SE464084B - Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-1-hydroxi-butylidendifosfonsyra och 6-amino-1-hydroxihexylidendifosfonsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-1-hydroxi-butylidendifosfonsyra och 6-amino-1-hydroxihexylidendifosfonsyraInfo
- Publication number
- SE464084B SE464084B SE8504687A SE8504687A SE464084B SE 464084 B SE464084 B SE 464084B SE 8504687 A SE8504687 A SE 8504687A SE 8504687 A SE8504687 A SE 8504687A SE 464084 B SE464084 B SE 464084B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- amino
- preparation
- ppm
- hydroxihexylideendifosphonic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 phosphorus halide Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N thorium(4+);tetranitrate Chemical compound [Th+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
464 084 2 gera med 4-aminobutansyra_resp. 6-aminohexansyra och den erhållna omsättningsprodukten hydrolyseras. För- faranden kännetecknas enligt uppfinningen av att omsättningen på i och för sig känt sätt bringas att försiggå i frånvaro av lösningsmedel och hydrolysen 5 att försiggå genom kokning med vatten under en för- längd tidsperiod av 4 - l2 timmar, varvid molförhållan- det mellan karboxylsyra, fosforsyrlighet och fosfortri- halogenid är ca l:l,25:2. 10 Hydrolysen utföres vid koktemperaturen under en tid som sträcker sig företrädesvis ca 6 timmar. Som fosfor- fijhalogenid föredrages fosfortriklorid. Utbytena va- rierar från 60 till 70 % och den erhållna produkten är speciellt ren. 15 De fördelar som detta förfarande ger, är flerfaldiga; förutom högre reaktionsutbyte är den fullständiga från- varon av lösningsmedel, i synnerhet halogenerade dylika, synnerligen önskvärd för den avsedda farmaceutiska an- 20 vändningen av_difosfonsyrorna, som kan erhållas Qïwmförfarandet enligt uppfinningen, d.v{s. ABDP och AHDP. Det är i själva verket känt, att redan kvar- varande spår av halogenerade lösningsmedel kan ha en negativ inverkan på den säkra användningen av farmaceu- 25 tiskt aktiva beståndsdelar. Frånvaron av lösningsmedel gör det också möjligt att framställa stora mängder i reducerade volymer, vilket tillåter högre produktivitet, på industriell nivå med samma reaktionsvolymer till- gängliga, med därav följande minskning av framställnings- 30 kostnaderna, varvid de senare också förbättras genom att två steg i förfarandet elimineras: avlägsnande av lösningsmedel och utvinning av den produkt som skall hydroliseras. lO 15 20 25 30 3 464 084 Följande icke begränsade exempel åskådliggör ytter- ligare förfarandet enligt uppfinningen.
EXEMPEL l 4-amino-l-hydroxibutyliden-l,1-difosfonsyra (ABDPL ,Fosforsyrli9het (lo2,7 g; 1,25 mol) införas i en 2 literskolv med kylare, omrörare och dropptratt, placerad på ett med termostat upphettat bad. Luft avlägsnas'dära- efter med hjälp av en kvävgasström, som bibehålles under hela reaktionen. Syran smältes genom badets upphettning till 95°c. nåfnnltningen är fullständig tillsättes 4- aminobutansyra (l03,3 g; l mol) under omrörning, vilken bringas att fortsätta tills en degig vätska erhålles.
Fosfortrihalogenid (l76g;:2 mol) tillsättes droppvis med hjälp av dropptratten, vilket bringar blandningen att koka under utveckling av gasformigt klorväte, som upp- fångas med hjälp av en lämplig fälla. Tillsättningshas- tigheteninställes"sâ, att konstant återflöde upprätthålles; tillsättningen tar ca 60 min. Då den är nästan avslutad, sväller blandningen under långsamt hârdnande. Omrörning~ entfortsättes så länge'som möjligt, varpå blandningen upphettas ytterligare 3 tim.
