DE3535404A1 - Verfahren zur herstellung von diphosphonsaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von diphosphonsaeurenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
• £·
Müller, Schupfner & Gauger ■ Postfach 80 13 69 · D-8000 München 80
Dr.-Ing. Robert Poschenrieder
(1931 -1972) +
Dr.-Ing. Elisabeth Boettner
Dr.-Ing. Elisabeth Boettner
(1963-1975)
Dipl.-Ing. Hans-Jürgen Müller
Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Schupfner*
Dipl.-Ing. Hans-Peter Gauger
Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Schupfner*
Dipl.-Ing. Hans-Peter Gauger
Postfach 8013 69 Lucile-Grahn-Straße D-8000 München 80
Telefon: (0 89) 4 70 60 55/56 Telex: 5 23016 Telegramm / cable: Zetapatent® München
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Gen-3273
Betrifft:
;:/Ref.: Anwaltsakte: Gen-327 3
München/Munich,
3. Oktober 1985
ISTITUTO GENTILI S.P.A., PISA (ITALIEN)
Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren
•Büro/Office Karlstraße 5 2110 Buchholz
Telefon: (04181) 44 57 Telex: 2189 330
Konten Gauger:
Stadtsparkasse München: 29-167350 (BLZ 701 50000) Postscheck München: 27 66 88-808 (BLZ 700100 80)
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren, insbesondere zur Herstellung von
4-Amino-1-Hydroxybutyliden-1,1-D!phosphonsäuren (ABDP) und
6-Amino-i-Hydroxyhexyliden-i,1-Diphosphonsäuren (AHDP).
Aus der DE-OS 21 30 794 ist die Herstellung einer 3-Amino-1-Hydroxypropyliden-1,1-Diphosphonsäure durch Umsetzung
einer Orthophosphorsäure, eines Phosphortrihalids und einer Carbonsäure bekannt. Das dort beschriebene Verfahren
ist auch auf die Herstellung anderer Diphosphonsäuren mit einer aliphatischen Kette unterschiedlicher Länge zur
Anwendung gebracht worden, wozu als Literatur auf Kabacnick r M.I. et al - Izv. Akad. Nauk SSSR, Chemical Series 2, ,
433-1978 verwiesen wird. Das Verfahren ist weiterhin durch
verschiedene tschechoslowakische Forscher weiterentwickelt worden.
In der DE-OS 30 16 289 ist die Herstellung von 6-Amino-1-Hydroxyhexyliden-1,1-Diphosphonsäuren
und 4-Amino-1-Hydroxybutyliden-1,1-Diphosphonsäuren
beschrieben, wobei darauf hingewiesen ist, daß es mit einer HydroIisierung der Reaktionsprodukte
mit starken riichtoxydierenden Säuren möglich ist, ein besonders reines Endprodukt zu erhalten.
Bei allen bisher bekannten Verfahren wird die Herstellung von Diphosphonsäuren in Gegenwart von Lösungsmitteln, so
insbesondere in Gegenwart von Chlorbenzol, durchgeführt, die dann später wieder entfernt werden müssen. Für die verschiedenen
Verfahren wird dabei von Ausbeuten zwischen 45% und 55% berichtet.
Bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung werden demgegenüber Diphosphonsäuren durch Umsetzung von Carbonsäuren,
Orthophosphorsäure und einem Phosphortrihalid unter Abwesenheit von Lösungsmitteln hergestellt, wobei die
Umsetzung in einem solchen Mischungsverhältnis vorgenommen wird, daß das Reaktionsprodukt in einem flüssigen und
daher schüttelfähigen Zustand gehalten wird und weiter allein mit Wasser hydrolisiert werden kann, ohne daß vor der
Hydrolyse ein Zwischenprodukt abgeleitet wird. Die Diphosphonsäure wird andererseits dann nach dieser Hydrolyse
durch Hinzufügung eines Ci-C3-Alkohols erhalten.
Die Hydrolyse wird mit kochendem Wasser über eine Zeit zwischen 4 und 12 Stunden, insbesondere über etwa 6 Stunden,
durchgeführt. Als Phosphortrihalid wird bevorzugt Phosphortrichlorid verwendet. Erhalten wird ein besonders
reines Endprodukt mit einer Ausbeute zwischen 6 0% und 70%.
Die mit/erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren von Diphosphonsäuren
erzielbaren Vorteile sind im wesentlichen dahin zusammenfaßbar, daß neben der damit also erzielbaren größeren
Ausbeute durch den völligen Verzicht auf irgendwelche Lösungsmittel bei der Umsetzung der Ausgangsprodukte, so
insbesondere durch den Verzicht auf halogenisierte Lösungsmittel, jetzt Diphosphonsäuren erhalten werden können, die
sich entsprechend verbessert für pharmazeutische Zwecke eignen, so insbesondere die vorerwähnten ABDP- und AHDP-Diphosphonsäuren.
Hierbei ist davon auszugehen, daß bekanntlich selbst nur restliche Spuren von halogenisierten
Lösungsmitteln allgemein einen negativen Einfluß auf pharmazeutisch aktive Wirkungen haben können, so daß jetzt
durch deren als möglich angesehenen Verzicht hier ein entsprechend größerer Sicherheitsfaktor erhalten wird. Dieser
Verzicht auf besondere Lösungsmittel läßt die Herstellung solcher Diphosphonsäuren jetzt auch in größeren Mengen
durchführen, so daß eine entsprechend höhere Produktivität erhalten wird, die sich in der industriemäßigen Anwendung
auf eine Verringerung der Herstellungskosten insbesondere in den beiden Einzelheiten auswirkt, daß jetzt nach der
Umsetzung derselben Ausgangsprodukte nicht mehr ein dafür noch besonders verwendetes Lösungsmittel wieder entfernt
werden muß und daher auch nicht erst ein Zwischenprodukt zur Verfügung zu stellen ist, an dem dann abschließend
eine Hydrolyse durchgeführt wird.
Für die bei der Herstellung der Diphosphonsäuren verwendeten Ausgangsprodukte, nämlich Carbonsäure, Phosphorsäure
und Phosphortrihalid, sollte bevorzugt ein Molverhältnis von etwa 1:1.25:2 eingehalten werden.
Beispiel 1
4-Amino-Hydroxybutyliden-1,1-Diphosphonsäure (ABDP)
4-Amino-Hydroxybutyliden-1,1-Diphosphonsäure (ABDP)
Orthophosphorsäure (102.7 g; 1.25 Mol) wurde in einen 2 Liter-Kolben mit Kondensor, Rührwerk und Tropftrichter
eingebracht und dann auf einem Temperaturbad angeordnet. Anschließend wurde dann die Luft mit einem Stickstoff
strahl entfernt, wobei diese Luftentfernung über die gesamte Reaktionsdauer fortgesetzt wurde. Das Temperaturbad
wurde für ein Schmelzen der Säure auf 950C erwärmt,
und nach Beendigung der Schmelzung wurde 4-Aminobuttersäure (103.3 g; 1 Mol)unter umrühren hinzugefügt,
das dabei bis zum Erhalt einer teigartigen Flüssigkeit fortgesetzt wurde.
Es wurde dann ein Phosphortrihalid (176 ml; 2 Mol) tröpfchenweise
über den Tropftrichter hinzugefügt, wobei das Gemisch zum Kochen gebracht wurde und sich ein Gas der
Chlorwasserstoffsäure bildete, was mittels eines Abscheiders gedämpft wurde. Die tröpfchenweise Hinzufügung war
dabei so eingestellt, daß über eine Zeitdauer von 60 Minuten ein konstanter Rückstrom erhalten wurde. Im wesentlichen
schon während der Beendigung dieser Hinzufügung hat
'.*·_ 353540A
sich eine Quellung des Gemisches ergeben, das dann langsam erhärtete. Hierbei wurde das Umrühren solange als
möglich fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann über weitere 3 Stunden erhitzt.
Nach einer Entfernung von dem Thermobad wurde dann ohne Kühlung Wasser (300 ml) zuerst langsam und dann schneller
hinzugefügt. Das Erwärmen und Umrühren wurde dann erneut gestartet. Nach der Hinzufügung von bleichender Holzkohle
wurde das Gemisch über etwa 5 Minuten gekocht und dann auf Papier heißgefiltert. Das Filtrat wurde schließlich über
6 Stunden rückgeströmt.
Nach einem Kühlen wurde die Lösung langsam in umgerührtes Methanol (1500 ml) eingeschüttet, wodurch ein weißer Feststoff
(161 g; 64.6%) für eine anschließende Sammlung und Trocknung abgetrennt wurde. Die so erhaltene Diphosphonsäure
hatte die Form eines weißen feinen Pulvers mit den
folgenden Eigenschaften.
Elementaranalyse für C4H13NO7P3 (249.12):
| C | 28 | 5 | H | 5 | N | 24 | P |
| 19. | 41 | 5 | .26 | 5 | .64 | 24 | .86 |
| 19. | .40 | .50 | .53 | ||||
Ber.:
Gef. :
Gef. :
Die Probe hatte bei einem Test nach Karl-Fischer keinen bemerkenswerten Feuchtigkeitsgehalt.
Es wurde dann weiter die potentiometrische Titrationskurve erhalten durch Hinzufügung von 0.1 N NaOH zu einer Lösung
aus 188 mg der Probe gelöst in 75 ml Wasser. Der Verlauf dieser Kurve war gekennzeichnet durch zwei merkliche Wendepunkte
bei den pH-Werten 4.4 und 9.0, was der Hinzufügung eines Titriermittels von 7.5 ml und 25.2 ml entsprach. Aus
diesen Werten wurde ein äquivalentes Gewicht von 250 für
den ersten neutralen Punkt und von 248 für den zweiten
neutralen Punkt berechnet, was somit ein mittleres äquivalentes Gewicht von 249 ergab. Das Molekulargewicht von
ABDP ist 249.12.
Es wurde dann weiterhin auch eine komplexometrische Titration unter Verwendung von Thoriumnitrat an 38.68 mg der
Verbindung durchgeführt und dabei ein sauberer Farbwechselpunkt bei Hinzufügung von 5.4 ml des Titriermittels ermittelt.
Aus diesem Wert kann ein äquivalentes Gewicht von 125 berechnet werden, was der Anwesenheit von zwei
Phosphongruppen je Molekül entspricht.
Das an einem KBr-Pellet aufgenommene Infrarotspektrum zeigte
ein Band mit folgenden Eigenschaften:
-1
3600-2500 cm komplexes Band als Folge eines
3600-2500 cm komplexes Band als Folge eines
Überlappens der Dehnungen der Säure und der Aikoho1-OH-Gruppen,
der NH3®-Gruppen und des aliphatischen
CH.
1650,1605,1500 Bänder, die als Folge eines Biegens
der NH2~Gruppen durch Phosphongruppen teilweise salzbildend sind.
1160 Dehnung der P=O-Verbindung
1040 Dehnung der C-O-Verbindung
960,930 Dehnung der P-O-Verbindung
600-400 Dehnung der Skelettverbindungen,
womit hauptsächlich der Phosphoratome enthaltende Molekülteil befaßt
ist.
Das in D O/D SO aufgezeichnete H-NMR-Spektrum zeigte
zwei breite Signale bei Ö 2.6 ppm (CH-ß and CH-I in
bezug auf die NH -Gruppe) und O 3.5 ppm (CH„-o£ in bezug
auf die NH„-Gruppe) mit einer relativen Intensität von
2:1 .
1 3 Das in D2O/D SO. aufgezeichnete C-NMR-Spektrum zeigte
Signale bei 0 20 ppm (CH -13 in bezug auf die NH^-Gruppe),
Ο28 ppm (CH2-"^ in bezug auf die NH2~Gruppe), O 39 ppm
(CH -ÖL in bezug auf die NH„-Gruppe) und ein Triplett,
das bei O 72 ppm (C-O in bezug auf die NH2~Gruppe,
J 156 Hz) zentriert war.
31
Das in D„O/D SO. aufgezeichnete P-NMR-Spektrum zeigte
ein einziges Signal beiC/9 ppm, womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent
sind.
Beispiel 2 6-Amino-1-Hydrohexyliden-1 ,1-Dxphosphonsäure (AHDP)
Es wurde hier dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1 zur Anwendung gebracht unter Vorgabe auch der gleichen Molverhältnisse.
Erhalten wurde ein Produkt mit einer Ausbeute von 71%, das die folgenden Eigenschaften hatte.
Elementaranalyse für C ,H1-,NO-P,, (277.14):
Dl/ IZ
% CHNP
% CHNP
| Ber. : | 25. | 99 | 6. | 48 | 5. | 05 | 22. | 35 |
| Gef,: | 26. | 07 | 6. | 26 | 5. | 07 | 22. | 75 |
Nach einer Trocknung bei 100°C/0.1 mmHg zeigte die Probe
keinen nennenswerten Gewichtsverlust.
.3-
Die durch Hinzufügung von 0.1 N NaOH zu einer Lösung aus 200 mg der Probe gelöst in 75 ml Wasser erhaltene potentiometrische
Titrationskurve hatte einen Verlauf, der wiederum gekennzeichnet war durch zwei merkliche Wendepunkte
bei den pH-Werten 4.75 und 9.05, was der Hinzufügung eines Titriermittels von 7.1 ml und 14.4 ml entsprach. Aus diesen
Werten wurde ein äquivalentes Gewicht von 282 für den ersten neutralen Punkt und von 27 4 für den zweiten neutralen
Punkt berechnet, was somit ein mittleres äquivalentes Gewicht von 278 ergab. Das Molekulargewicht von AHDP
ist 277.153.
Es wurde dann weiterhin auch eine komplexometrische Titration unter Verwendung wiederum von Thoriumnitrat an 124.7 mg
der Verbindung durchgeführt und dabei ein sauberer Farbwechselpunkt bei Hinzufügung von 15.8 ml des Titriermittels ermittelt.
Aus diesem Wert kann ein äquivalentes Gewicht von 137 für die untersuchte Probe berechnet werden, was der Anwesenheit
von 2 Phosphongruppen je Molekül entspricht.
Das an einem KBr-Pellet aufgenommene Infrarotspektrum zeigte
ein Band mit folgenden Eigenschaften:
3600-2000 cm komplexes Band als Folge eines
tiberlappens der Dehnungen der Säure und der Aikoho1-OH-Gruppen,
der ΝΗ3Φ-Gruppen und des aliphatischen
CH.
1640,1580,1495 Bänder, die als Folge eines Biegens
der NH2~Gruppen durch Phosphongruppen teilweise salzbildend sind.
1200-900 Dehnung der P=O-, C-O- und P-O-Ver-
bindungen.
600-400 Dehnung der Skelettverbindungen, womit
hauptsächlich der Phosphoratome enthaltende Molekülteil befaßt ist.
• /(θ·
Das in D„O/D SO. aufgezeichnete H-NMR-Spektrum zeigte
ein breites Signal bei 1.6 bis 3.0 ppm der relativen Intensität 4 (CH2- "~K" , Ο , ß und <£ in bezug auf die NH2-Gruppe)
und ein breites Triplett bei 3.5 ppm (CH2-C^ in bezug auf
die NH2~Gruppe) mit einer relativen Intensität von 1.
1 3
Das in D O/D SO aufgezeichnete C-NMR-Spektrum zeigte
Das in D O/D SO aufgezeichnete C-NMR-Spektrum zeigte
Signale bei c) 27 ppm (CH2-^T in bezug auf die NH2-Gruppe) ,
^O 30 ppm (CH2-^1T* in bezug auf die NH2~Gruppe) , (J 31 ppm
(CH0-B in bezug auf die NH0-Gruppe), O 35 (CH0- E. in bezug
auf die NH„-Gruppe) , (5^41 (CH2-O^ in bezug auf die NH2-Gruppe)
und ein Triplett, das bei O 67 ppm (C-w· in bezug
auf die NH2~Gruppe, Jc_p 160 Hz) zentriert war.
31
Das in D 0/D0SO. aufgezeichnete P-NMR-Spektrum zeigte ein einziges Signal bei O 9.5 ppm , womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent sind.
Das in D 0/D0SO. aufgezeichnete P-NMR-Spektrum zeigte ein einziges Signal bei O 9.5 ppm , womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent sind.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren durch
Umsetzung von Orthophosphorsäure, Carbonsäuren und einem Phosphortrihalid,
dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung
unter Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt und das Reaktionsprodukt nur mit kochendem
Wasser über 4 bis 12 Stunden hydrolisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet , daß die Carbonsäure, die Phosphorsäure und das Phosphortrihalid
im Molverhältnis 1:1.25:2 umgesetzt werden.
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