , от температуры окружающей среды до
температуры 95 С, более предпочтительно, от 25 до 45°С, после чего раствор оставл ют при такой температуре в течение периода времени, достаточного дл осуществлени осаждени , предпочтительно от 1 до 24 ч,
более предпочтительно, от 12 до 24 ч. Осажденную , то есть, перекристаллизованную, аминофосфоновую кислоту затем фильтруют при более низкой температуре с получе- . нием желаемых очищенных кристаллов
(стади d), которые затем тщательно промывают водой с целью удалени любого раствора , который может содержать нежелательные примеси (стади е). Процесс повтор ют один или более раз, если желательную чистоту
нельз было получить. С использованием вышеприведенного способа можно получить продукт, содержащий 0,1 % или менее, примесей .
Несомненно, число стадий перекри таллизации в соответствии с насто щим
изобретением будет зависить от степени чистоты конечного продукта, а также от степени чистоты исходной аминоэтиленфосфоновой кислоты.
Теперь определено, что в случае использовани EDTMP, если реакционную среду фильтруют перед охлаждением, полученный продукт EDTMP имеет более высокую степень чистоты, нежели в том случае, если реакционную среду охлаждают перед фильтрацией. Наилучшие результаты получены в том случае, если фильтрацию осуществл ют в тот момент, когда реакционна среда находитс при температуре флегмы. Полагают, что это обусловлено тем, что примеси более растворимы в гор чем растворе .
Следующий пример иллюстрирует способ получени , который приводит к образованию наиболее чистого продукта EDTMP. Приведенные ниже дополнительные примеры показывают процесс перекристаллизации с получением продуктов, которые могут быть использованы дл фармацевтических целей.
П р и м е р 1. Предпочтительное получение EDTMP.
П тилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, оборудованной лопастью из материала Тефлон ТМ, загружают фосфористой кислотой (755 г), к которой прибавл ют концентрированную HCI (1,2 л). После энергичного перемешивани фосфористую кислоту раствор ют, заставл температуру раствора опуститьс до 0°С. К данному охлажденному раствору прибавл ют этилендиаминодигидрохлорид (271 г) и при энергичном перемешивании подвод тепло. При температуре около 60°С выдел етс большой объем HCI, которую регенерируют водогазоотделителем. При температуре около 88°С все количество эти- лендиаминдигидрохлорида раствор ют, и нагревание продолжают до температуры 100°С (флегма). При достижении температуры реакционной среды, равной 100°С,-37%- ный водный раствор формальдегида (902 мл) прибавл ют по капл м через перистальтический насос в течение 22-24 часов (скорость подачи составл ет 0,65 мл/мин). По истечении дополнительных четырех часов нагревани с обратным холодильником кип щую суспензию подвергают вакуумной фильтрации (1,5 л фильтр из спеченного стекла) и промывают двум 300 мл порци ми воды. Полученный твердый продукт сушат на воздухе и извлекают 607 г (70% выход) EDTMP, температура плавлени 216-217°С, разложение . Анализ с помощью Н-1 и Р-31 ЯМР показывает , что уровень содержани примесей составл ет менее 1%.
П р и м е р 2. Очистка EDTMP. 1050 г 4 EDTMP, полученной в примере 5 1, прибавл ют к 1050 мл воды в двухлитровой круглодонной колбе и перемешивают механической мешалкой, оборудованной лопастью из материала Тефлон ТМ. В течение одного часа прибавл ют при 25-мл при0 ращени х концентрированный раствор МЬЦОН (325 мл). После прибавлени всего количества NhMOH почти вс EDTMP уходит в раствор. Фильтрацией под вакуумом удал ют небольшое количество нерастворившего5 с продукта. Затем при перемешивании светлый фильтрат вливают в 2100 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора хлористоводородной кислоты в 5-л круглодонной колбе, оборудованной нагревательным
0 кожухом и термометром (установленном на 100°С), Полученный перемешанный раствор вл етс светлым, и температуру снижают до 68°С. Перемешивание продолжают, и через шесть минут температуру повышают до
5 72°С, и видимым становитс незначительный осадок. В течение 16 мин при продолжающемс перемешивании температуру повышают до 87°С, и осадок становитс т желым , Через 20 мин температурув вновь
0 устанавливают на уровне флегмы (100СС). По истечении 30 мин при температуре флегмы термометр устанавливают на отметке 43°С. После перемешивани в течение 21 ч при температуре 43°С суспензию фильтру5 ют под вакуумом через воронку из спеченного стекла. Воду (500 мл) используют дл переноса т желого твердого тела из колбы к фильтровальной воронке. Полученный таким образом фильтровальный осадок про0 мывают трем 500-мл порци ми воды и сушат на воздухе в течение ночи с получением 984,8 г EDTMP, температура плавлени 214-215°С. Р-31 ЯМР-спектр данного образца показывает присутствие около 0,6% при5 месей, EDTMP, используема в качестве исходного материала, w эла уровни содержани примесей около 1 %.
ПримерЗ. Очистка EDTMP.
Пробу EDTMP, полученную в примере 2
0 (970 г, 0,6% примесей), раствор ют в 970 мл воды в 2-литровой круглодонной колбе путем прибавлени 323 мл концентрированной NH40H при 25-мл порци х. После растворени всех твердых тел раствор вли5 вают при перемешивании в 1940 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ водного раствора HCI. Температуру снижают до 74°С и через семь минут повышают до 82°С, при этом виден слабый осадок. Через 30 мин образуетс большее количество
осадка, и температуру повышают до 100°С. Суспензию оставл ют дл нагревани с обратным холодильником дополнительно на один час, после чего температуру снижают до 43°С и перемешивание продолжают в течение 13 ч. К концу данного периода суспензию фильтруют под вакуумом, с использованием 450 мл воды, промывают трем 400-мл порци ми воды и сушат на воздухе с получением 920,4 г EDTMP, температура плавлени 214 -215°С. Р-31 ЯМР-спектр данного образца показывает наличие около 0,4% примесей.
Следующие примеры иллюстрируют очистки EDTMP из различных источников. П р и м е р 4. Очистка EDTMP. Продукт примера 3 (0,4% примесей, 900 г) раствор ют в 900 мл воды в 2-литровой круг- лодонной колбе путем прибавлени 300 мл концентрированной в течение 20 минут. Раствор вливают при перемешивании в 1800 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора (водного) HCI. Температуру полученного раствора снижают до 72°С и через п ть минут перемешивани с нагреванием температуру поднимают до 78°С, при этом присутствует некоторое количество осадка. В пределах 30 минут температуру возвращают на отметку 100°С и сохран ют таковой в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С. После перемешивани в течение ночи (17,5 ч) при температуре 43°С т желый осадок фильтруют под вакуумом с использованием 400 мл воды дл переноса, промывают трем 400-мл порци ми воды и сушат на воздухе с получением 805,62 г EDTMP, температура плавлени 215-217°С. Р-31 ЯМР-спектр с высокими пол ми показывает уровень содержани примесей около 0,1 % дл данного образца EDTMP.
П р и м е р 5. Очистка EDTMP. Пробу (50 г, 115 ммоль) EDTMP, содержащую 5,81% примесей, определенных с помощью Р-31 ЯМР, раствор ют в 50 мл воды путем прибавлени 13,5 мл (193 ммоль) концентрированного раствора NH40H малыми порци ми в течение 15 мин. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 73°С, вновь довод т до температуры флагмы (100°С) с использованием дополнительного тепла и энергичного перемешивани . EDTMP начинает осаждатьс из раствора почти немедленно и продолжает осаждатьс при продолжении перемешивани и нагревани . Раствор сохран ют при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С и суспензию перемешивают в течение 21 ч, после чего т желый осадок белого цвета фильтруют
под вакуумом при данной температуре, использу 25 мл воды дл переноса и три дополнительные 25-мл порции воды дл промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 44,2 г (101 ммоль, 89% выход)
0 EDTMP. Анализ данного осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает снижение уровн содержани примесей до 2,33%. П р и м е р 6. Очистка EDTMP. Образец (50 г, 115 ммоль) EDTMP, co5 держащей 5,81 % примесей, как определено Р-31 ЯМР, раствор ют в 50 мл воды путем прибавлени 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора МНзОН малыми порци ми в течение 15 мин. Данный раствор
0 аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую снизили до 72°С, вновь довод т до темпера5 туры флегмы (100°С) с применением дополнительного нагревани и энергичного перемешивани , EDTMP начинает осаждатьс из раствора почти немедленно и продолжает осаждатьс при продолжающемс
0 перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флегмы и перемешивании в течение 21 часов, после чего т желый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при такой температре, ис5 пользу 25 мл воды дл переноса и три дополнительные 25-мл порции воды дл промывки осадка, Осадок сушат на воздухе с получением 34,3 г (79 ммоль, 69% выход), EDTMP. Анализ данного осадка при помощи
0 Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержани примесей понизилс до 1,45%, Приме р 7. Очистка EDTMP, Пробу (50 г, 115 моль) EDTMP, содержащий 5,81% примесей, как определено Р-31
5 ЯМР, раствор ют в 50 мл воды путем прибавлени 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора малыми порци ми в течение 15 мин. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемеши0 вании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72°С, вновь довод т до температуры флегмы (100°С) с применением дополнительного на5 гревани и энергичного перемешивани . EDTMP начинает осаждатьс из раствора почти немедленно и продолжает осаждатьс при продолжающемс перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа,
после чего температуру понижают до 70°С и суспензию перемешивают в течение 21 ч, после чего т желый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре , использу 25 мл воды дл переноса и три дополнительные 25-мл порции воды дл промывки осадка/Осадок сушат на воздухе с получением 41,4 г (95 ммоль, 83% вход) EDTMP. Анализ данного осадка при помощи Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержани примесей упал до 2,05%.
П р и м е р 8. Очистка EDTMP.
Пробу (50 г, 115 моль) EDTMP, содержащей 5,81 % примесей, как определено с помощью Р-31 ЯМР, раствор ют в 50 мл воды путем прибавлени 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора МНзОН малыми порци ми в течение 15 минут. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72°С, вновь довод т до темпера- туры флегмы (100°С) с применением дополнительного тепла и энергетичного перемешивани . EDTMP начинает осаждатьс почти немедленно из раствора и продолжает осаждатьс при продолжающемс нагревании и перемешивании. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа, после чего источник тепла удал ют и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 21ч, а затем т желый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре , использу 25 мл воды дл переноса и три дополнительные 25-мл порции воды дл промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 41,2 г (94 ммоль, 82% выход) EDTMP. Анализ этого осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержани примесей упал до 2,11 %.
П р и м е р 9. Очистка EDTMP.
Образец (50 г, 115 ммоль) EDTMP, содержащей 3,65% примесей, как определено Р-31 ЯМР, раствор ют в 50 мл воды путем прибавлени 16 мл (229 ммоль) концентрированного раствора NH40H малыми порци ми в течение 15 мин. Данный раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI, Температуру, которую понизили до 72°С, вновь довод т до температуры флегмы (100°С) с применением .Дополнительного нагревани и энергетиче- ского перемешивани . EDTMP начинает осаждатьс из раствора почти немедленно и продолжает осаждатьс при продолжающемс перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флаг- .мы в течение одного часа, после чего температуру понижают до43°С и суспензию перемешивают в течение 21 часа, после чего 5 т желый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, использу 25 мл воды дл переноса и три дополнительные 25-мл порции воды дл промывки осадка. Осадок сушат на воздухе 0 .с получением 44,3 г/102 ммоль, 89% выход/. EDTMP. Анализ этого осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержани примесей упал до 1,85%.
Пример 10. Очистка EDTMP. Образец
5 (50г, 115 ммоль/EDTMP, содержащей 5,81% прмесей, как определено Р-31 ЯМР, раствор ют в 50 мл воды путем прибавлени 16 мл/229 ммоль/концентрированного раствора NhUOH малыми порци ми в течение
0 15 минут. Даный раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл/300 ммоль/ нагреваемого с обрат- ньТм холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру , которую понизили до 72°С, далее
5 понижают до 43°С при придолжающемс энергичном перемешивании. EDTMP начинает осаждатьс из раствора почти немедленно и продолжает осаждатьс , в то врем как суспензию перемешивают в течение 21
0 часа при температуре 43°С. Т желый осадок белого цвета затем фильтруют под вакуумом при такой температуре, использу 25 мл воды дл переноса и три дополнительные 25- мл порции воды дл промывки осадка.
5 Осадок сушат на воздухе с получением 42,7 г (98 ммоль, 85% выход) EDTMP, Анализ данного осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает , что уровень содержани примесей упал до 2,95%.
0Следующие примеры А и В вл ютс сравнительными.
П р и м е р А. Сравнение с DTPMP. 5 г (8,73 ммоль) диэтилентриаминопента (метиленфосфоновой кислоты), DTPMT, рас5 твор ют в 4 мл воды путем прибавлени 1,526 мл (21,82 ммоль) кс центрированного раствора МНзОН малыми порци ми в течение 15 минут. Этот раствор аммониевой соли DTPMP затем вливают при перемешивании
0 в 9,15 мл (27,45 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 76°С, вновь возвращают к температуре флагмы (100°С) при использовании дополнительно5 го нагревани и перемешивани . Раствор поддерживают при температуре флагмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С и суспензию перемешивают в течение 91 часа. Даже к концу данного продолжительного периода перемешивани не образуетс осадок, Раствор оставл ют при комнатной температуре без перемешивани на 8 дней, периодически наблюда за ним. К концу данного периода осадок не образуетс .
Примере, Сравнение с NTMP. Пробу нитрилотри (метиленфосфоновой кислоты), NTMP, (3 г, 10 ммоль) раствор ют в 4,32 мл воды путем прибавлени 1,049 мл (15,0 ммоль) концентрированного раствора МНдОН малыми порци ми в течение 15 мин. Данный раствор аммониевой соли NTMP затем вливают при перемешивании с 6,3 мл (18,9 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, котора упала до 83°С, вновь возвращают к температуре флагмы(100°С) с применением дополнительного нагревани и перемешивани . Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43°С и раствор перемешивают при данной температуре в течение 89 ч. Даже к концу данного продолжительного периода осадок не образуетс . Раствор оставл ют при комнатной температуре без перемешивани на 8 дней при периодическом наблюдении. К концу данного периода осадок не образуетс . Пример 11. Получение DOTMP. В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу , оборудованную термометром, парциальным конденсатором гор чего орошени и нагревательным кожухом, помещают 3,48 г (20,2 ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододека- наи 14мл воды, К данному раствору прибавл ют 17,2 мл концентрированной НС и 7,2 г НзРОз (87,7 ммоль) и раствор нагревают до температуры 105°С. Нагреваемый с обратным холодильником раствор энергично перемешивают с одновременным прибавлением 13 г (160,2 ммоль) формальдегида (37%-ный водный раствор) в течение одного часа. Нагреваемый с обратным холодильником раствор перемешивают еще два часа. Затем тепло отвод т и раствор охлаждают до комнатной температуры и оставл ют на 62,5 ч. Реакционный раствор концентрируют путем нагревани при температуре 40°С под вакуумом до полутвердого тела красновато- коричневого цвета. Прибавление 30 мл порции воды приводит к получению суспензии. Затем данную суспензию вливают в 400 мл ацетона при энергичном перемешивании, Полученный осадок не совсем белого цвета фильтруют под вакуумом и сушат в течение ночи с получением 10,69 г(97% выход) DOTMP. Пр и м е р 12. Очистка DOTMP. 2,0 г (3,65 ммоль) DOTMP из примера 11 раствор ют в 2 мл воды путем прибавлени 700 мкл концентрированного раствора
NH40H в 100 мкл порци х с получением раствора, имеющего рН 2-3. Этот раствор затем прибавл ют в одну порцию к 4,5 мл ЗМ раствора HCI (13,5 ммоль), хорошо перемешивают и отстаивают. В течение одного часа маленькие, почти квадратные кристаллы начинают образовыватьс на сторонах стекла ниже поверхности жидкости. Рост кристаллов продолжают и кристаллы осто0 рожно убирают со стенок сосуда, фильтруют , промывают четырьм 3-мл порци ми воды и сушат на воздухе до посто нной массы с получением 1,19 г (60% выход) белого кристаллического твердого тела, температу5 ра плавлени 270°С (разложение).
Сигнал DOTMP в Р-31 ЯМР-спектре исходного вещества представл ет 78,1% всех фосфористых сигналов, тогда как данный сигнал продукта, полученного после основ0 ной (кислотной перекристаллизации, представл ет 94,7% от всех присутствующих фосфористых сигналов.
П р и м е р 13, Получение DOTMP.
В 250-мл трехгорлую круглодонную кол5 бу, снабженную термометром, терморегул тором , дополнительной воронкой и смесительным стержнем и присоединенную к парциальному конденсатору гор чего орошени , помещают 6,96 г (0,04 моль) 1,4,7,10-тет0 раазациклододекана. В колбу прибавл ют 14,5 г(1,77 моль) фосфористой кислоты, 30 мл деионизированной воды и 28 мл (0,336 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты. После того, как раствор доведен до
5 температуры флегмы (105°С), в течение 30- 40 минут через ддополнительную воронку в колбу ввод т водный (37%) формальдегид (26,0 г 0,32 моль). Раствор нагревают и перемешивают в течение трех часов при темпе0 ратуре флегмы и затем охлаждают до температуры окружающей среды.
Реакционный раствор затем перенос т в 500 мл круглодонную колбу, которую присоедин ют к роторно-выпарному аппарату.
5 Раствор упаривают до в зкого полутвердого тела нтарного цвета, причем температура в нагревательной ванне никогда не превышает 40°С, К в зкому веществу прибавл ют около 300 мл ацетона чистоты высокоэффек0 тивной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что приводит к получению в зкого масла светло-коричневого цвета, которое затем раствор ют в 22 мл воды и медленно прибавл ют к 1 л ацетона при перемешивании.
5 Ацетон декантируют и масло светлого оттенка сушат под вакуумом с получением 16,6 г (76% выход) неочищенной DOTMP. Часть (13,1) неочищенной DOTMP раствор ют в 39,3 г деионизированной воды, обрабатывают затравочным кристаллом и отстаивают в
течение ночи. Полученный осадок фильтруют под вакуумом, промывают холодной водой и сушат под вакуумом с получением 4,75 г (36% выход) DOTMP.
П р и м е р 14, Очистка DOTMP.
3,0 г (5,47 ммоль) DOTMP, полученной в примере 13, перекристаллизовывают путем ее растворени в 3 мл воды, прибавл 2,2 мл (31,5 ммоль) концентрированного раствора МЩОН. Данный раствор прибавл ют при перемешивании к 2,4 мл (28,8 ммоль) концентрированной HCI, и в это врем осаждаетс твердое тело белого цвета. Этот осадок фильтруют под вакуумом и сушат с получением 2,42 г (81% выход) DOTMP, тем- пература плавлени 280°С, разложение,
Сигнал DOTMP в Р-31 ЯМР-спектре исходного материала представл ет 97,2% от всех присутствующих фосфористых сигналов. Сигнал DOTMP в Р-31 ЯМР-спектре продукта, полученного после основно/кислотной перекристаллизации , представл ет 98,2% от всех присутствующих фосфористых сигналов.
П р и м е р 15. Получение DOTMP.
В 250-мл химический стакан, содержа- щий 85,77 г(0,871 моль) концентрированной HCI, прибавл ют 57,11 г (0,696 моль) твердой фосфористой кислоты и раствор ют при перемешивании 250-мл трехгорлую кругло- донную колбу нагружают 1,4,7,10-тетрааза- циклододеканом (10,00 г, 0,58 ммоль) и присоедин ют к парциальному конденсатору гор чего орошени . Этот аппарат помещают на нагреватель/смеситель и снабжают термометром, который управл ет инфракрасной лампой посредством терморегул тора . Кислотный раствор осторожно прибавл ют в реакционную колбу, содержащую 1,4,7,10-тетраазациклододекан.
Реакционную смесь, котора преврати- лась в суспензию белого цвета, довод т до температуры флегмы (около 105°). В реакционную смесь в один прием прибавл ют водный 37%-ный раствор формальдегида (94,12 г, 1,16 моль). Суспензи немедленно превраща- етс в светлый раствор. Реакцию продолжают при температуре флегмы и непрерывном перемешивании в течение приблизительно п ти часов. Реакционный раствор охлаждают и 188 мл его перенос т в 1-л колбу Эрлен- мейера и разбавл ют 470 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты (от 1 до 3,5 разбавлений). Раствор засевают несколькими зернами DOTMP и помещают в холодильник на ночь. Полученный твердый осадок белого цвета (1,35 г) собирают через 17 ч фильтрацией на стекл нной воронке. Фильтрат перенос т из колбы дл фильтровани назад в 1-л колбу Эрленмейера, вновь засевают несколькими зернами DOTMP ,и
помещают в холодильник на ночь. На следующий день осадок белого цвета фильтруют (2,70 г) и фильтрат концентрируют под вакуумом до 80 мл. Данный фильтрат затем разбавл ют 200 мл воды засевают, как описано выше, и отстаивают в холодильнике в течение 72 ч, после чего твердое тело белого цвета фильтруют и сушат с получением 8,85 г (28% выход) DOTMP.
П р и м е р 16. Очистка DOTMP.
В реакторе примера 15 50-мл трехгорлую колбу загружают 15,6 мл ЗМ раствора HCI (46,8 моль) и помещают на нагреватель- смеситель. Этот раствор довод т до температуры флегмы (около 103°С), Получают отдельный раствор, помеща DOTMP (8,00 г 14,6 ммоль), полученную в примере 15, в 50 мл химический стакан и раствор путем прибавлени 8,00 г воды чистоты ВЭЖХ и 2,52 мл (36,0 ммоль) концентрированной гидроокиси аммони (14.3М).
Раствор DOTMP/МНз прибавл ют за один прием при непрерывном перемешивании к нагреваемому с обратным холодильником ЗМ раствору HCI. Температуру, котора упала до 75°С, быстро возвращают к температуре флегмы и поддерживают на таком уровне около одного часа. Температуру понижают до 43°С и поддерживают на этом уровне в теченик 21 ч. Эту суспензию затем фильтруют через стекл нную фильтровальную воронку, перенос ее с помощью приблизительно 4 л воды и промыва фильтровальную лепешку дополнительными 4 л воды. Фильтровальную лепешку сушат на воздухе с получением 6,79 г (85% выход) тонкодисперсного твердого тела белого цвета. Анализ показывает, что содержание побочных продуктов уменьшилось с 6,85% в первоначальном образце DOTMP примера 15 До 3,11 % в данном образце.
П р и м е р 17. Очистка DOTMP.
В 50-мл трехгорлую колбу, снабженную термометром и конденсатором с вод ной рубашкой ввод т ЗМ раствор НС1 (13,25 мл, 39,75 ммоль). Этот аппарат помещают на нагреватель/смеситель дл нагревани с обратным холодильником.
Отдельный раствор DOTMP получают путем прибавлени DOTMP (6,79 г, 12,38 ммоль) полученной в примере 12, о 50-мл химический стакан и растворени ее прибавлением 6,8 г воды и 2,14 мл (30,59 ммоль) концентрированной гидроокиси аммони . Этот раствор фильтруют через бумажный фильтр дл удалени следовых количеств твердых тел, после чего раствор прибавл ют за один прием к нагреваемому с обратным холодильником раствору хлористоводородной кислоты, полученному выше. Полученную суспензию белого цвета нагревают в течение одного часа с обратным холодильником и затем температуру понижают до 43РС. После перемешивани суспензии при данной температуре в течение приблизи- тельно 21 часа твердое тело белого цвета фильтруют через воронку с пористой стекл нной пластинкой, промывают 8 мл деио- низированной воды, после чего сушат на воздухе, 6,14 г (90% выход) DOTMP восста- навливают таким образом, в виде мелкодисперсного твердого тела белого цвета. Анализ Р-31 ЯМР показывает повышение в степени чистоты от 96,89% дл DOTMP, используемой в качестве исходного вещества, до 98,37% дл извлеченного продукта DOTMP. .
Пример 18. Очистка DOTMP.
50 мл трехгорлую круглодонную колбу нагревают 12,0 г (36,0 ммоль) ЗМ раствора хлористоводородной кислоты. Прибавл ют смесительный стержены и раствор HCI довод т до температуры флегмы при непрерывном перемешивании.
В 50 мл химический стакан нагружают 6,14 г (1.1,2 ммоль) DOTMP, полученной в примере 17. Прибавл ют равную массу деи- онизированной воды (341,1 ммоль) и DOTMP ввод т в раствор путем прибавлени 1,94 мл (27,7 ммоль) концентрированной гидроокиси аммони . Данный раствор фильтруют через бумажный фильтр дл удалени нерастворившихс твердых тел, после чего полученный раствор прибавл ют весь сразу к нагреваемому с обратным холодильником раствору хлористоводородной кислоты, энергично перемешива . Осадок белого цвета немедленно образуетс в результате прибавлени двух водо-осветлен- ных растворов. Суспензию нагревают до температуры флегмы и перемешивают при данной температуре в течение одного часа. Затем температуру колбы снижают до приблизительно 45°С, и перемешивание при данной температуре осуществл ют в течение 21 ч.
Твердое тело-белого цвета фильтруют при данной температуре, промывают 8 мл воды и сушат на воздухе с получением 5,90 г (87% выход) очищенной DOTMP. Анализ с помощью Р-31 ЯМР показывает, что достиг- нута степень чистоты DOTPM свыше 99%.
П р и м е р 19, Очистка DOTMP.
1,35 г и 2,7 г DOTMP, полученной в примере 15, объедин ют, и полученную смесь измельчают до тонкозернистого порошка, Р-31 ЯМР-анализ данного образца показывает , что присутствуют 6,40% не -DOTMP фосфорсодержащих побочных продуктов. 1,00 г (1,82 ммоль) данной DOTMP прибавл ют а пробирку весом 3 драхмы (около 12 г)
вместе с 1,00 г воды и смесительным стержнем . Суспензию перемешивают с одновременным прибавлением концентрированной гидроокиси аммони (315 мкл, 4,5 ммоль) малыми порци ми (42 мкл) до полного растворени .
В пробирку весом 4 драхмы (около 16 г) загружают 1,95 мл 3 раствора HCI (5,85 ммоль) и снабжают смесительным стержнем и парциальным конденсатором гор чего орошени . Данный раствор довод т до температуры флегмы с использованием бани с минеральным маслом. Раствор DOTMP прибавл ют к нагреваемому с обратным холодильником раствору HCI при перемешивании , понижа температуру до 75РС. Данный раствор вновь довод т до температуры флегмы и сохран ют таковым в течение одного часа при посто нном перемешивании . Температуру вновь понижают до 43°С и поддерживают на этом уровне при посто нном перемешивании в течение 21 ч. Осадок белого цвета затем фильтруют и промывают четырьм порци ми 0,5 мл холодной воды, 0,72 г(72% выход) очищенной .таким образом DOTMP показывают присутствие только 2,28% фосфорсодержащих побочных продуктов при анализе с помощью Р-31 ЯМР-спектра.
П р и м е р 20. Очистка DOTMP.
Перекристаллизацию в соответствии с примером 19 повтор ют за исключением того , что по истечении одночасового периода нагревани с обратным холодильником твердое тело фильтруют гор чим, промывают гор чей водой и сушат с получением 0,84 г (84% выход) DOTMP. Это вещество анализируют с помощью Р-31 ЯМР и наход т, что оно содержит только 1,74% фосфорсодержащих побочных продуктов по сравнению с 6,40% присутствующими в исходной DOTMP.
ПримерС. Сравнительный дл EDTMP.
В аппарат примера 13 помещают 7,51 г (0,125 моль)этилендиамина, 47,3 г (0,5 моль) фосфористой кислоты, 59 мл концентрированной хлористоводородной кислоты (0,737 моль) и 80 м воды. Раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании и обрабатывают 16,6 г (0,5 моль) пара- формальдегида, прибавл емого малыми порци ми в течение одного часа. Раствор затем нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи.
Полученную твердую EDTMP белого цвета затем фильтруют под вакуумом и промывают двум 50-мл порци ми воды. Методика приводит к получению 32,27 г (60%
выход) EDTMP. Анализ данного образца с помощью А-31 ЯМР показывает уровень содержани побочных продуктов, равный 6,4%.
Claims (4)
- П р и м е р 21. Приведенную методику примера С (сравнительного) повтор ют с использованием половины вышеуказанных количеств продуктов. После прибавлени всего количества параформальдегида часть реакционного раствора поддерживают на уровне 90-97°С в течение ночи, после чего по вл етс объемистый осадок белого цвета . Суспензию фильтруют в гор чем состо нии и промывают двум 40-мл порци ми гор чего ЗМ раствора HCI. Выделенный таким образом твердый материал сушат на воздухе с получением 5,25 г EDTMP, содержащей только 1,4% побочных продуктов. Формула изобретени 1. Способ очистки этилендиаминотетра (метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра (метиленфосфоновой кислоты) растворением соответствующей сырой кислоты в водномрастворе основани , добавлением полученного раствора к хлористоводородной кислоте , отфильтровыванием кристаллов аминометиленфосфоновОй кислоты и промыванием их водой, отличающийс тем, что в качестве основани используют гидроокись аммони и обработку основного раствора сырой аминометиленфосфоновОй кислоты ведут кип щей ЗМ хлористоводородной кислотой с последующим нагреванием образующейс реакционной смеси до 35-105°С в течение времени, достаточного дл того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновОй кислоты.
- 2. Способ по п. 1, от л и ч а ю щ и и с тем, что обработку основного раствора сырой аминометиленфосфоновОй кислоты кип щей ЗМ хлористоводородной кислотой ведут до рН раствора 0-4.
- 3. Способ по пп,1 и 2, отличающий с тем, что нагревание ведут в течение 0,5-3 ч.
- 4. Способ по пп.1-3, отличающий- с тем, что нагревание ведут до 70-105°С.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/389,441 US4937333A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1838321C true RU1838321C (ru) | 1993-08-30 |
Family
ID=23538280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904830923A RU1838321C (ru) | 1989-08-04 | 1990-08-03 | Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937333A (ru) |
| EP (1) | EP0411941B1 (ru) |
| JP (1) | JP2922263B2 (ru) |
| KR (2) | KR0178779B1 (ru) |
| CN (2) | CN1024196C (ru) |
| AP (1) | AP163A (ru) |
| AT (1) | ATE140459T1 (ru) |
| AU (1) | AU634267B2 (ru) |
| BG (1) | BG60519B1 (ru) |
| BR (2) | BR9003694A (ru) |
| CA (1) | CA2020950C (ru) |
| CZ (1) | CZ290556B6 (ru) |
| DD (1) | DD297414A5 (ru) |
| DE (1) | DE69027818T2 (ru) |
| DK (1) | DK0411941T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1436A1 (ru) |
| EG (1) | EG19250A (ru) |
| ES (1) | ES2090105T3 (ru) |
| FI (1) | FI105033B (ru) |
| GR (1) | GR3020932T3 (ru) |
| HK (1) | HK1007558A1 (ru) |
| HU (1) | HU205128B (ru) |
| IE (1) | IE902812A1 (ru) |
| IL (3) | IL110861A (ru) |
| LV (1) | LV10718B (ru) |
| MA (1) | MA21922A1 (ru) |
| NO (2) | NO178196C (ru) |
| NZ (2) | NZ247888A (ru) |
| OA (1) | OA09300A (ru) |
| PH (1) | PH26901A (ru) |
| PL (2) | PL166453B1 (ru) |
| PT (1) | PT94188B (ru) |
| RO (1) | RO105967B1 (ru) |
| RU (1) | RU1838321C (ru) |
| SA (1) | SA90110175B1 (ru) |
| SK (1) | SK379690A3 (ru) |
| YU (1) | YU47368B (ru) |
| ZA (1) | ZA905564B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| EP0494603A3 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-20 | Hoechst Ag | Process for extractive separation of phospho- and sulphobetaines from acidic reaction solutions |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5495042A (en) * | 1993-11-04 | 1996-02-27 | Cytogen Corporation | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2003512331A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 骨障害治療用アミノアルキレンホスホネート |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| EP1390081A2 (en) * | 2001-01-08 | 2004-02-25 | Neorx Corporation | Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods |
| AU2003296117A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method and apparatus for crystallization |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| CN101381377B (zh) * | 2008-10-23 | 2011-05-04 | 山东省泰和水处理有限公司 | 一种适用于电子级固体己二胺四亚甲基膦酸的制备工艺 |
| JP5581832B2 (ja) * | 2010-06-11 | 2014-09-03 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 高純度アミノメチレンホスホン酸の製造方法 |
| CN103724373A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-16 | 山东省泰和水处理有限公司 | 多聚甲醛生产氨基三亚甲基膦酸的方法 |
| US10590153B2 (en) | 2014-06-02 | 2020-03-17 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH & Co. KG | Process for producing crystalline DTPMP |
| DE102014210378B4 (de) | 2014-06-02 | 2018-10-04 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH &Co.KG. | Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren |
| CN113263580A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-08-17 | 广东工业大学 | 一种多功能床头柜制造设备 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
| NL285361A (ru) * | 1961-11-13 | 1900-01-01 | ||
| US3738937A (en) * | 1970-05-08 | 1973-06-12 | Textilana Corp | Polyalkylene polyamino polykis methylene phosphonic acids and salts thereof and methods for producing same |
| NL7903500A (nl) * | 1979-05-04 | 1980-11-06 | Philips Nv | Verbrandingsflitslamp en flitsinrichting voorzien van verscheidene verbrandingsflitslampen. |
| JPS5775990A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-12 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Preparation of n,n,n',n'-tetra(phosphonomethyl) diaminoalkane |
| EP0225409A1 (en) * | 1985-12-02 | 1987-06-16 | The Dow Chemical Company | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| DE3911816A1 (de) * | 1989-04-11 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclotridecane, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben zur markierung von substanzen mit radionukliden |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,441 patent/US4937333A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-29 PT PT94188A patent/PT94188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 NZ NZ24788890A patent/NZ247888A/en unknown
- 1990-07-11 NZ NZ234464A patent/NZ234464A/en unknown
- 1990-07-11 CA CA002020950A patent/CA2020950C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 IL IL11086190A patent/IL110861A/xx active IP Right Grant
- 1990-07-16 ZA ZA905564A patent/ZA905564B/xx unknown
- 1990-07-16 IL IL9509490A patent/IL95094A/en active IP Right Grant
- 1990-07-24 JP JP2194121A patent/JP2922263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-24 BR BR909003694A patent/BR9003694A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-25 YU YU145390A patent/YU47368B/sh unknown
- 1990-07-26 PH PH40907A patent/PH26901A/en unknown
- 1990-07-28 CN CN90104982A patent/CN1024196C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-28 CN CN93108500A patent/CN1031191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 DZ DZ900139A patent/DZ1436A1/fr active
- 1990-07-31 CZ CZ19903796A patent/CZ290556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-31 SK SK3796-90A patent/SK379690A3/sk unknown
- 1990-08-02 ES ES90308524T patent/ES2090105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 DE DE69027818T patent/DE69027818T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 RO RO145690A patent/RO105967B1/ro unknown
- 1990-08-02 AT AT90308524T patent/ATE140459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 DK DK90308524.9T patent/DK0411941T3/da active
- 1990-08-02 MA MA22192A patent/MA21922A1/fr unknown
- 1990-08-02 EP EP90308524A patent/EP0411941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 IE IE281290A patent/IE902812A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 FI FI903864A patent/FI105033B/fi active IP Right Grant
- 1990-08-03 PL PL90286349A patent/PL166453B1/pl unknown
- 1990-08-03 RU SU904830923A patent/RU1838321C/ru active
- 1990-08-03 KR KR1019900011923A patent/KR0178779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 PL PL90300181A patent/PL164908B1/pl unknown
- 1990-08-03 NO NO903419A patent/NO178196C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 BG BG92627A patent/BG60519B1/bg unknown
- 1990-08-03 AP APAP/P/1990/000202A patent/AP163A/en active
- 1990-08-03 OA OA59828A patent/OA09300A/xx unknown
- 1990-08-03 HU HU904890A patent/HU205128B/hu unknown
- 1990-08-03 DD DD90343237A patent/DD297414A5/de unknown
- 1990-08-04 EG EG46290A patent/EG19250A/xx active
- 1990-08-06 AU AU60237/90A patent/AU634267B2/en not_active Expired
- 1990-12-18 SA SA90110175A patent/SA90110175B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-934A patent/LV10718B/lv unknown
-
1994
- 1994-09-05 IL IL11086194A patent/IL110861A0/xx unknown
-
1996
- 1996-09-03 GR GR960402289T patent/GR3020932T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-12 NO NO970653A patent/NO970653D0/no unknown
- 1997-05-14 BR BR1101174-2A patent/BR1101174A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106634A patent/HK1007558A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 KR KR1019980024928A patent/KR0178877B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 2599807, кл. 260-502.5, 1960. Патент US № 4409151, кл. С 07 F 9/38, 1983. Патент US № 3959361, кл. С 07 F 9/38. 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1838321C (ru) | Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) | |
| EP0724576B1 (en) | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids | |
| US3959361A (en) | Process of producing amino methylene phosphonic acids | |
| US3816517A (en) | Process of producing amino methylene phosphonic acids | |
| CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
| FI103118B (fi) | Parannettu menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfonihapon) valm istamiseksi | |
| NO300098B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) | |
| RU2140923C1 (ru) | Способ получения дихлорангидридов 2-хлор-2-алкенилфосфоновых кислот | |
| PL163113B1 (pl) | jedno (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny i dwu (N,N-dwumetyloformamidowego) 1 -karbacefalosporyny PL PL PL | |
| EP0463553A1 (en) | Cephalosporin derivative | |
| PL145644B2 (en) | Method of obtaining crystalline lantanum orthophosphate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20090804 |