Utan kylning, men med badet avlägsnat, tillsättes vatten (300 ml) först långsamt och därefter snabbt. Upphettning och omrörning starüw på nytt. Avfärgningskol tillsättes och blandningen bringas att koka ca 3 min, varpå det hela varmfiltreras på papper och filtratet återloppskokas 6 tim. 464 084 f 10 15 20 25 30 35 Efter kylning hälles lösningen långsamt i omrörd metanol (1500 ml), varigenom en vit fast substans utseparerar, som uppsamlas och torkas (l6l g; 64,6 %). Den så er- , hållna difosfonsyran föreligger i form av ett vitt,'2 fint pulver med följande egenskaper. 4 Elementaranalys: för C4Hl3NO7P2 (249,l2) c H '_ N P Beräknat %-tal 19,28 5,26 5,64 24,86 Funnet %-tal l9,4l 5,40 5,50 24,53 Bestämning av fuktighetshalten Vid undersökning enligt Karl-Fischer har provet icke någon tydlig fuktighetshalt.
Potentiometrisk titrering Den potentiometriska titreringskurvan erhålles genom tillsättning av 0,l N NaOH till en lösning av 188 mg prov löst i 75 ml vatten. Kurvans profil kännetecknas av två markerade krökar vid pH 4,4 och 9,0, vilka mot- svarar en tillsats av titreremedel av 7,5 resp. 15,2 ml.
Från rapporterade värden beräknas en efivivalentvikt av 250 för den första neutralpunkten och 248 för den andra (medelekvivalent: 249). ABDP's molekylvikt är 249,12. “ Komplexometrisk titrering Den komplexometriska titreringen utföres.med toriumf nitrat i fråga om 38,68.mg av föreningen, och visar en . klar färgförändringspunkt vid en tillsats av 5,4 ml titrermedel. Från detta värde är det möjligt att för den testade föreningen framräkna en ekvivalentvikt av l25 i enlighet med närvaron av två fosfonsyragrupper 10 15 20 25 3o~ 35 Infraröd absorption IRfspektrum upptaget på KBr-pastill visar karakteris- tiska band vidz. 3600 - 2500 cmfl komplext band beroende på över- lappning av sträckningarna för sura och alkoholiska OH-grupper, NH3+-grupper och alifatiskt CH: l650, l605, 1500 band på grund av böjningen av NH2-grupperna som delvis överförts i saltform genom fosfonsyragrupper. 1160 sträckning hos B=O-bandet 1040 sträckning hos C-O-bandet 960,930 sträckning hos P-O-bandet 600-400_ sträckning av skelettbindningarna inbegripet i huvudsak den del av molekylen innehållande fosforatomer.
Proton-kärnmaqnetisk resonans (IH-NMR) lH-NMR-spektrum upptaget i D20/(DZSO4 visar två breda 2,6 ppm (CH2- och CH2- i förhållande till NH2-gruppen) och 3,5 ppm (CH2- i förhållande till NH2-gruppen) med en relativ intensitet av 2:1. signaler vid . 2. _2l3 'Kol-kärnmagnetiskiresonans-K C~NMR) l3C-NMR-spektrum upptaget i D20/DZSO4 visar signaler vid 20 ppm (CH2-13 i förhållande till NH2-gruppen), 28 ppm (CH2- i förhållande till NH2-gruppen), 39 ppm (CH - i förhållande till NH2-gruppen) och en triplett 2 centrerad vid 72 ppm (C- i förhållande tilb NH2-grup- 464 084 10 is 20 25 30 35 pen, JC_P 156 Hz).
P-NMR-spektrum upptaget i D20-DZSO4 visar en enda Fosfor-kärnmagnetisk resonans (3 31 signal vid 9 ppm, vilket bevisar, att två fosforatomer ß är ekvivalenter kemiskt och magnetiskt.
EXEMPEL 2 6-amino-l-hydroxihexyliden-l,l-difosfonsyra (AHDP) Samma förfarande som i föregående exempel användes med samma molförhâllanden.
Den med ett utbyte av 71% erhållna produktens egen- skaper är följande: Elementaranalys: för C6Hl7NO7P2 (277,l4) C H N P Beräknat %-tal 25,99 6,48 5,05 22,35 Funnet %-tal 26,07 6,26 5,07 22,75 Bestämning av fuktighetshalten __ Den testade föreningen visar ingen uppskattbar viktsförf lust efter torkning vid l00°C/0,1 mmHg.
