AT391702B - Verfahren zur herstellung von diphosphonsaeuren - Google Patents
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Description
Nr. 391 702
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-l-hydroxybutyliden-l,l-diphosphonsäuren (ABDP) und 6-Amino-l-hydroxyhexyliden-l,l-diphosphonsäuren (AHDP) durch Umsetzung von Orthophosphorigsäure, der entsprechenden Carbonsäure und einem Phosphortrihalid.
Aus der DE-OS 21 30 794 ist die Herstellung einer 3-Amino-l-Hydroxypropyliden-l,l-Diphosphonsäure durch Umsetzung einer Orthophosphorsäure, eines Phosphortrihalids und einer Carbonsäure bekannt. Das dort beschriebene Verfahren ist auch auf die Herstellung anderer Diphosphonsäuren mit einer aliphatischen Kette unterschiedlicher Länge zur Anwendung gebracht worden, wozu als Literatur auf Kabacnick Μ. I. et al - Izv. Akad. Nauk SSSR, Chemical Series 2,433-1978 verwiesen wird. Das Verfahren ist weiterhin durch verschiedene tschechoslowakische Forscher weiterentwickelt worden.
In der DE-OS 30 16 289 ist die Herstellung von 6-Amino-l-Hydroxyhexyliden-l,l-Diphosphonsäuren und 4-Amino-l-Hydroxybutyliden-l,l-Diphosphonsäuren beschrieben, wobei darauf hingewiesen ist, daß es mit einer Hydrolisierung der Reaktionsprodukte mit starken nichtoxydierenden Säuren möglich ist, ein besonders reines Endprodukt zu erhalten.
Die Herstellung von Diphosphonsäuren erfolgte bisher in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere in Gegenwart von Chlorbenzol, die dann später wieder entfernt werden müssen. Für die verschiedenen Verfahren wird dabei von Ausbeuten zwischen 45 % und 55 % berichtet.
Bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung von Orthosphophorigsäure, der entsprechenden Carbonsäure und einem Phosphortrihalid unter Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt, die Carbonsäure, die Phosphorigsäure und das Phosphortrihalid im Molverhältnis 1:1,25:2 eingesetzt und das Reaktionsprodukt nur mit kochendem Wasser während 4 bis 12 Stunden hydrolisierL
Die Hydrolyse mit kochendem Wasser wird insbesondere in einem Zeitraum von etwa 6 Stunden durchgefiihrt. Als Phosphortrihalid wird bevorzugt Phosphortrichlorid verwendet. Erhalten wird ein besonders reines Endprodukt mit einer Ausbeute zwischen 60 % und 70 %.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist für die Herstellung von ABDP und AHDP die Abwesenheit von Lösungsmitteln zwingend vorgeschrieben. Die Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. Chlorbenzol, ist von großer Wichtigkeit. Auch wenn es zunächst den Anschein hat, daß dadurch die Herstellung der gewünschten Verbindungen erschwert werden würde, argeben sich in der Praxis folgende Vorteile: Das Endprodukt ist frei von Rückständen. Durch den völligen Verzicht auf irgendwelche Lösungsmittel bei der Umsetzung der Ausgangsprodukte, so insbesondere durch den Verzicht auf halogenisierte Lösungsmittel, können jetzt Diphosphonsäuren erhalten werden, die sich entsprechend verbessert für pharmazeutische Zwecke eignen. Hiebei ist davon auszugehen, daß bekanntlich selbst nur restliche Spuren von halogenisierten Lösungsmitteln allgemein einen negativen Einfluß auf pharmazeutisch aktive Wirkungen haben können, sodaß jetzt durch deren als möglich angesehenen Verzicht hier ein entsprechend größerer Sicherheitsfaktor erhalten wird. Dieser Verzicht auf besondere Lösungsmittel ermöglicht infolge der damit verbundenen Volumensverminderung die Herstellung großer Mengen von Diphosphonsäuren, sodaß eine entsprechend höhere Produktivität erhalten wird, die sich in der industriemäßigen Anwendung auf eine Verringerung der Herstellungskosten auswirkt, indem sich zwei Verfahrensschritte erübrigen, nämlich die Beseitigung des Lösungsmittels und die Abtrennung des zu hydrolysierenden Produktes. Durch den Verzicht auf ein Lösungsmittel wird zudem eine bessere Ausbeute bei Verminderung des Aufwandes erzielt
Das zweite wichtige Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das bestimmte molare Verhältnis der Reaktionsteilnehmer. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die molaren Verhältnisse so eingestellt, daß durch die Erniedrigung des Schmelzpunktes der Mischung eine gute Rührbedingung in der Mischung vom Beginn bis zum Ende der Reaktion geschaffen wird.
