NL8502949A - Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502949A NL8502949A NL8502949A NL8502949A NL8502949A NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- relative
- ppm
- group
- diphosphonic acids
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N Sulfuric acid-d2 Chemical compound [2H]OS(=O)(=O)O[2H] QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N thorium(4+);tetranitrate Chemical compound [Th+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical group ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
VO 7433
Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren, in het bijzonder 4-amino-l-hydroxy-butylideen-l,l-difosfonzuur (ABDP) en 6-amino-l-hydroxyhexylideen-l,l-difosfonzuur (AHDP), welke verbindingen in de humane therapie bruikbaar 5 zijn voor de behandeling van osteopathieën.
Verschillende werkwijzen zijn bekend voor het bereiden van difosfonzuren; bijvoorbeeld wordt in de Duitse octrooiaanvrage 2.130.794 de bereiding beschreven van 3-amino-l-hydroxypropylideen-l,l-difosfonzuur door orthofosforzuur, een fosfortrihalogenide en een carbonzuur te laten 10 reageren; deze methode is toegepast bij andere difosfonzuren met een alifatische keten van verschillende lengte (Kabacnick M.I. et al. -Izv. Akad. Nauk SSSR, chemical series 2, 433-1978) en is door Tsjecho-Slowaakse onderzoekers verder ontwikkeld.
In de Duitse octrooiaanvrage 3.016.289 wordt de bereiding be-15 schreven van 6-amino-l-hydroxyhexylideen-l,1-difosfonzuur en 4-amino-l-hydroxybutylideen-l,l-difosfonzuur, waarbij gewezen wordt op de gelegenheid om een drastische hydrolyse uit te voeren van de reactiepro-dukten met sterke, niet-oxyderende zuren, teneinde een zuiverder pro-dukt te verkrijgen.
20 Alle bekende werkwijzen vereisen de aanwezigheid van oplosmid delen, in het bijzonder chlorobenzeen, dat daarna tijdens de opwerkings-procedures moet worden verwijderd. De vermelde opbrengsten in de verschillende processen variëren van 45% tot 55%.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is gekenmerkt 25 doordat carbonzuren, orthofosforzuur en een fosfortrihalogenide met elkaar in reactie worden gebracht in afwezigheid van oplosmiddelen en in zodanige verhoudingen dat de reactiemassa in een fluïde en daardoor schudbare toestand wordt gehouden, en doordat de hydrolyse wordt uitgevoerd met behulp van water alleen, zonder dat het tussenprodukt wordt 30 gewonnen. Het difosfonzuur wordt daarna gewonnen door toevoeging van een lage alkohol met 1-3 koolstofatomen.
De hydrolyse wordt uitgevoerd bij de kooktemperatuur gedurende een periode van 4-12 uur, bij voorkeur gedurende ongeveer 6 uur. Als fosfortrihalogenide wordt bij voorkeur fosfortrichloride gebruikt. De 35 opbrengsten variëren van· 60-70% en het verkregen produkt is bijzonder zuiver.
*» f ï» -2-
De aan deze werkwijze verbonden voordelen zijn veelvoudig: naast de hogere reactieopbrengst is de volledige afwezigheid van oplosmiddelen, in het bijzonder van de gehalogeneerde oplosmiddelen, bijzonder gewenst voor de beoogde farmaceutische toepassing van enkele van 5 de difosfonzuren die met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden verkregen, in het bijzonder ABDP en AHDP. Het is in feite bekend dat zelfs resterende sporen van gehalogeneerde oplosmiddelen een negatieve invloed kunnen uitoefenen op de veiligheid van het gebruik van de farmaceutisch actieve verbindingen. De afwezigheid van oplosmiddelen 10 maakt ook mogelijk dat grote hoeveelheden in kleinere volumes kunnen worden verwerkt, hetgeen een hogere produktiviteit op industriële schaal met dezelfde ter beschikking staande reactievolumes toelaat, met een daaraan verbonden afname van de produktiekosten, terwijl laatstgenoemde aspect ook nog verder wordt verbeterd door het weglaten van 15 twee procedurestappen: de oplosmiddelverwijdering en de winning van het te hydrolyseren produkt.
De geprefereerde molverhoudingen tussen de reagentia bedragen ongeveer 1:1,25:2 voor respectievelijk het carbonzuur, het fosforzuur en het fosfortrihalogenide.
20 De werkwijze volgens de uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden.
VOORBEELD I
4-Amino-1-hydroxybutylideen-1,1-difosfonzuur (ABDP)
Men bracht 102,7 g (1,25 mol) orthofosforzuur in een op een 25 thermostaatbad geplaatste 2-literkolf, welke voorzien was van een condensor, een roerder en een druppeltrechter; vervolgens werd de lucht verwijderd met behulp van een stikstofstroom die tijdens de gehele reactie werd voortgezet. Door het bad te verwarmen tot 95°C werd het zuur gesmolten. Toen het zuur volledig gesmolten was, werd 103,3 g 30 (1 mol) 4-aminoboterzuur toegevoegd onder roeren, waarbij het roeren werd voortgezet totdat een deegachtig fluidemateriaal was verkregen.
Druppelsgewijze werd 176 ml (2 mol) fosfortrihalogenide toegevoegd via de druppeltrechter, waardoor het mengsel ging koken en gasvormig waterstofchloride werd ontwikkeld dat met behulp van een geschik-35 te vanger werd gesmoord. De toevoersnelheid werd zodanig ingesteld dat men eën constante reflux verkreeg: de toevoeging duurde ongeveer 60 min.
S302 94 S
m -3-
Toen de toevoeging bijna voorbij was, zwol het mengsel op, waarbij het langzaam hard werd. Men bleef zo lang mogelijk roeren, waarna het mengsel nog eens 3 uur verder werd verwarmd.
Zonder koeling, maar met verwijdering van het bad, werd 300 ml 5 water toegevoegd, eerst langzaam en daarna snel. Het verwarmen en roeren werden opnieuw gestart. Men voegde ontkleuringskool toe en kookte het mengsel gedurende ongeveer 5 minuten, waarna op papier heet gefiltreerd werd en het filtraat gedurende 6 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt.
10 Na afkoeling werd de oplossing langzaam in 1500 ml geroerde methanol uitgegoten, hetgeen leidde tot de afscheiding van een witte vaste stof die verzameld en gedroogd werd (161 g; 64,6%). Het aldus verkregen difosfonzuur had de vorm van een fijn wit poeder met de volgende eigenschappen.
15 Elementair analyse: voor (249,12)
C Η N P
berekend % 19,28 5,26 5,64 24,86 gevonden % 19,41 5,40 5,50 24,53.
Bepaling van het vochtgehalte 20 Het monster bleek bij een onderzoek volgens Karl-Fischer, geen significant vochtgehalte te bezitten.
Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme werd verkregen door 0,1 N NaOH toe te voegen aan een oplossing van 188 mg van het monster, opge- 25 lost in 75 ml water. Het profiel van de kromme werd gekarakteriseerd door twee uitgesproken ombuigingspunten bij pH 4,4 en 9,0, welke respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,5 en 15,2 ml.
Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht 30 van 250 voor het eerste neutraal-punt en van 248 voor het tweede (gemiddeld equivalent gewicht: 249) berekend. Het molecuulgewicht van ABDP is 249,12.
• - ~ j 4 y * -4-
Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, die uitgevoerd werd met thorium-nitraat op 38,68 mg van de verbinding, vertoonde een net kleurverande-ringspunt bij een toevoeging van 5,4 ml titratiemiddel. Op basis van 5 deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht berekenen van 125, hetgeen in overeenstemming is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul.
Infrarood-absorptie ‘
Het op een KBr-pellet opgenomen IR-spectrum vertoonde karakte-10 ristieke banden bij; 3600-2500 cm ^ complexe band als gevolg van een overlap van de strekvLbraties van de zure en alkoholische 0H-groepen, van NH^^groepen en van alifatische CH.
1650, 1605, 1500 banden als gevolg van de buigvibratie van de 15 NH.-groepen, die partieel in zoutvorm zijn gebracht met fosfonzuurgroepen.
1160 strekvibratie van de P=0 binding.
1040 strekvibratie van de C-0 binding.
960, 930 strekvibratie van de P-0 binding. * 20 600-400 strekvibratie van de skeletbindingen waarbij in hoofdzaak dat deel van het molecuul is betrokken dat fosforatomen bevat.
Proton-nucleaire magnetische resonantie (^H-NMR)
Het ^H-NMR spectrum, opgenomen in D^O/D^SO^, vertoonde twee 25 brede signalen bij δ 2,6 ppm (CH^-ft en CH^-Y ten opzichte van de NH^-groep) en 3,5 ppm (CH^-Ct ten opzichte van de NH^-groep) met een relatieve intensiteit van 2:1.
13
Koolstof-nucleaire magnetische resonantie ( C-NMR)
Het 13C-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2SC>4, vertoonde signa-30 len bij δ 20 ppm (CH2-13 ten opzichte van de NH2~groep), 28 ppm (0Η2-γ ten opzichte van de NH2-groep), 39 ppm (CH2~a ten opzichte van de NH2~groep) en een triplet met het centrum bij 72 ppm (C-δ ten opzichte van de NH2-groep, Jc_p 156 Hz).
Fosfor-nucleaire magnetische resonantie (~^P-NMR) 35 Het 31P-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde één enkel signaal bij 9 ppm, waaruit blijkt dat de twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent waren.
. : . -is* -5- *
VOORBEELD II
6-jUru.no-l-hydroxyhexylideen-l,1-difosfonzuur (AHDP)
Dezelfde procedure van het voorgaande voorbeeld werd gebruikt met dezelfde molecuulverhoudingen.
5 De karakteristieken van het produkt, verkregen in een opbrengst van 71% waren als volgt:
Elementair analyse: voor CgH^NO,^ (277,14)
C Η N P
berekend % 25,99 6,48 5,05 22,35 10 gevonden % 26,07 6,26 5,07 22,75.
Bepaling van het vochtgehalte
De geteste verbinding vertoonde geen groot gewichtsverlies na drogen bij 100°C/0,1 mmHg.
Potentiometrische titratie 15 De potentiometrische titratiekromme, verkregen door toevoeging van 0,1 N NaOH aan een oplossing van 200 mg van het monster, gesuspen-i deerd in 75 ml water, werd gekarakteriseerd door twee uitgesproken om-buigingspunten bij een pH van 4,75 en 9,05, welke respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,1 en 20 14,4 ml. Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 282 voor het eerste neutraal-punt en van 274 voor het tweede neu-traal-punt en een gemiddeld equivalent gewicht van 278 berekend. (AHDP-molecuulgewicht = 277,153).
Complexometrische titratie 25 De complexometrische titratie, uitgevoerd met thoriumnitraat op 124,7 mg van de verbinding, vertoonde een net kleuromslagpunt bij een toevoeging van 15,8 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht van 137 berekenen, hetgeen in overeenstemming is met de aanwezigheid van twee fosfonzuur-30 groepen per molecuul.
Infrarood-absorptie
Het op een KBr-pellet opgenomen iR-spectrum vertoonde karakteristieke banden bij: ' " ' -") λ --- . ’ —* >* \ j * -C » * -6- 3600-2000 cm-1 complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en alkoholische 0H-groepen, van NH^Q-groepen en van alifatische CH.
1640, 1580, 1495 banden als gevolg van de buigvibratie van de 5 NH -groepen, die partieel in zoutvorm zijn gebracht door fosfonzuurgroepen.
1200-900 strekvibratie van de P=0 binding, C-0 en P-0 groepen.
600-400 skeletbindingen, waarbij in hoofdzaak dat deel 10 van het molecuul is betrokken dat fosforatomen bevat.
Proton-nucleaire magnetische resonatie (^H-NMR)
Het ^H-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2S04 (1:1 vol/vol), vertoonde een breed signaal bij 1,6-3,0 ppm met relatieve intensiteit 4 15 (CH -γ, δ, β en ε ten opzichte van de NH -groep) en een breed triplet bij 3,5 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2~groep) met een relatieve intensiteit van 1.
Koolstof-nucleaire magnetische resonantie (^C-NMR) 13
Het C-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde signalen 20 bij δ 27 ppm (CH^Y ten opzichte van de NH^groep), 30 ppm (CH^ö ten opzichte van de NH2~groep), 31 ppm (CH2~3 ten opzichte van de NH2-groep), 35 {CR^-ε ten opzichte van de NH2~groep), 41 (CK^-o, ten opzichte van de NH2-groep) en een triplet met het centrum bij 67 ppm (C-ζ ten opzichte van de NH -groep, J 160 Hz).
6 W Γ 31 25 Fosfor-nucleaire magnetische resonantie ( P-NMR)
Het ^P-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde één enkel signaal bij 9,5 ppm, waaruit blijkt dat de twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent zijn.
~Γ -·: !) $
Claims (2)
1. Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren uit orthofosfor-zuur, carbonzuren en een fosfortrihalogenide, met het kenmerk, dat gewerkt wordt in afwezigheid van oplosmiddelen en dat de hydrolyse direkt aan het ruwe reactieprodukt met alleen water wordt uitgevoerd, bij de 5 kooktemperatuur, gedurende een periode van 4-12 uur.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de mol-verhoudingen van carbonzuur, fosforzuur en fosfortrihalogenide 1:1,25:2 bedraagt. ''S - *. ,'Λ ! Λ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2336284 | 1984-10-29 | ||
| IT23362/84A IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1984-10-29 | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502949A true NL8502949A (nl) | 1986-05-16 |
| NL193945B NL193945B (nl) | 2000-11-01 |
| NL193945C NL193945C (nl) | 2001-03-02 |
Family
ID=11206414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502949A NL193945C (nl) | 1984-10-29 | 1985-10-29 | Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705651A (nl) |
| JP (1) | JPS61109794A (nl) |
| AT (1) | AT391702B (nl) |
| BE (1) | BE903519A (nl) |
| CH (1) | CH663791A5 (nl) |
| DE (1) | DE3535404A1 (nl) |
| FR (1) | FR2572406B1 (nl) |
| GB (1) | GB2166741B (nl) |
| HK (1) | HK12891A (nl) |
| IT (1) | IT1196315B (nl) |
| LU (1) | LU86133A1 (nl) |
| NL (1) | NL193945C (nl) |
| SE (1) | SE464084B (nl) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3700772A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Inst Khim Kinetiki I Gorenija | Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen |
| GB8825589D0 (en) * | 1988-11-02 | 1988-12-07 | Albright & Wilson | Purification |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| IT1246992B (it) * | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| US5183815A (en) * | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH0736804U (ja) * | 1993-12-25 | 1995-07-11 | 松本 純子 | 指圧クッションシート |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| JP2002523514A (ja) | 1998-08-27 | 2002-07-30 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| US6881420B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US6558702B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| CA2451881A1 (fr) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| KR100638122B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2006-10-24 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 골 장애의 치료 방법 |
| PT1506041E (pt) * | 2002-05-10 | 2007-12-28 | Hoffmann La Roche | Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose |
| KR100681282B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2007-02-12 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 특정 희석제를 사용하는 비스포스폰산 및 그 염의 제조방법 |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| SI1790347T1 (sl) | 2002-12-20 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| CN1325506C (zh) * | 2003-05-15 | 2007-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备 |
| ATE451380T1 (de) * | 2003-08-21 | 2009-12-15 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäureverbindungen |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| WO2006062072A1 (ja) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Tmrc Co., Ltd. | 転移癌治療剤および癌転移抑制剤 |
| CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| US8642577B2 (en) | 2005-04-08 | 2014-02-04 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| ES2323728T3 (es) | 2005-12-27 | 2009-07-23 | Ipca Laboratories Limited | Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| US8993542B2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-03-31 | Chimerix Inc. | Methods of treating viral infections |
| US7964584B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-06-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt |
| TR200900880A2 (tr) | 2009-02-05 | 2010-08-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik bileşimler. |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| US20120164104A1 (en) | 2009-08-03 | 2012-06-28 | Chimerix, Inc. | Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| AU2011248620B2 (en) | 2010-04-26 | 2015-11-26 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| TR201100153A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Efervesan bifosfonat formülasyonları. |
| WO2012093974A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Mahmut Bilgic | Improved bisphosphonate formulations |
| EP3623364A1 (en) | 2014-02-13 | 2020-03-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| JP2021509907A (ja) | 2018-01-09 | 2021-04-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アセタール化合物およびその治療的使用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060546A (en) * | 1961-07-03 | 1977-11-29 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the manufacture of acylation products of phosphorous acid |
| US3366677A (en) * | 1965-05-13 | 1968-01-30 | Procter & Gamble | Low temperature preparation of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid |
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2702631A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2846835A1 (de) * | 1978-10-27 | 1980-05-08 | Benckiser Knapsack Gmbh | Verfahren zur herstellung von carboxylalkan-aminoalkan-diphosphonsaeuren und -aminoarylalkan-diphosphonsaeuren |
| SU783300A1 (ru) * | 1978-12-05 | 1980-11-30 | Предприятие П/Я А-7346 | Способ получени оксиэтилидендифосфоновой кислоты |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| GB2082585A (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-10 | Vysoka Skola Chem Tech | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts. |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
-
1984
- 1984-10-29 IT IT23362/84A patent/IT1196315B/it active
-
1985
- 1985-10-01 CH CH4239/85A patent/CH663791A5/it not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 GB GB08524428A patent/GB2166741B/en not_active Expired
- 1985-10-03 DE DE19853535404 patent/DE3535404A1/de active Granted
- 1985-10-09 SE SE8504687A patent/SE464084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AT AT0292885A patent/AT391702B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 FR FR858515062A patent/FR2572406B1/fr not_active Expired
- 1985-10-11 US US06/786,815 patent/US4705651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 JP JP60232271A patent/JPS61109794A/ja active Granted
- 1985-10-23 LU LU86133A patent/LU86133A1/fr unknown
- 1985-10-25 BE BE2/60826A patent/BE903519A/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502949A patent/NL193945C/nl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-28 HK HK128/91A patent/HK12891A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE903519A (nl) | 1986-02-17 |
| DE3535404A1 (de) | 1986-04-30 |
| NL193945C (nl) | 2001-03-02 |
| SE464084B (sv) | 1991-03-04 |
| FR2572406B1 (fr) | 1989-04-07 |
| CH663791A5 (it) | 1988-01-15 |
| LU86133A1 (fr) | 1986-03-24 |
| DE3535404C2 (nl) | 1989-04-20 |
| IT8423362A1 (it) | 1986-04-29 |
| FR2572406A1 (fr) | 1986-05-02 |
| SE8504687L (sv) | 1986-04-30 |
| JPH0569110B2 (nl) | 1993-09-30 |
| JPS61109794A (ja) | 1986-05-28 |
| IT8423362A0 (it) | 1984-10-29 |
| HK12891A (en) | 1991-03-08 |
| GB2166741A (en) | 1986-05-14 |
| GB8524428D0 (en) | 1985-11-06 |
| GB2166741B (en) | 1988-07-20 |
| AT391702B (de) | 1990-11-26 |
| NL193945B (nl) | 2000-11-01 |
| IT1196315B (it) | 1988-11-16 |
| US4705651A (en) | 1987-11-10 |
| SE8504687D0 (sv) | 1985-10-09 |
| ATA292885A (de) | 1990-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8502949A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren. | |
| FI93219C (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| JPH07502994A (ja) | 一種以上の側鎖キレート基によるポリアザ大員環の合成 | |
| JP2005510346A5 (nl) | ||
| SU1537134A3 (ru) | Способ получени альдегидов С @ ,С @ или С @ | |
| SU927121A3 (ru) | Способ получени N-фосфонометилглицина | |
| JPH09504545A (ja) | アミノホスホン酸類の非−アルカリ性精製 | |
| US4134923A (en) | Process for producing a metal hydroxide adduct of a triarylborane | |
| KR100688287B1 (ko) | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의삼수화 모노소듐염의 제조방법 | |
| US4931585A (en) | Process for preparing N-phosphono-methyl-imino-diacetic acid | |
| SU1002300A1 (ru) | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот | |
| JPH01228995A (ja) | Ｎ―ホスホノ―メチル―イミノージ酢酸及び酸塩化物の製造方法 | |
| JPS61134393A (ja) | カルボン酸トリメチルシリルエステル及びトリメチルシリルカルボン酸アミドを同時に製造する方法 | |
| US4149014A (en) | Process for the preparation of bis-(β-carboxyethyl)alkyl phosphine oxides from tris-cyanoethyl phosphine | |
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| US20040236144A1 (en) | Method for producing $g(a)-aminophosphonic acids | |
| US20040116673A1 (en) | Bis-h-phosphinic acid derivatives as precursors to therapeutic bisphosphonates and uses thereof | |
| Fackler Jr et al. | Syntheses and characterizations of tin complexes of methylenediphenylphosphinate ligands: the crystal structures of [Ph4− xSn (CH2P (S) Ph2) x](x= 1–4) and [Ph2SnCl (CH2P (O) Ph2)] 2 | |
| Braun et al. | Investigations into the hydrogenation of diolefins and prochiral olefins employing the “Daniphos”-type ligands | |
| US4071549A (en) | Process for the preparation of bis-(beta-cyanoethyl) alkyl phosphine from tris-cyanoethyl phosphine | |
| SU547451A1 (ru) | Способ получени -фенил- или -бензиламинометилфосфоновых кислот | |
| JP2001507707A (ja) | リン酸エステルおよびシアン化物からのシアノホスホネートの調製方法 | |
| GB1561878A (en) | Preparation of n,n-diphosphonic acid | |
| SU475363A1 (ru) | Способ получени тиоангидридов хлорциклоалкилтритиофосфоновых кислот |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20051029 |