Botentiometrisk titrering Den potentiometriska titreringskuva, som erhålles genom tillsättning av 0,1 M NaOH till en lösning av 200 mg , provsubstituerat i 75 ml vatten, kännetecknas av två markerade böjningspunkter vid pH 4,75 odh 9,05, vilket 2 motsvarar en tillsats av titrermedel av 7,1 resp. 14,4 ml. Från de rapporterade värdena kan beräknas en ekvivaf lentvikt av 282 för den första neutralpunkten och 274 för den andra och en medelekvivalentvikt av 278. (AHDP molekylvikt== 277,l532 10 l5 20 25 30 så 7 464 084 Komplexometrisk titrering Komplexometrisk titrering utförd med toriumnhtrat på 124,7 mg av föreningen visar en tydlig färgförändrings- punkt vid en tillsatas av.l5,8 ml titrermedel. Från det- ta värde är det möjligt att ifråga om den testade före- ningen beräkna en ekvivalentvikt av 137 i överenssfiämmelse 'med närvaron av två fosfonsyragrupper per mohekyl.
Infraröd absorption- IR-spektrum upptaget på KBr-pastill visar karakteristiska band vid : 3600-zooo cm'l komplext band beroende på överlapp- ning av sträckningarna för syra- och alkoholiska OH-grupper, NH3+_g¿upper och alifatiskt CH. 1640, 1580, 1495 band på grund av böjning av NH2- grupperna, som delvis överförts i saltform genom fosfonsyragrupper. 1200-900 sträckning hos P=O-bandet, C-O- och P-O-grupper. skelettband inbegripet i huvudsak 600-400 ' den del av molekylen, som innehål- ler fosforatomer.
Proton-kärnmagnetisk resonans-Klfl-NMRX lH-NMR-spektrum upptaget i D20/DZSO4 (l:l vol/vol) visar en bred signal vid 1,6-3,0 ppm med relativ intensitet 4 (CH2- , , .och oi förhållande till NH2-gruppen) och en bred triplett vid 3,5 ppm (CH2- i förhållande till §H2-gruppen) med en relativ intensitet av 1.; 464 084 10 . vid 67 ppm (C- Bc-NMR) -NMR-spektrum upptaget i D20/DZSO4 visar signaler vid 27 ppm (CH2- 30 ppm (CH2- (CH2- förhållande till NH2-gruppen) och en triplett centrerad Kol-kärnmagnetisk resonans ( l3 C i förhållande till NH2-gruppen) i förhållande till NH2-gruppen), 31 ppm i förhållande till NH2-gruppen), 35 (CH2- i i förhållande till NH2-gruppen, JC_P 160 Hz).
Fosfor-kärnmagnetisk resonans (3lP-NMR) 3l:P-NMR-spektrum upptaget i D20/DZSO4 visar en enda signal vid 9,5 ppm, vilket bevisar, att de båda fosfor- atomerna kemiskt och magnetiskt är ekvivalenter.
Claims (1)
1. q 464 084 PATENTKRAV Förfarande för framställning av 4-amino-l-hydroxi- butylidendifosfonsyra och 6-amino-l-hydroxihexyliden- difosfonsyra, varvid fosforsyrlighet och fosfortri- halogenid bríngas att reagera med 4-amino-butansyra resp. 6-amin-hexansyra och den erhållna omsättnings- produkten hydrolyseras, k ä~n n e t e c k n a t av att omsättningen på i och för sig känt sätt bríngas att försiggå i frånvaro av lösningsmedel och hydrolysen att försiggá genom kokning med vatten under en förlängd tidsperiod av 4 ~ 12 timmar, varvid molförhållandet mellan karboxylsyra, fosforsyrlighet och fosfortri- halogenid är ca l:l,25:2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23362/84A IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1984-10-29 | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8504687D0 SE8504687D0 (sv) | 1985-10-09 |
| SE8504687L SE8504687L (sv) | 1986-04-30 |
| SE464084B true SE464084B (sv) | 1991-03-04 |
Family
ID=11206414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8504687A SE464084B (sv) | 1984-10-29 | 1985-10-09 | Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-1-hydroxi-butylidendifosfonsyra och 6-amino-1-hydroxihexylidendifosfonsyra |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705651A (sv) |
| JP (1) | JPS61109794A (sv) |
| AT (1) | AT391702B (sv) |
| BE (1) | BE903519A (sv) |
| CH (1) | CH663791A5 (sv) |
| DE (1) | DE3535404A1 (sv) |
| FR (1) | FR2572406B1 (sv) |
| GB (1) | GB2166741B (sv) |
| HK (1) | HK12891A (sv) |
| IT (1) | IT1196315B (sv) |
| LU (1) | LU86133A1 (sv) |
| NL (1) | NL193945C (sv) |
| SE (1) | SE464084B (sv) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3700772A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Inst Khim Kinetiki I Gorenija | Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen |
| GB8825589D0 (en) * | 1988-11-02 | 1988-12-07 | Albright & Wilson | Purification |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| IT1246992B (it) * | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| US5183815A (en) * | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH0736804U (ja) * | 1993-12-25 | 1995-07-11 | 松本 純子 | 指圧クッションシート |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| SK2482001A3 (en) | 1998-08-27 | 2002-01-07 | Teva Pharma | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| JP3930251B2 (ja) * | 1999-02-17 | 2007-06-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アレンドロン酸を製造するための新規な方法 |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US6881420B2 (en) * | 2000-06-23 | 2005-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| DE60235085D1 (de) | 2001-07-16 | 2010-03-04 | Univ Paris Xiii | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| PL371264A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-13 | The Procter & Gamble Company | Method for the treatment of bone disorders |
| ES2532393T3 (es) * | 2002-05-10 | 2015-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis |
| PL373574A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of certain diluents for making bisphosphonic acids |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| DE60315514T3 (de) * | 2002-12-20 | 2012-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hochdosierte ibandronat-formulierung |
| CN1325506C (zh) * | 2003-05-15 | 2007-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备 |
| DK1656386T3 (da) * | 2003-08-21 | 2010-04-19 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af bisphosphonsyreforbindelser |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| WO2006062072A1 (ja) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Tmrc Co., Ltd. | 転移癌治療剤および癌転移抑制剤 |
| CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
| US8642577B2 (en) | 2005-04-08 | 2014-02-04 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| EP2842559A3 (en) | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| ES2323728T3 (es) * | 2005-12-27 | 2009-07-23 | Ipca Laboratories Limited | Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| CN102670628B (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-25 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
| US7964584B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-06-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt |
| TR200900880A2 (tr) | 2009-02-05 | 2010-08-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik bileşimler. |
| WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| US20120164104A1 (en) | 2009-08-03 | 2012-06-28 | Chimerix, Inc. | Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors |
| DK2534150T3 (en) | 2010-02-12 | 2017-06-12 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING VIRUS INFECTION |
| WO2011139709A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| WO2012093974A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Mahmut Bilgic | Improved bisphosphonate formulations |
| TR201100153A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Efervesan bifosfonat formülasyonları. |
| CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| US9994600B2 (en) | 2014-07-02 | 2018-06-12 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060546A (en) * | 1961-07-03 | 1977-11-29 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the manufacture of acylation products of phosphorous acid |
| US3366677A (en) * | 1965-05-13 | 1968-01-30 | Procter & Gamble | Low temperature preparation of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid |
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2702631A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2846835A1 (de) * | 1978-10-27 | 1980-05-08 | Benckiser Knapsack Gmbh | Verfahren zur herstellung von carboxylalkan-aminoalkan-diphosphonsaeuren und -aminoarylalkan-diphosphonsaeuren |
| SU783300A1 (ru) * | 1978-12-05 | 1980-11-30 | Предприятие П/Я А-7346 | Способ получени оксиэтилидендифосфоновой кислоты |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| GB2082585A (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-10 | Vysoka Skola Chem Tech | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts. |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
-
1984
- 1984-10-29 IT IT23362/84A patent/IT1196315B/it active
-
1985
- 1985-10-01 CH CH4239/85A patent/CH663791A5/it not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 GB GB08524428A patent/GB2166741B/en not_active Expired
- 1985-10-03 DE DE19853535404 patent/DE3535404A1/de active Granted