Es wurde festgestellt, daß die Herstellung von ABDP und AHDP unter den Bedingungen gemäß der DE-OS 21 30 794 (Verhältnis der Reaktionspartner 1:1,5:1,5 und Verwendung von Chlorbenzol als Lösungsmittel) in einem Pilotversuch vor Beendigung des Zusatzes von PClj zum Bruch des Rührers führte, weil die Masse zu einem kompakten Feststoff erhärtete.
Ein weiteres wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die besonderen Hydrolysemaßnahmen. Gemäß der DE-OS 2130 794 wird die Hydrolyse unter milden Bedingungen durchgeführt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird hingegen eine starke Hydrolyse durch Kochen während 4 bis 12 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, nach alleinigem Zusatz von Wasser zur Reaktionsmischung durchgeführt. Solche Bedingungen sind auch nicht naheliegend im Hinblick darauf, daß sich nicht alle Diphosphonsäuren in gleicher Weise verhalten. Tatsächlich ist eine milde Hydrolyse ausreichend für die C3-Produkte (3-Amino-l-hydroxypropan-l,l-diphosphonsäure) und den C5-Produkten, aber sie ist nicht ausreichend für C4- und Cg-Produkte, auf die die Erfindung gerichtet ist.
Die Hydrolyse gemäß der Erfindung hat, obwohl sie ein langes Verfahren ist, den Vorteil, daß sie durch einfaches Erhitzen der Reaktionsmischung nach dem Zusatz der erforderlichen Menge Wasser durchgefiihrt wird.
Beispiel 1:4-Amino-hydroxybutyliden-l,l-diphosphonsäure (ABDP)
Orthophosphorigsäure (102,7 g; 1,25 Mol) wurde in einen 2 Liter-Kolben mit Kondensor, Rührwerk und Tropftrichter eingebracht und dann auf einem Temperaturbad angeordnet. Anschließend wurde dann die Luft mit -2-
Nr. 391 702 einem Stickstoffstrahl entfernt, wobei diese Luftentfemung über die gesamte Reaktionsdauer fortgesetzt wurde. Das Temperaturbad wurde für ein Schmelzen der Säure auf 95 °C erwärmt, und nach Beendigung der Schmelzung wurde 4-Aminobuttersäure (103.3 g; 1 Mol) unter Umrühren hinzugefügt, das dabei bis zum Erhalt einer teigartigen Flüssigkeit fortgesetzt wurde.
Es wurde dann ein Phosphortrihalid (176 ml; 2 Mol) tröpfchenweise über den Tropftrichter hinzugefügt, wobei das Gemisch zum Kochen gebracht wurde und sich ein Gas der Chlorwasserstoffsäule bildete, was mittels eines Abscheiders gedämpft wurde. Die tröpfchenweise Hinzufügung war dabei so eingestellt, daß über eine Zeitdauer von 60 Minuten ein konstanter Rückstrom erhalten wurde. Im wesentlichen schon während der Beendigung dieser Hinzufügung hat sich eine Quellung des Gemisches ergeben, das dann langsam erhärtete. Hierbei wurde das Umrühren solange als möglich fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann über weitere 3 Stunden erhitzt.
Nach einer Entfernung von dem Thermobad wurde dann ohne Kühlung Wasser (300 ml) zuerst langsam und dann schneller hinzugefügt. Das Erwärmen und Umrühren wurde dann erneut gestartet. Nach der Hinzufügung von bleichender Holzkohle wurde das Gemisch über etwa 5 Minuten gekocht und dann auf Papier heißgefiltert. Das Filtrat wurde schließlich über 6 Stunden rückgeströmt.
Nach einem Kühlen wurde die Lösung langsam in umgerührtes Methanol (1500 ml) eingeschüttet, wodurch ein weißer Feststoff (161 g; 64.6 %) für eine anschließende Sammlung und Trocknung abgetrennt wurde. Die so erhaltene Diphosphonsäure hatte die Form eines weißen feinen Pulvers mit den folgenden Eigenschaften.
Elementaranalyse für C4H13NO7P2 (249.12): % C H N P Ber.: 19.28 5.26 5.64 24.86 Gef.: 19.41 5.40 5.50 24.53
Die Probe hatte bei einem Test nach Karl-Fischer keinen bemerkenswerten Feuchtigkeitsgehalt.
Es wurde dann weiter die potentiometrische Titrationskurve erhalten durch Hinzufügung von 0.1 N NaOH zu einer Lösung aus 188 mg der Probe gelöst in 75 ml Wasser. Der Verlauf dieser Kurve war gekennzeichnet durch zwei merkliche Wendepunkte bei den pH-Werten 4.4 und 9.0, was der Hinzufügung eines Titriermittels von 7.5 ml und 25.2 ml entsprach. Aus diesen Werten wurde ein äquivalentes Gewicht von 250 für den ersten neutralen Punkt und von 248 für den zweiten neutralen Punkt berechnet, was somit ein mittleres äquivalentes Gewicht von 249 ergab. Das Molekulargewicht von ABDP ist 249.12.
Es wurde dann weiterhin auch eine komplexometrische Titration unter Verwendung von Thoriumnitrat an 38.68 mg der Verbindung durchgeführt und dabei ein sauberer Farbwechselpunkt bei Hinzufugung von 5.4 ml des Titriermittels ermittelt. Aus diesem Wert kann ein äquivalentes Gewicht von 125 berechnet werden, was der Anwesenheit von zwei Phosphongruppen je Molekül entspricht.
Das an einem KBr-Pellet aufgenommene Infrarotspektrum zeigte ein Band mit folgenden Eigenschaften: 3600-2500 cm"1 1650,1605,1500 1160 1040 960,930 600-400 komplexes Band als Folge eines Überlappens der Dehnungen der Säure und der Alkohol-OH-Gruppen, der ΝΗβΦ-ϋηιρρβη und des aliphatischen CH. Bänder, die als Folge eines Biegens der NH2-Gruppen durch Phosphongruppen teilweise salzbildend sind.
Dehnung der P=0-Verbindung Dehnung der C-O-Verbindung Dehnung der P-O-Verbindung
Dehnung der Skelettverbindungen, womit hauptsächlich der Phosphoratome enthaltende Molekülteil befaßt ist.
Das in D2O/D2SO4 aufgezeichnete ^H-NMR-Spektrum zeigte zwei breite Signale bei δ 2.6 ppm (CH2-ß and CH2- y in bezug auf die NH2-Gruppe) und δ 3.5 ppm (CH2-a in bezug auf die NH2-Gruppe) mit einer relativen Intensität von 2:1.
Das in D20/D2S04 aufgezeichnete ^C-NMR-Spektrum zeigte Signale bei δ 20 ppm (CH2-13 in bezug auf die NH2-Gruppe), δ 28 ppm (CH2- y in bezug auf die NH2-Gruppe), δ 39 ppm (CH2-01 in bezug auf die -3-
Nr. 391 702 NI^-Gruppe) und ein Triplett, das bei δ 72 ppm (c-δ in bezug auf die NE^-Gruppe, J^_p 156 Hz) zentriert war.
Das in D2O/D2SO4 aufgezeichnete ^P-NMR-Spektrum zeigte ein einziges Signal bei Ό9 ppm, womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent sind.
Beispiel 2:6-Amino-l-Hydioxyhexyliden-l,l-Diphosphonsäuie (AHDP)
Es wurde hier dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1 zur Anwendung gebracht unter Vorgabe auch der gleichen Molverhältnisse. Erhalten wurde ein Produkt mit einer Ausbeute von 71 %, das die folgenden Eigenschaften hatte.
Elementaranalyse für CgH^NO^ (277.14): % C H N P Ber.: 25.99 6.48 5.05 22.35 Gef.: 26.07 6.26 5.07 22.75
Nach einer Trocknung bei 100 °C/0.1 mmHg zeigte die Probe keinen nennenswerten Gewichtsverlust
Die durch Hinzufügung von 0.1 N NaOH zu einer Lösung aus 200 mg der Probe gelöst in 75 ml Wasser erhaltene potentiometrische Titrationskurve hatte einen Verlauf, der wiederum gekennzeichnet war durch zwei merkliche Wendepunkte bei den pH-Werten 4.75 und 9.05, was der Hinzufügung eines Titriermittels von 7.1 ml und 14.4 ml entsprach. Aus diesen Werten wurde ein äquivalentes Gewicht von 282 für den ersten neutralen Punkt und von 274 für den zweiten neutralen Punkt berechnet, was somit ein mittleres äquivalentes Gewicht von 278 ergab. Das Molekulargewicht von AHDP ist 277.153.
Es wurde dann weiterhin auch eine komplexometrische Titration unter Verwendung wiederum von Thoriumnitrat an 124.7 mg der Verbindung durchgeführt und dabei ein sauberer Farbwechselpunkt bei Hinzufügung von 15.8 ml des Titriermittels ermittelt. Aus diesem Wert kann ein äquivalentes Gewicht von 137 für die untersuchte Probe berechnet werden, was der Anwesenheit von 2 Phosphongruppen je Molekül entspricht.
Das an einem KBr-Pellet aufgenommene Infrarotspektrum zeigte ein Band mit folgenden Eigenschaften: 3600-2000 cm •1 1640,1580,1495 1200-900 600-400 komplexes Band als Folge eines Überlappens der Dehnungen der Säure und der Alkohol-OH-Gruppen, der NH3©-Gruppen und des aliphatischen CH. Bänder, die als Folge eines Biegens der INffi^-Gruppen durch Phosphongruppen teüweise salzbildend sind. Dehnung der P=0-, C-O- undP-O-Verbindungen. Dehnung der Skelettverbindungen, womit hauptsächlich der Phosphoratome enthaltende Molekülteil befaßt ist.
Das in D2O/D2SO4 aufgezeichnete *H-NMR-Spektrum zeigte ein breites Signal bei 1.6 bis 3.0 ppm der relativen Intensität 4 (C^-y, δ, ß und ε in bezug auf die NELj-Gruppe) und ein breites Triplett bei 3.5 ppm (CH2-0C in bezug auf die N^-Gruppe) mit einer relativen Intensität von 1.
Das in D2O/D2SO4 aufgezeichnete ^C-NMR-Spektrum zeigte Signale bei δ 27 ppm (C^-yin bezug auf die NH2'Gruppe), δ 30 ppm (C^-y in bezug auf die N^-Gruppe), δ 31 ppm (C^-ß in bezug auf die NH2-Gruppe), δ 35 (ΟΕ^-ε in bezug auf die N^-Gruppe), δ 41 (C^-a in bezug auf die NE^-Gruppe) und ein Triplett, das bei δ 67 ppm (C-ζ in bezug auf die M^-Gruppe, J^.p 160 Hz) zentriert war.
Das in D2O/D2SO4 aufgezeichnete ^ ^P-NMR-Spektrum zeigte ein einziges Signal bei δ 9.5 ppm, womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent sind. -4-
Claims (1)
10 Nr. 391 702 5 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-l-hydroxybutyliden-l,l-diphosphonsäure und 6-Amino-l-hydroxyhexyliden-l,l-diphosphonsäure durch Umsetzung von Orthophosphorigsäure, der entsprechenden Carbonsäure und einem Phosphortrihalid, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt, die Carbonsäure, die Phosphorigsäure und das Phosphortrihalid im 15 Molverhältnis 1:1.25:2 eingesetzt und das Reaktionsprodukt nur mit kochendem Wasser während 4 bis 12 Stunden hydrolisiert wird. -5-
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