- 1985-10-09 SE SE8504687A patent/SE464084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AT AT0292885A patent/AT391702B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 US US06/786,815 patent/US4705651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-11 FR FR858515062A patent/FR2572406B1/fr not_active Expired
- 1985-10-17 JP JP60232271A patent/JPS61109794A/ja active Granted
- 1985-10-23 LU LU86133A patent/LU86133A1/fr unknown
- 1985-10-25 BE BE2/60826A patent/BE903519A/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502949A patent/NL193945C/nl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-28 HK HK128/91A patent/HK12891A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT391702B (de) | 1990-11-26 |
| IT1196315B (it) | 1988-11-16 |
| IT8423362A1 (it) | 1986-04-29 |
| FR2572406A1 (fr) | 1986-05-02 |
| JPH0569110B2 (sv) | 1993-09-30 |
| SE8504687D0 (sv) | 1985-10-09 |
| BE903519A (nl) | 1986-02-17 |
| NL193945B (nl) | 2000-11-01 |
| HK12891A (en) | 1991-03-08 |
| JPS61109794A (ja) | 1986-05-28 |
| DE3535404C2 (sv) | 1989-04-20 |
| SE8504687L (sv) | 1986-04-30 |
| DE3535404A1 (de) | 1986-04-30 |
| CH663791A5 (it) | 1988-01-15 |
| FR2572406B1 (fr) | 1989-04-07 |
| US4705651A (en) | 1987-11-10 |
| GB2166741B (en) | 1988-07-20 |
| LU86133A1 (fr) | 1986-03-24 |
| GB8524428D0 (en) | 1985-11-06 |
| GB2166741A (en) | 1986-05-14 |
| NL193945C (nl) | 2001-03-02 |
| ATA292885A (de) | 1990-05-15 |
| NL8502949A (nl) | 1986-05-16 |
| IT8423362A0 (it) | 1984-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE464084B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-1-hydroxi-butylidendifosfonsyra och 6-amino-1-hydroxihexylidendifosfonsyra | |
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| EP0724576B1 (en) | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids | |
| SU850008A3 (ru) | Способ получени -замещенных -фос-фОНОМЕТилглициН- -ОКиСЕй | |
| Failla et al. | Syntheses, characterization, stereochemistry and complexing properties of acyclic and macrocyclic compounds possessing α‐amino‐or α‐hydroxyphosphonate units: a review article | |
| Hariharan et al. | Synthesis of dipeptides of aminophosphonic acids | |
| Charette et al. | Physicochemical properties of Schiff bases. 4. Tautomeric equilibrium and kinetics of hydrolysis of N-benzylideneaniline derivatives | |
| Browning et al. | Platinum (II) co-ordination chemistry of bis (diphenylphosphino) amine | |
| Rahim et al. | Synthesis, Characterization, and Reactivity of trans-Ir (PR3) 2 (CO)(NHR'), where R= Me and Et and R'= Ph and But | |
| Brauer et al. | Chiral Phosphine Ligands from Amino Acids. II. A Facile Synthesis of Phosphinoserines by Nucleophilic Phosphination Reactions–X‐Ray Structure Analyses of Ar2P–CH2–CH (NHBOC)(COOMe)(Ar= Ph, m‐xylyl) | |
| Stenzel et al. | Iodine-Iodine Interactions in Dialkyldiiodophosphonium Iodides and Triiodides | |
| Stowell et al. | The mild preparation of synthetically useful phosphonic dichlorides: application to the synthesis of cyclic phosphonic diesters and diamides | |
| US3838124A (en) | Derivatives of isocyanuric acid and processes for preparing the same | |
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| Burg | Reaction of bis (trifluoromethyl) phosphine with trimethylamine: new bis (phosphino) methanes, including an unusual triphosphine and a related tetraphosphine | |
| McClarin et al. | Labilization of the 3-carbon hydrogens in chelated (2S)-aspartic acid and erythro-and threo-(2S)-3-methylaspartic acid | |
| SU633485A3 (ru) | Способ получени фосфорсодержащих сложных эфиров | |
| JP3586872B2 (ja) | （メタ）アクリレート誘導体の製造方法 | |
| AU9543798A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| Fei et al. | Synthesis of Symmetrical Bis‐(2‐chloro‐1, 3, 2‐benzodiazaphosphorinones) Hydrolysis and Fluorination of Selected Compounds | |
| US10941039B2 (en) | Dihydrogen tetrametaphosphate, its derivatives, and preparation thereof | |
| US4473509A (en) | Process for making phosphonic anhydrides | |
| SU653264A1 (ru) | Способ получени неполных эфиров фосфорзамещенной метилфосфонистой кислоты | |
| SU707227A1 (ru) | Способ получени ди (диэтилфосфорил) или ди (дифенилфосфинил) дигалогенстаннанов | |
| Fackler Jr et al. | Syntheses and characterizations of tin complexes of methylenediphenylphosphinate ligands: the crystal structures of [Ph4− xSn (CH2P (S) Ph2) x](x= 1–4) and [Ph2SnCl (CH2P (O) Ph2)] 2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8504687-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |