JPH07502994A

JPH07502994A - 一種以上の側鎖キレート基によるポリアザ大員環の合成

Info

Publication number: JPH07502994A
Application number: JP5510890A
Authority: JP
Inventors: シェリー，エイ・ディーン; ファン・ウェストレーネン，イェルーン
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 1984-10-18
Filing date: 1992-10-27
Publication date: 1995-03-30
Also published as: WO1993012097A1; AU2912492A; MX9207234A; CA2125773A1; ZA928338B; CN1073680A; NZ264440A; EP0618910A1; US5316757A; CN1033803C; NZ244795A; AU659244B2; US5428155A; PT101123A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１１豆Ｌ１一種以上の側鎖キレート基によるポリアザ大員環の合成）　ｉ　゛　：川−磁気共鳴イメージングＮＨＲ−核磁気共鳴［９］　ａｎｅＮ３−　トリアザシクロノナン［＋２］　ａｎｅＮ３−　トリアザシクロドデカン［１２］　ａｎｅＮ４−　テトラアザシクロドデカン［１８１ａｎｅＮ６−　へフサアザシクロオクタドデカン本願では、ホルムアルデヒドと重亜硫酸ナトリウムの反応による生成付加物であるヒドロキシメチレンスルフォネートを重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドと称する。

【ｌＩＩランタニド（ＩＩＩ）カチオンと、側基として酢酸塩（Ｄｅｓｒｅｕｘ　ｅｔ　ａｌ、；　５ｔｅｔｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｈａｍａ　ｅｔ　ａｌ、；Ｃｏｒｔｅｓ　ｅｔ　ａｌ、）、ホスホン酸塩（Ｇｅｒａｌｄｅｓ　ｅｔ　ａｌ。（Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、）；　Ｐｏ１ｊｋａｒｐｏｕ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｄｅｌｇａｄｏ　ｅｔδ］、）、ホスホン酸モノエステルや、ホスフィン酸塩測鎖を持つポリアザ大環状リガンドとにより生成されるキレート類は、熱力学と動力学から見て高い安定性を持フている。このことからこのキレート類を生物系のＮＭＲシフト試薬、あるいは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のコントラスト剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔｓ）（Ｌａｕｆｆｅｒ）として使用しようとする動きがかなり高まってきている。リン含有側基を持つトリアザおよびテトラアザ大員環誘導体の新しい適用として、”Ｐ　ＮＮＲ（Ｒａｇａｓａｍｙ　ｅｔ　ａｌ。）によって非侵襲的に遊１ｔｅａ（ＩＩ）、Ｍｇ（１１）および　Ｚ　ｎ　（ＩＩ）の細胞内法度の生体内モニターリングを行うのに使用しようとするものである。この通用のほどんとの場合、結合定数を生理条件下で特定の金属イオンに調和させて、細胞の遊離金属イオン濃度と同一範囲内の結合定数とする必要がある。こうすることにより、遊離リガンドと金属イオン錯体の濃度が所望の通り等しくなる。憬れた調和方法として、大員環中に二種以上の異なる側基を導入することが挙げられるが、特定数のＮ−置換基（例えば、酢酸塩）を側基として持つポリアザ大員環を合成することは、例え側基を一個しか持たないものであっても、従来技術の方ｔ　（Ｎｅｖｅｓ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｔｗｅｅｄｌｅ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｋｒｕｐｅｒ；　Ｄｉｓｃｈｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ、；　５ｔｕｄｅｒ　ａｔ　ａｌ、）では困難であった。従来技術の方法により、側基分布を特定しなから二酢酸誘導体を調製すると、低い収車になってしまう、このような従来技術の方法の産物は、所望の生成物と側基分布が異なる大員環との混合物であるため、その後所望の生成物を分離する工程が必要となる。先１亘ＩＪ本発明は化学合成方法、およびこの方法から誘導する化合物と錯体に関する。詳しくは、側基としてＮ−置換カルポン酸塩、アルキルカルボン酸塩、アルキルアルコール、アルキルエステル、アルキルアミド、アルキルホスホン酸塩、アルキルホスホン酸エステル、およびアルキルホスフィン酸塩側鎖、ならびにその他の窒素置換基の選択分布を持つポリアザ大環状リガンドの収車を向上する方法を提供する。さらに詳しくは、例えば選択（＆を量以下）Ｎ−スルホメチル化を用いて、テトラアザおよびヘクサアザ大員環おのおのの、三置換と三置換メチレンスフホネートのほぼ定量的数量を調製する０選択スルホメチル化を実施する際には、窒素環が非常に近接していること（Ｄｅｇｒｅｕｘ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｇｅｒａｌｄｅｓ　ｅｔ　ａｌ、（Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）；　Ｇｅｒａｌｄｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅａ、）ＨＫＳｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｚｏｍｐａ　（１９７８）；　Ｙａｎｇ；　Ｚｏｍｐａ　（１９７６））と、メチレンスルホネートｉ！換基が驚くほど高い選択性を持っていることから、高い収車を得ることができる。スルホメチル化徨、大員環の側基としてのスルホン酸基を所望により、カルボン酸塩、アルキルカルボン酸塩、アルキルアルコール、　アルキルエステル、アルキルアミド、アルクルホスホン酸塩、あるいはにホスフィン酸塩により置換して炊何異性体を得ることができる。これまでに置換されなかった側基としてのメチレンカーボン類ならびに窒素類には、側鎖と側基を添加して生成物をＭＲｒコントラスト剤、あるいはＮＭＲシフト試薬としての特定（生体内）用途にさらに適合させる。例えば、側基としてのメチレンカーボンのアルキル、アリール、アルキルｎ　（ａｌｋｙｌ　ａｃｉｄ）、アルキルエーテル、アルキルエステルまたはフルキルアルコール基を１ｌｌｆｉしたり、あるいは置換されない侭の窒素環のキレート基を置換するとキレート性と水および脂質に対する溶解性を向上させることができる。このように変化させると、大員環の生体内分布、ならびに常磁性イオンにより生成される錯体の帯電と結合定数の分布に影響する場合がある。本発明の一実施態様は、合成において特異的な置換試薬を効果的に使用して、大員環おのおのが持つ独特なプロトン化パターンを利用することに関する。テトラアザシクロドデカン（［１２］　ａｎｅＮ４）やヘクサアザシクロオクタデカン（［１８］　ａｎｅＮ６）などの、偶数の窒素を持つポリアザ大員環については、ｐＫ２　’の鋭分割は半プロトン化（表１）単位で示される。従来の合成法ではこのようなＰＫ２の差を利用することはなかったが、本発明においてはメチレンスルホネートを含有する特定試薬を組み入れて、適当な範囲のｐＫｅ（直を持つ大員環の窒素を選択的に置換する。特に、本発明の置換基としては式Ｘ−ＣＲ’Ｒ”５Ｏｉ−で表されるものが好ましい。式中Ｘはテトラザ大員環の非プロトン化窒素により置換される脱離基であり、ｇｖおよびＲ”はおのおの水素、アルキル、アリール、アルキル酸（ａｌｋｙｌ　ａｃｉｄ）、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである。脱［１がプロトン他室ではなく、素非プロトン化窒素により置換される事実は、予期せざるところであり、且つ重要である。ポリアザ大員環の窒素中で見いだされるＰＫ２　’値の範囲と上記の事実とは、置換を選択的に行う基盤をなすものであり、　このためにこそ本発明が合成化学に特異的な有用性をもっことができるのである。実施例によりジアザ、　トリアザ、　テトラアザおよびヘクサアザ大員環を対象とする実験を説明するが、当業者は他の構成のポリアザ大員環であっても、窒素環の部分プロトン化による類似のｐＫ２°分割が可能であることを知るであろう。このような分割もできることは、反応ｐＨと、相当部分がプロトン化していない窒素により置換される脱離基の′１１換基を、慎重に選択しさえすれば広範匠のポリアザ大員環の選択的ｙｌ換ができることを意味する。このような反応による産物の生成は、反応ｐｌＩ部分的な依存性を有している０反応ｐｉは、相当部分がプロトン化している窒素（〉５０χ）と相当部分がプロトン化していない窒素（＜　５０りを支配していて、所望のＮ換基は佳肴の窒素群に存在する。プロトン化窒素のｐＫ２°値と非プロトン化窒素のρに２°値とには大きな差がある。このため許容し帰る反応ｐｔ＋は、プロトン化されるが１！換されない窒素のｐＫ２最低値から、プロトン化されないで選択的に７ａ換される窒素のｐＨ２Ｍ高値までの、広い範囲となる。　ＰＫ２’の差が大きいことにより、スルホメチル化反応の特異性も大きくなる。従来技術の方法よりも本発明を適用した方が化学合成の効果が高いと判断した時に、この差を活用する。どちらに方法にするかの判定には、試薬の価格、所望の産物を混合体から分離する工程の難度を考慮してきぬ　る。例えば、従来技術の手法ではトリアザ大員環を、置換試薬に対して相対的に過剰であるトリアザ大員環を用いてモノ置換をすることができる。しかしながら、［９］　ａｎｅｓＮ３またはＣ１２］　ａｎｅｓＮ３を、約４のｐＨ値でスルホメチル化すると、高収率のモノスルホメチル化誘導体を生成する。ジメチルアミノメチレンスルホン酸（表２）がこのｐ　Ｈ１１での好ましいスルホメチル化剤である。このスルホメチル化剤は、ジメチルアミノ基を［９］ａｎｅｓＮ３または［１２］　ａｎｅｓＮ３に存在するプロトン化しないアミンとのみ交換して、モノスルホメチル化類縁物質の優れた合成経路を形成する。メチレンスルホネートが所望の置換基である場合、本発明の収率は高く、生成物の純度も高いが、従来技術の手法の方が簡単であ　る。この理由から、本発明の最良の実施形態では、従来法では調製が比較的困龍であるか、不経済である化合物のｉｌ！１１２に重点をおいている。この枠内において、メチレンカーボンに脱離基を持つメチレンスルホネート基からなる試薬を用い、広い範囲のｐＨ（３−１１）により、ジアザ、　トリアザ、　テトラアザや、ヘクサアザ大員環の選択的スルホメチル化を実施することができる。脱離基としては、ジメチルアミノや、　ヒドロキシルが好ましい、但し、選択反応ｐＨで充分な安定性を持つ他の脱離基を用いてもよい、この構成では、脱離基が置換されてメチレンスルホネート基の結合力が比較的に低下するのを利用して、窒素を特定ｐＨａ値範囲内で置換する目標とすることができる。本発明の置換試薬の選択性は、クロロ酢酸のような従来の置換試薬の選択性と対照的である。？！−者の場合、塩素の置換後も残存している酢酸基は反応性が強くて、［ＩＬ］　ａｎｅＮ４の窒素原子四個すべてを置換してしまう。反面、本発明を用いて［１２］　ａｎｅＮ４のｐＫａ　’を鋭分割すると、ｐＨの中性ｆｌｌで選択的に左右対称のジスルホメチル化が発生する；　高収率で単一ジ置換［＋２］　ａｎｅＮ４が形成される。　［１Ｂ］　ａｎｅＮ６についても同様にして、類似条件下で単一トリ置換［＋８］　ａｎｅＮ６を優先的に生成することができる。さらに、　［＋２］　ａｎｅＮ４をジスルホメチル化すると二つの位置異性体ができるが、このうち】、７位置異性体は高度の特異性（９：１）を持っている（エタノール／水中で結晶化すると、純粋な１，４．７．１０ −テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’ジメタンスルホネートを生成する）。このことは、結晶学Ｘ線撮影および”ＣＮＮＲによって確認されている。これに匹敵する［　１８］　ａｎｅＮ６のトリスルホメチル化産物も窒素環上で左右対称に置換される。当業者はメチレンスルホネートの特性と類似する自己安定特性を持つ基は、テトラアザ、ペンタアザ、セプタアザおよびヘクサアザ大員環、ならびに窒素原子数がこの大員環より多いもの、少ないものがある関連化合物のｒ１１撓試薬中で同様の性能を果たすことができることを認識するであろう。新しくｉ換試薬として提案される化合物は、メチレンスルホネートからなるｉＩ撓試薬と同様に評価し、本発明の方法においても同様の性能を果たすことを確かめなくてはならない。例えば、　ピペラジニールメチレンスルホン酸、ソジウムハイドロゲン１，４．７−）リアザシクロノナンーＮ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）および１，４．７．１０〜テロラアザシクロドデカンーＮ、Ｎ’− ビス（メチレンスルホン酸）の構造のＸ線撮影では、これらの反応！に件ではスルホナマイド類は生成されないこと、′１１撓されなかった窒素は事実上プロトン化することが明らかにされている。このようにプロトン化すると、スルホメチル化はんのうが抑制されるが、このことが要因となって本発明で選択的に置換が行われるのである。スルホメチル他律は、　ピペラジン、　［９］　ａｎｅＮ３のモノスルホメチル化産物、さらに程度を落とすが［］２］ａｎｅＮ３のモノスルホメチル化産物のスルホメチル基を三ヨウ化物を用いて酸化的に加水分解することができる。実際上は、　［９］　ａｎｅＮ３とＣ１２］　ａｎｅＮｌのモノスルホメチル化産物は、三ヨウ化物に対する反応が遅い、したがって、これら二つの化合物は三ヨウ化物の安定な塩として遊離することができる。ｔ　・図ＩＡ、　好ましいＩ撓試藁の式を示す図である。式中、Ｘはポリアザ大員環のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり、ＲＶと　Ｒ’はそれぞれ水素、アルキル、　アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、　またはアルキルアルコールである。図ＩＢ、　ホルムアルデヒドと重亜硫酸ナトリウムの付加物であるヒドロキシメチルスルボネートを示す図である。図２Ａ、　ジメチルアミノメチレンスルホン酸を示す図である。図２Ｂ、　アミノメチレンスルホン酸を示す図である。Ｗ　３　Ａ、　二ナトリウムビベラジンーＮ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）を示す図である。図３Ｂ、　ピペラジニールメチレンスルホン酸を示す図である。図４．　ピペラジジン−Ｎ、Ｎ’−ビス（ヒドロキシメチレン）ソジウムハイドロゲンサルフェ〜トを示す回である。図５Ａ、　ハイドロゲンソジウム　１，４．７−ドリアザシクロノナンーＮ、Ｎ ’−ビス（メチレンスルホネート）を示す２である。図５Ｂ、　ジソジウム　１，５．９−トリアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）ハイドロクロライドを示す図である。図６　、　１．４．フ、１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ”−ビス（メチレンスルホンＭりを示す図である。図７　、　１．４，７．１０，１３．１６−ヘクサアザシクロドゾカンーＮ、Ｎ ″、Ｎ′″−トリス（メチレンスルボネート）を示す図である。図８　Ａ、　１，４．７−　トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンスルホネートハイドロトリイヨージドを示す図である。図８　Ｂ、　１，５．９−１−リアザシクロドデヵンートメチレンスルホネートハイドロトリイヨージドを示す図である。図９．　７ミノメチレンスルホネートが水溶液中で不安定であるために起こる、マンニッヒ型反応の逆反応と正反応を示す図である。図１０　、　ｐＨ１Ｏでピペラジンがジスルホメチル化するのを示す図である。１１１、　ｐＨ７でピペラジンがスルホメチル化するのを示す図である。図１２．　結晶Ｘ線撮影により測定された、ビベラジニールメチレンスルホン酸の構造を示す図である。図１３．　ポリアザ大真環［９］　ａｎｅＮ３と［１２］　ａｎｅＮ３をスルホメチル化する場合、ｐｌ（７ではジスルホメチル化産物のみ（ｐＨ４ではモノスルホメチル化産物のみ）を生成する。図１４．　結晶Ｘ＠撮影により測定された、ハイドロゲンソジウムドリアザオシクロノナンーＮ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）の構造を示す図である。図１５．　テトラアザ大員環［１２］　ａｎｅＮ４をスルホメチル化すると、ｐ　１１７では専らジスルホメチル化産物　を生成する。図１６．　結晶Ｘ線撮影により確認された、１，４，７．１０−テロラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ“−ビス（メチレンスルホン酸）の横道を示す図である。図１７　、　［１８］　ａｎｅＮ６をｐＨ７で重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド３モルと反応させると主たる産物として、１．４，７，１０．＋３，１６− ヘクサアザシクロオクタゾカンーＮ、Ｎ”、Ｎ″”−トリス（メチレンスルホネート）の１．７．１３−トリ置換誘導体を生成する。図１８　、　ｐＨ３，５で等モルのジメチルアミノメチレンスルホン酸と［１２］　ａｎｅＮ３を２５℃、　１６時間反応させると、このＮＭＩが示す通り、　トリアザシクロドデカン−Ｎ−メチレンスルホネートハイドロトリョージドに完全に転換するとともに、ジメチルアンモニウムを生成する。図１９．　ジ置換されたアミノメチレンスルホン酸をトリヨーシトにより、酸化的に加水分解してアミノメタノール誘導体を生成するのを示す図である。図２０．　シアン化物を核置換してスルホン酸塩にすることにより、アミノメチレンスルホネートをアミノ酸に転換することを示す図である。図２１．　ＰＨ４でモノスルホメチル化［９］　ａｎｅＮ３を生成した徨、同じ反応混合物内でＮ−シアノメチル−１，４，７−トリアザシクロノナンを生成するのを示す図である。図２２．　２０χＨＣＩを用いて６５℃、２４時間、Ｎ−シアノメチル〜１，４．７−　トリアザシクロノナンの酸性加水分解を行って、　トリアザシクロノナン−モノ酢酸を生成するのを示す図である。図２３　、　［１２］　ａｎｅＮ３のトリシアノメチル化誘導体を示す図である。図２４　、　［１２］　ａｎｅＮ４のテトラシアノメチル化誘導体を示す図である。図２５　、　［１２］　ａｎｅＮ４の】、７−二酢酸化誘導体を示す図である。図２６　、　ＣＩ２１　ａｎｅＮ３の二酢酸化誘導体を示す図であ　る。図２７．　水溶液中でトリヨーシトを用い、ジメチルアミノメチレンスルホン酸の酸化的加水分解を行うのを示す図である。加水分解中、定量分析ができる量の（ＣＨ＋　）ｔＮｃＨｔＯＨが生成された。図２８．　ジメチルアミノメチレンホスホネートを示す図である。図２９．　８．Ｎ’−ビス（メチレンホスホネート）ピペラジンを示す図である。図３０　モノメチルホスホニール化［１２］　ａｎｅＮ４を示す図である。図３１＾、　３１Ｂ、および３１　Ｇ、　［９］　ａｎｅＮ３のモノメチレンホスホネート（３１人）、モノエチレン（エチル）−ホスフィネートエチルエステル（３１Ｂ）、およびモノメチレンホスホネートジエチルエステル（３１Ｃ）を示す図である。図３２丸　および３２　Ｂ、　［１２コａｎｅＮ３のモノメチレンホスホネートジエチルエステル（３２Ａ）、およびモノエチレン（エチル）−ホスフィネートエチルエステル（３２Ｂ）を示す図である。図３３．　１，４．７−１−リアサシクロノナン−Ｎ−酢酸を用いて、ホルムアルデヒドとエチルホスフィン酸との酸性溶液によるマンニッヒ反応で、　トリアザシクロノナン−ビス（メチレンエチルホスフィネート）−モノ酢酸を調製するのを示す図である。この時の収車は２４Ｚである。図３４．　［９］　ａｎｅＮ３のモノメチレン（エチル）−ホスフィネートエチルエステルを加水分解して、中間体として１，４．７−トリアザシクロノナン− Ｎ−（メチレン−エチルホスフィン）！ＩＩ＋を生成し、　この生成物をカチオン交換カラムにより精製し、その壕クロロ酢酸と反応させて１゜４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン−エチルホスフィンＩ！２　）−Ｎ’−Ｎ”−二酢酸を調製した。図３５　オキシランと、１，４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンホスホン酸とを反応させて、収車４５χで１．４．７−ドリアザシクロノナンのモノメチレンホスホネート−しくヒドロキシエチル）を調製した。図３６．　エチル千ノエチル亜リン酸塩を示す図である。最」［９≦　１　ＩＪＬ期本完本発明ポリアザ大員環リガンド、およびＮＭＲシフト試薬またはＭＨコントラスト剤として有用なこのリガンドの金属錯体、ならびにこのリガンドの製法に関する０本発明の具体的な実施形態としては、構成と合成方法とが所望の最絆用途と、結合してキレート化すべき金属イオンとに依存性を持っていることが好ましい。ＭＲＩコントラスト剤としては、常磁性ランタニド金属、特にガドリニウムが好ましい。ＮＭＲシフト試薬としては、常磁性ランタニド金属が好ましい、但しガドリニウムはこれを除く。本発明の合成方法はすべて、テトラアザ大員環となるべき次の形のポリアザ大員環先駆物質について選択的に（総量以下）Ｎ−スルホメチル化を行う工程からなる。およびヘクサアザ大員環となるべき次の形の選択的にスルホメチル化が行われると、選択的にＮ−置換され、横に張り出したメチルスルホネート基が形成される。テトラアザ大員環となるべき、このＮ−血環んされた化合物は次の形を取る。い図中ヘクサアザ大員環について、対応する形は次の通っ　て　あ　る。選択的スルホメチル化の第一段階は、ポリアザ大員環先駆物質の窒素のｐＫ、　 ’値を得ること、プロトン化されるがＮ撓はされない窒素のρに、最低値と、プロトン化されない窒素のｐＫａ最高値との間を範囲内とするｐＨ価もつ水溶液中で反応すること、および選択的に置換され横に張り出したメチレンスルホネート基から置換試薬が選択的に、例えばテトラアザあるいはへフサアザ大員環を生成して行くことによって進行する。ポリアザ大員環先駆物質を選択的にＮ−スルホメチル化する第二段階は、大員環窒素のｐＬ値を推定あるいは仮定すること、プロトン化されるが置換はされない窒素のｐＫ、最低値と、プロトン化されないが選択的に置換される窒素のｐＫ、最高値との間だ範囲内とするｐＨ値を持つ水溶液中で反応して、ポリアザ人員環が上記の１挟試薬により第一段階の生成物と同様の化合物を生成する。ポリアザ大員環先駆物質を選択的にＮ−スルホメチル化する第三段階は、上記のＮ撓試薬と、少なくとも窒素−個が相当部分がプロトン化し、少なくとも窯素− 個が相当部分がプロトン化していないポリアザ大員環とを反応させ、選択的に置換され横に張り出したメチレンスルホネートから、ここでも再びテロラアザやヘクサアザ大員環を生成する。前段階のプロトン化した窒素は陽の電荷を持つが、プロトン化しない窒素は電荷を持たない、さらに、上記三つの段階おのおのの置換試薬は式Ｘ−ＣＲ中５ｏｌ −で表される０式中Ｘは脱離基（例えば、ジメチルアミノまたはヒドロキシル）でポリアザ大員環先駆物貢のプロトン化しない窒素により置換される　ＲｖとＦＬｔはそれぞれ水素、　アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、　またはアルキルアルコールである。Ｗ挟試薬は市販のものをめてもよいし、あるいは重亜硫酸ナトリウム、またはその他の重亜硫酸塩、および各種アルデヒド類、ケトン類、ケト酸類等を混合して合成してもよい。本発明の最良の実施形態は、ホルムアルデヒドと重亜硫酸ナトリウムとの付加物である置換試薬を用いて、ｐＨ値約７で１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン、あるいは１，４，７，１０，１３．１６−ヘクサシクロオクタゾカンを選択的にＮ−スルホメチル化し、テトラアザおよびヘクサアザ大員環先駆ｎＭから主としておのおのジ置換およびトリ置換生成物を産生ずることよりなる。ジ置換およびトリ置換生成物はいずれも、左右対称に置換されている。つまり、大員環のリングの周囲で窒素が一つおきに置換されている本発明の他の最良の実施形態は、ジメチルアミノメチレンスルホン酸からなる置換試薬を用いて、ｐＨｆｆ１約３．５で１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン、あるいは１．４，７，１０．１３．１６−ヘクサシクロオクタゾカンを選択的にモノ−Ｎ−スルホメチル化することからなる。最良の実施形態のさらに別の例としては、常磁性ランタニド（ＩＩ＋）カチオン（ガドリニウム（［１１）等の）とリガンドとの錯体からなるＭＲＩコントラスト剤、あるいはガドリニウムを除く束縛常磁性ランタニドカチオンを持つＮＭＲシフト試薬が挙げられる。このどちらの場合でも、リガンドは、　１，４，７，１．０−テトラアザシクロドデカン−（Ｎ、Ｎ’−二酢Ｍ　）−（Ｎ’−Ｒ’　）−（Ｎ”　’−Ｒ２）、アルイハ１，４，７，１０゜１３．１６−ヘクサアザシクロオクタゾカンー（Ｎ、Ｎ”、Ｎ″″′−三酢酸）−（Ｎ’−Ｒ”）−（Ｎ ””−１１１）なる式で表される０式中１２１゜１２、およびＲ３はそれぞれ次からなる群から選ばれる。（ａ）　−ＣＨ２−ＣＨ２−０１（（ｇ）　−（ｃＨ２）９ｃｏｏｇ；選択できること、脂質／水に対する溶解度を選択できることを特徴としている。同業者は、本発明の実施態様と形態において、大員環の構造、横に突っ張っている基の構造と種類、キレート化イオン、さらには合成工程の順序と個数を大幅に変更したものも包含されていることを認識するであろ　う。表　１アミンのプロトン化定数ＡＪｎＬｎｅ　ｌｏｇ　Ｋｘ　ｌＯｑ　Ｋ２　ｌｏｇ　Ｋ３　１０ｑ　Ｋａ（ＣＨ，）２１用　１０．７７ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ　９．８３　５・５６［９］ａｎｅＮ：ｌ＆　１０．４２　６．８２　１０Ｘｌ／ｂ［１２］ａｎｅＮ：ｌ”１２．６０　７．５７　２．４１［１２］ａｎｅＮ４１０．６ｃ９．６’　１５ｄＯ，７ｄ［１Ｂ］ａｎｅＮ６ｅｌｏ、０７　９．１１　Ｂ、６１　３．９７叉−施一出次の実施例により、本発明の最良の実施態様と効用説明する０本発明の特許請求範囲でその旨の明示が無い限りこ・れらの実施例を理由として本発明を開隔してはならない、実施例は最良であると認められている本発明の実施方法を代表例として図示しようとするものである。夷」阪」ｌ」２し゛　ル５１、−゛　・総１１１：　大員環である、１，４．７−トリアザシクロノナン（［９］　ａｎｅＮ３）、１，５．９−トリアザシクロドデカ：／　（ｒ　１２］ａ　ｎ　ｅ　Ｎ　３）、　［１２］　ａｎｅＮ３＝３ＨＢｒ、および１，４，７，１０，１３．１６−ヘクサアザシクロオクタゾカン・３Ｈ２ＳＯｎ）（［１８］　ａｎｅＮ６）、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド付加化合物（図１）、およびアミノメチレンスルホン酸（図２Ｂ）はアルドリッチ（Ａｌｄｒｊｃｈ）から入手することができる。１．４，７．１０−テトラアザシフトドデカン・４ＨＣ１（［１２］ａｎｅＮ４）はバリッシュ化学会社（Ｐａｒｉｓｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ５ｐａｎｙ）から入手することができる。ジメチルアミノメチレンスルホン酸（図２４）は、改良バッカー・フルドラ−法（ＩＩｏｄｏｆｉｅｄ　Ｂａｃｋｅｒ　ａｎｄ　Ｍｕｌｄｅｒｐｒｏｃｅｄｕｒｅ＞により（Ｂａｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、１９３３）、　収率４０ｚ、純度９２ｚ（ヨードメトリー検定）で調製した。　ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ　、＋ｓ月−Ｆｘ２ｏｏ＋：　記録し、ｔ−フタ／−ル（ｆ）メｆルＮ　］、２ｐｐｍ（’ＨＮＭＲ）またハ３１．２ｐｐｍ（”ＣＮＭＲ）ヲ内部標準として使用した。元素分析はオネイダ研究所（ＯＥＩＤ＾Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５ｅｒｖｉｃｅ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）で行った。ジソジウムビペラジンーＮ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）図３４．　ピペラジン（１８モル、　０．８６ｇ）およびＨＣＨ２Ｓ（ｈＮａ　（２０モル、　２．６８１（）を含有する水溶液（５■Ｌ）を７０°Ｃで２時間熱し、沈澱物を生成させる。この沈′Ｎ物を濾取し、残滓をエタノール（１０ｗＬ）およびエーテル（１０＋＊Ｌ）で洗う。生成物の収率は５】χ（１，７９ｇ）である。　’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：３．８＋　（ｓ、　４Ｈ）、　２．９１　（ｓ、　８Ｈ）；　”ＣＮＨＲ（０２０）：　７３．０゜５］、５．　ＣａＨ＋２ＮｙＳ２０６Ｎ１２・２Ｈ２０の分析計算値（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ，２０，３４；　Ｈ，４，５５；　Ｎ、　７．９１；　Ｓ、　１８．１０゜実測値（Ａｃｔｕａｌ）：　Ｃ，２０１４；　Ｈ，４，５４，７，８２；Ｓ、１８．２２ピペラジニールメチレンスルホン酸図３Ｂ、塩酸（３會Ｌ）で中和したピペラジン（２モル、０゜＋７２ｇ）およびＨＣＨ２ＳＯｉＮａ　（２，１モル、　ｏ、２８２ｇ）を含有する水溶液（３■ Ｌ）を４０°Ｃで２時間熱する。溶液にエタノールを添加すると、２．３時間徨白色結晶の生成物を得る。この結晶は、Ｘ線回折に適している。生成物の収車は５１χ（１，０２モル、　０．１８８ｇ）である、　ＩＨＮ？ＩＲ（Ｄ２０）：３．８２　（ｓ、２８）、３．２４　（園、４８）；　１３ＣＮＭＲ（Ｈ２０／Ｄ２０）ニア２．９５．４９．１４．４４．２７．　ＣａＨ＋２Ｎ２ＳＯ暑・０．２５Ｈ２０の分析計算値（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ，３２，５１；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、　１５．１６；Ｓ、　１７．３６．　実測値（Ａｃｔｕａｌ）：　Ｃ，３２，６３；　Ｈ，６，５９；Ｎ、　１５．２５．　Ｓ、　１９．０３゜ピペラジン−Ｎ、Ｎ’−ビス（ヒドロキシメチレン）ナトリウムハイドロゲンサルフェート図４．沃素（２，０９モル、　０．５３０ｇ）および沃化ナトリウム（２，００モル、　０．３０ｇ）を水４ｓＬにようかいする。溶解しない沃素は濾過して取り、その後でピペラジン−Ｎ、Ｎ’−ジメチレンスルホネートを添加する（図３　Ａ）（１，０１モル、Ｑ　、　３２２　ｇ）。添加後２分で溶液は澄明となり、白色の沈澱物を生成する。この結晶をエタノールとエーテルで洗う、収車３４ χ、ＩＲ（ｃ■−１）：　３４５９．３４２１　（０−Ｈ）。３０２６、２９７０　（Ｃ−Ｈ）、　２５３４−２３４２　（Ｎ◆−Ｈ）、　１６２９．１４６３（Ｃ−Ｎ）、ＣｇＨ＋ｍＮ２Ｏ２・Ｎ８８５０ｇ、０．２５Ｎａｌ−Ｈ２Ｏの分析計算値（Ａｎａｌ、　Ｃａｎｅｄ、）：　Ｃ，２２，４０；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、　８．７１；１、−９．８６．実測イ１（Ａｃｔｕａｌ）：Ｃ，２２，５０；Ｈ，５，２２；Ｎ、　９．１０．１．９．６７、　８０℃ で加熱律の　ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）：４．０２　（ｓ、　２Ｈ）、３．３９　（ｓ、　４Ｈ）、ピペラジニールメタノールに分解する：　４．１１　（ｓ、　２Ｂ）、　３．５５（ｓ、　４１（）、　３．４２（ｓ、４Ｈ）、およびジヒドロメチレンに分解する：　４．３５（Ｓ）。ハイドロゲンナトリウム１．４．７−　トリアザシクロノナン−Ｎ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）図５　Ａ、［９］　ａｎｅＮ３・３８ｃｌ（１ミリモル、　０．２３９ｇ）を水（３ａＬ）に溶解し、　Ｎａ［ｌＨ＜１．３４２＋ｓＬ、　１．４９Ｍ）で中和した後、ＨＯＣＨ２ＳＯ３Ｎａ　（２，１ミリモル、　０．２８２ｇ）を混合する。！＆終浴溶液ｐ）１は９，５である。４０°Ｃで１６時間加熱して反応を完了する。エタノール（１０ｓＬ）を添加すると、生成物が徐々に結晶する。この結晶を濾過し、エタノールとエーテルで洗う、収率９７Ｌ　５０／　５０の比の水／エタノールで再結晶すると、Ｘ＠回折に適する結晶を得る。 ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０／　ＨＰ０）：　３．９Ｂ　（Ｓ、　４Ｈ）、　３．１７　（Ｓ、　８１（）、　３．０１　（ｓ、　４）１）；　１２ＣＮＭＲ（８２０／Ｄ２０）：　７３．５Ｂ、　４９．３６゜４６．０７．　ＣｓＨ＋ａＮ３Ｓ２０ｅＮａ・２．５Ｈ２０の分析計算１Ｍ　（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ，２５，００；　Ｈ，６，０３；　Ｎ、　１０．９３；　Ｓ、　１６．６８゜実ンラー１イｉ（Ａｃｔｕａｌ）：Ｃ，２４，８１；Ｈ，５，７８；Ｎ、１０．８５；Ｓ、　１７．４５、二ナトリウム１．５．９−　トリアザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ″−ビスメチレンスルホネート）ハイドロクロライド図５　Ｂ、　［１２］　ａｎｅＮ３・３ＨＣ１（１，２０６ミ　リ％　ル、０．２０６ｇ）’ｆｒ　水（３ｔｌ）　ｌ：　ｆｇ　Ｍ　Ｌ、、、ＭＣＩ　（１，［１４７園り、　１．１５２Ｍ）テ中和り力徨、　ＨＤＣＨｚＳＯｚＮａ　（２，１ミ’）　モル、　０．２８２ｇ＞’ｉｔ混合する。最終溶液のｐＨは６．９である。　４０’Ｃで１６時間加熱して反応を完了する。エタノールを添加して、溶液を真空中４０℃で蒸発させる。残った沈澱物をアセトンで処理し、ａｉ過ＬＴｘ−チルテ洗つ、ｕ’Ｅ９ＢＺ　（（１，５４［１ｇ）、’ＨＮＭＲ（ＨＰ０）：　３．７４　（Ｓ、　４）１）、　３．１３．３．０３．２．７８　（ｂｓ。４８）、　１．８１３　（ｂｓ、　６Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（Ｄ２０／　ＨＰ０）：　６９．０゜５５．４８．４８．４０．４７．５８．２３．２０．２２．４０．　ＣｘＨ２ｚＮｓＳ２０ｅＨａｔ　・ＨｔＤの分析計算値（Ａｒ＋ａ］、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ，２ｇ、８５；　）Ｉ。５．７２．　Ｎ、　９．１８；　Ｓ、　１４．００．　実測値（Ａｃｔｕａｌ）：　Ｃ，２８゜ａ：ｔ；　Ｈ，５，４９，Ｎ、　８．２５．　Ｓ、　１３．８９゜Ｌ　４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホン酸）図６　、［１２］　ａｎｅＮ４・４Ｈｃ１　（１ミリモル、　０．３１８ｇ）を水（３１Ｌ）に溶解し、Ｎａ０）１　（１，３４２ＩＩＬ、　１．４９Ｍ）で中和した壕、ｔｌＯｃＨ２ｓＯ３Ｎａ　（２，１−１：リモル、　０．２８２ｇ）を混合する。　ａｍ溶液のｐＨは７である。　４０″Ｃで１６時間加熱して反応を完了する。エタノール（１（１＋Ｌ）を添加して、反応混合物を蒸発させる。新しいエタノールを添加すると、油が展開した徨、徐々に結晶する。結晶を濾過してエタノールとエーテルで洗う。収率９５χ（０，５５５ｇ）、固体中には塩化ナトリウムも含有されている。１．７−ジ置換体と１．４−ジ置換体の比は、９：Ｉである。生成物をエタノール／水中で分別結晶によりさらにＩＩ製する。ＮａＣ１が先ず結晶する。反応混合物にさらにエタノールを添加すると、１．７一ジ１＃ｉ体が大きな針状に結晶する。この結晶はＸ絆ＤｆＦｌ：ｉｌＬテイル、　’ＨＮＭＲ（０２０）：　３．８３　（Ｓ、　４）１）、　３．１２　（５，１６１１）；　”ＣＮＭＲ（Ｄ２０／　ＨＰ０）＋　７１．６１゜５１．５５．４５．６７、Ｃ＋ｍＬ、Ｎ−３２０ａ２Ｈ２０の分析計算（ｉ（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ，３［１，２９；　Ｈ，７，１２；　Ｎ、　＋４．１３．　実　測　イー買（Ａｃｔｕａｌ）：　Ｃ，３０，２５；　Ｈ，７，０５；　Ｎ、　１３．９１３゜１、４．７．１０．１３．１６−ヘクサアザシクロオクタゾカンーＮ、Ｎ”、Ｎ″”−トリス（メチレンスルホネート）図７　、［１８］　ａｎｅＮ６・３Ｈ２Ｓ０１（１ミリモル、　０．５５６ｇ）を水（ＩＯｍＬ）に溶解し、Ｎａ０ｔｌ　（２，１０５ｓＬ、　１．４２Ｍ）で中和する。ＨＤＣＨｙＳＤｚＮａ　（７，５３ミリモル、　１．０１ｇ）および）ｌａ２ＨｐＯ，／ＫＨｐＰＯ−（ｐＨ７緩ＩＩ　：　ｐ）ｌｙｄｒｉｏｎ　ｄｒｙ、４．８５ｇ）を添加する。混合物を３日間加熱すると、この間に溶液から生成物が溶液から結晶する。生成物はエタノール（５０諷Ｌ）とエーテル（５Ｄ＊Ｌ）で洗う、収１！５２．５χ （０，２８４ｇ）、　’ＨＮＭＲ（ＨＰ０）・　コ、９３　（ｓ、６１（）、３．３０　（ｂｓ、１２Ｎ）、３ｉ８　（ｂｓ、］２Ｈ）、　”ＣＮＭＲ（ＨＰ０）＋　６９．８：ｌ、　５３．２０．４７．６４．　Ｃ１５Ｈｚ６ＮｓＳｉＯ＋３に３・Ｈ＋ＰＯｉ１．５８２０の分析計Ｘ値（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：Ｃ，２３，２４，Ｈ，５，２８；　Ｌ　１０．６６；　Ｓ、　１２．：１０．　ｊｌＰ　ＮＭＲ（ＬＤ、ｐＨ７，ｒｅｆ、８５＄　Ｈ３Ｐ［］４／　１Ｉ２０）：　１．６６゜］、４．７−ドリアザシクロノナンートメチレンスルボネート図８　Ａ、［９］　ａｎｅＮ３　（８，７９ミリモル、　１，１３６ｇ）を水（ｔ。ｗＬ）ｉ：溶ＭＬ、　１．ＯＭ　ＩＩｃＩ　１７．６ｍＬヲ加工ｔ＝　ｆｇ、　（ＣＨ３□ｈＮＣＨ２ＳＯｔＨ（図２　Ａ）　１．８４ｇを添加する。この混合物のｐＨは３．８０である。２５℃で６時間保持して反応を完了する。 ”ＣＮＭＲ（０２０／　ｔ（２０））：　７２．９３．５０．９３．４５．８１．４４．１０゜３８．４３　（（ＣＨ３）２ＮＨ２’）、’Ｈ８Ｍ１２　（０２０：　４．０２Ｂ　（Ｓ、　２Ｈ）、３．６８９　（ｓ、２Ｈ）、３．コ４７　（ｂｓ、８Ｈ）、２．６９２　（ｓ、６１１゜（ＣＨｚ）２ＮＨｚ’）、沃素　（１３，２１ミリモル、３．３５３ｇ）と沃化ナトリウム（２６，４２ミリモル、　３．９６ｇ）を含有する水溶液’　７ｔｌ）に加えると、直ちに茶色の沈澱物が生成する。沈澱物を濾過し、残滓をエタノール（５０ｓＬ）とエーテル（５０履Ｌ）で洗うと、茶色の結晶が析出する。収率９３ズ（４，９４２ｇ）、　ＣｖＨ目Ｎｚ５Ｏｚｌｚ　・０．５Ｈ２０（Ｄ分析計１１（１１（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ，１３，６９；　Ｈ，３，１２；　Ｎ、　６．８４；　Ｓ、　５．２２゜実測１１（Ａｃｔｕａｌ）：　Ｃ，１３，６９；　Ｈ，３，０１；　Ｎ、　６．７０：　Ｓ、　５．５３．　１．４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンスルホネート・ＨＩｚは、ジエチルホスファイトにより還元して沃化水素酸塩にすることができる。＋３塩　（０，１１ミリモ）し、　６６．７ｇ）ヲｘ　タ／　 −／しく０．５１Ｌ）とＨＰ　（＝ｏ）　（ｏＥｔ）２（２］、３μｍ）ｉ：！！濁し方ものを添加すると、茶色の固体は反応により完全に脱色する。沈澱物を濾過し、残滓をエーテル（１０ｍＬ）で洗う。収量３５．７９［、コ（Ｄ塩ハＤｔＯｉ：易溶である。　’ＨＮＭＲ（０２０）：　３．９８　（Ｓ、　２）１）、　３．６７　（ｓ、４Ｈ）、３．３３．　３．２９　（２＊ｂｓ、８Ｈ）。１、５．９−トリアザシクロドデカン−Ｎ−メチレンスルホネートハイドロトリョージド図８　Ｂ、　［＋２］　ａｎｅＮ３・３ＨＢｒ　（２，４２ミリモル、１ｇ）を水（ｆｌｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（＋、６９６ａＬ、　１．４２Ｎ）で中和する。ジメチルアミノメチレン−スルホン酸（０，５０４３ｇ）を添加する０反応混合物のｐＨは４．３である。室温で１６時間保持して反応を完了する。目ＣＮＭＲ（Ｄ２０／　）＋２０））：　７０．７８゜５４、Ｂ４．　４６．２３．　４３．６４．　２３．２７．　２１．６３．　３６．４３ｐｐ１１テ（Ｃ’Ｉ）２ＮＩ＋２’の共鳴が認められる。沃素（２，４２ミリモル。０．６１ｇ）と沃化ナトリウム（４，１１３ミリモル、　０．７２４ｇ）を含有する水溶液（２ｍＬ）を加えると、（図１）で述べたのと同様にしてＨＩｚ塩が単離される。収１！６５ズ　（１，０７２２ｇ）。Ｃｚ＋Ｈ２−ＮｉＳＯｉｒｉｌｌｚＯの分析計算＜ｒｒ　（Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、）：　Ｃ。１８．０６；１１，３．９４；Ｎ、６．３２．Ｓ、４．８２．実Ｓイー！（Ａｃｔｕａｌ）：　Ｃ，１８，０１；　Ｈ，３，６２，Ｎ、　６．３３；　Ｓ、　４．４６゜１五１を日　告構造のＸ線強度データは、ｏｍｅｇａ−２ｔｈｏｔａ走３！ｆ法によりＥｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｇ　ＣＡＤ−４回折計を用いて、収集したものを、図３８．　図５Ａ、および図６に示している。これに関連する化合物の結晶データは表　ＩＩに示す。表　ＩＩ図３Ｂ、図５Ａ、および図６の要約結晶データＦｉｇ、　３Ｂ　Ｆｉｇ、　５Ａ　Ｐｉｇ、　６ｆｏｒｍｕｌａ　Ｃ，Ｈ，Ｎ２５ｏ３Ｃ８Ｈ２２Ｎ３Ｓ２０８Ｎａ　Ｃ□。）（２８Ｎ４Ｓ２０８イこヴ戎゛ｆｏｒｉｕｌａ　ｗｅｉｇｈｔ　１！＋０　３７５　４０４／ｉ千量５ｐａｃｅ　ｇｒｏｕｐ　Ｃ２／ｃ　Ｐｎａ２□ｐ２□／ｎｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ　ｏｒｔｈｏｒｈｏｍｂｉｃ　ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃａ、　入　１７．５２Ｂ（１）　１７．９６３（１）　９．１ｓ４（１）ｂ、　入　６．８１１（５）　１０．１５２（１）　ｌ：１．５Ｂ９（６）Ｃ１入　１１．９１２（６）　８．２６９（コ）　１４．０２０（１）Ｂ、　ｄｅｇ、　１０８．２１（８）　９４．１５（７１ｄＣ１ｔｃｒ　ｑ／ａｍ’　１．５２　：Ｌ、６５　１．５４μ、ｃｍ−”　コー５６　４．０７　３．３７ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｍｏ　Ｋ２Ｍｏ　Ｋ　Ｍｏ　ＫＲＯ，０６７０，０４７０，０５４ −０，１１００，０４９０，０６１ピペラジニ一ルメチレンスルホン酸図３Ｂ、アルゴン雰囲気中の薄肉の壁からなるガラスの毛細管の上に、無色、平行六面体の結晶をおいた。単斜晶セルとなるように反射位置２５箇所を慎重に選定し、反射角度から最小自乗法により計算したものをセルパラメーターとし、さらにデータ収集の際にこれを配向マトリックスとして使用した。空間群を測定したところＣ２／　ｃであった。　構造は直接法により解明した、但し、ＳＤＰを用いＩ＞３σ（Ｔ）で１２２１回反射の観察を行い、その結果に基づいて直接法のデータを調整した。水素以外の原子は異方熱パラメーターを用いて調整した。水素原子は、計算対象のうちで最良の位置にあるものとして計算し、調整は行わなかった。最小自乗法による調整はＲ＝０．０６７とＲユニＯ，１１０の間に集中していた。最終の原子の配位を表　ＩＩＩに示す。この測定の際に選択された距離と角度を表　■に示す。表　■ 原子の配位と等価異方熱パラメーターと四　Ｘ　Ｍ　Ｘ　籟皿Ｓ　Ｏ，６２１０（１）　０．１２７６（コ）　０．１０６２（１）　１．４８（３）０１０．６Ｂ９５（３）　０．２５７０（８）　０．１５８８（４）　１９（１）０２　０．６５０５（４）　−０，０１７０（８）　０．０６１３（４）　２．８（１）０コ　Ｑ、５７１９（コ）　０．０７：１９（９）　０．１６９４（４）　２．９（１）Ｍｌ　Ｏ，５８ココ（３）　Ｏ，π８９（９）　−０，０６５７（４）　１４（１）Ｎ２　０．６７４６（４）　０．５２５（１）　 −０，１８３７（４）　２．０（１１Ｃ１Ｏ，５５２Ｂ（４）　０．２７１（１）　０．００６４（５）　１．６（１）Ｃ２０，６０８４（５）　０．２４０（１）　−０，１３４７（５）　２．１（２）Ｃコ　０．６１７２（５）　Ｏ，コロ０（１）　−０，２２２８（５）　２．：１（２）Ｃ４０，６４９’１（５）　０．６５１（１）　−０，１１１０（６）　２．４（２）Ｃ５０，６４２７（４）　０．５２５（１）　−０，０２４４（５）　１９（１）異方性により調整された原子は、異方等価変位パラメーターとして表示する。その定義は次の通り：　（４／３）喀　（ａ２＄８（１，１）＋ｂ２傘Ｂ（２，２）＋ｃ２傘Ｂ（３，コ）＋ａｂ（ｃｉｓ　ｇａｍｍａ）＄８（１，２）＋ａｃ（ｃｏｓ　ｂｅｔａ）１Ｂ（１，：ｌ）＋　ｂｅ（ｃｏｓ　ａｌｐｈａ）傘Ｂ（２，３）］表　■ ハイドロゲンナトリウム１．４．７−ドリアザシクロノナンーＮ、Ｎ’−ビス（メチレンスフホネート）１］　５　Ａ、図３Ｂと同様にして結晶サンプルを準備して、ｘｌＩ検査を行った。同様にして斜方晶セルの計算結果をセルパラメーターとした。空間群を測定したところ、Ｐｎａ２１であった。構造の解明と調整は、■〉３σ（１）で１２７１回の反射観察の結果にもとすいて行った。このため、ｙ４整はＲ＝０．０４７とＲ，＝０．０４９との間に集中した。原子の最終配位を５ｖに示す。選択された距離と角度は表■に示す。表　■ 図５における原子の配位と等価異方熱パラメーター５１　０．１５６６（１１０，４１８４（２１０，２９０１，６コ（コ）５２−０．０１７７（１１−Ｑ、２５７コｆ２１　０．コア６８（コｉ　１．９４（コ）ＮＡ−０，００５５（２１０，５４１１（３）　０．０）０４（５１２，５５（６１０１０，２コココ（コ）　０．４５コ０（６１０，２５８２（８１２，７（１１０２０，１０５１（］）　０．４９２７（ｇｌ　Ｏ，Ｌ９２０（９１１０（１１０１０，１）Ｉｔ）（３１０，＜２７５（６１０，４６４４（７１２，３（１）０４　−０．０４コ０（コ）　−〇、コ５９７（７１０，２７６（１１３，８（ｌ］０５　０．０１Ｂ（）ｌ　−０，コ１１０（６１０，５２（１１（８１２，７（１）０６−０．０６４９（４１−０，１５５１（６］　０．４１コｆｉｌ　４．２（２）０７　０．０４２７（３１０，７０Ｈ（６１−０，１コ８２（９１コ、コ（１）ｏ８　０．コロ１０（４１０，４２４２（７１０，４３７８（９１コ、７　（１１Ｎ１　０．１Ｂｉ（〕ｌ　Ｏ，１５００（６１０，コ２２４（ｉｌｌ　Ｌ、６（１１Ｎ２　０．ユ１６４（：ｌ］　−０，１０９６（６１−０，コ４５１（１１）　Ｃ６（１１Ｎ）　０．２５１［１）　−０，０７７］（７）　０．２２０４（８）　１．９（１）Ｃ１Ｏ，１４５０（４１０，２４７７（７１０，２コ２（１１１，７（１１Ｃ２０，０６０９（４）　−０，１１１１２（ｉｌｌ　Ｏ，２５ｇ（１１１，８（１１Ｃコ　０．２６５７（４１０，１５コ１（８１０，１１７（１］　２．０（１）Ｃ４０，２９６］（４１０，０１４１（７１０，］コ４（１）　２．０（２１Ｃ５０，２コア７（４１−０，２０１１２［７）　０．２！１７（１１２，４（１１Ｃ６０，１７６：１（４１−０，１９０コ（７１０，４１コ（１１１，７＋１１Ｃ７０，０１１９１［４１０，００１３（７）　０．４４コＤｉ　１．９＋１１Ｃ１ｌ　Ｏ，１４９４（４１０，１０７１ｉ７１　０．４７コ（１１２，０（ｌ］異方性により調整された原子は、異方等価変位パラメーターとして表示する。その定義は次の通り＋　（４／３）傘　［ａ２　率８（１，１）＋ｂ２＊Ｂ（２，２）＋ｃ２＊８（：１，３）＋ａ　直ｃｉｓ　ｇａｍｍａ）”Ｂ（１，２）＋ａｃ（ｃｏｓ　ｂｅｔａ）傘Ｂ＋、ａ）＋　ｂｅ（ｃｏｓ　ａｌｐｈａ）−Ｂ（２，：ｌ）］表　■ Ｄｉｓｔａｎｃｅｓ緬ｇｌｓｓ１、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン＝Ｎ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホン酸）図６．上記と同様にして結晶単体を準備して、Ｘ線検査を行った。同様にして単斜晶セルの計算結果をセルパラメーターとし、　さらに配向マトリックスとしても使用した。空間群を測定したところ、Ｐ２＋／ｒｌであった。構造の解明と調整は、ｒ＞３σ（Ｉ）で１３００１回の反射観察の結果にもとすいて行った。このため、調整はＲ＝０．０５４７とＲ，＝０．０６１との間に集中した。原子の最終配位を表■に示す０選択された距離と角度は表　■に示す。ｈｓｍ　Ｘ　Ｘ　Ｚ　ｍ（ｘｚ）５１　０．２１２１（２１０，４５２７（２１０，８８３２（２ン　２．００（４１Ｓ２　−０．３５９７（２１０，４７６２［２１０，６ココ８（２１１，９４＋４１０１　０．３２２６（６１０，４７２６（５１０，８１５２（４）　コ、２　（１）０２　０．２：１４ｆ１（６１０，５１０９（５１０，９７０２（４１２，１１（１）０コ　０．１９４２（６１０，コ４８０（４１０，９０４１（４１２，７（１１０４−０，２１１６８４６１０，４５８５（４１０，７２１１０（４１３，０（１１０５−０，４５６コ（６１０，コ９フ５（９０，５９９２（４１コ、０（λ］０６−０．２５６１（７ンＱ、５０ＪＯ（５ン０．５６４５ｉ５ンコ、５（１）０７　０．０２：１７（７１０，６２９４（５１０，４７０９（４１３，４（１１Ｏ８０，２６４０（ＩＩ）　０．８８６１（７１０，８６２２（６１６，２（２１ＮＬ　Ｏ，０１４９＋７１　０．５９２５（５１０，８０４９（５１１，１１ｆｌｌＮ２　−０．２７９３（７）　０．６１６ｇ（４１０，８６８６（４１Ｃ５（１１トコ　−０．コ８］０（７１０，６６５（５１０，６７９２＋５１　１．９（１１８４−０，０９２４（７１０，６９４コ（５１０，６コ６２（５）　２．Ｌ（１１ｃｘｏ、ｏコロ９（９１０，４８９０（す０．８２１Ｊ６）２．［２）Ｃ２−０，４７７０（９１０，５７９６（５］　０．６４６４（６１１，９（２１Ｃコー０．０１２６（９１０，６５１９（６）Ｏ，［１９００（６）２．２（２１Ｃ４−０，Ｌ６７０（９１０，６９５７（６１０，［＋８１Ｂ（５１１，８（２１Ｃ５−０，４３０８（９１０，６５５７（７１０，８４９２（６）　２．１（２１Ｃ６−０，４４７０（９１０，７１７０４６１０，７５８１１４５１１，９（２１Ｃ７−０゜コ５４（１１０，７２７９（６１０，５９７４（６１２，５（２１ＣＭ　−０，２０３（１）　Ｏ，フ７５ｏ〔リ　０．６ＬＳ３（〕ｌ　２．５（２）Ｃ９０，０４コ９（９１０，７２６ｇ（６１０，６９２１（６１２，３（２１Ｃ１００，１０２（９１０，６３８）（６１０，７４１５（６）　２．１（２１表　■ 選択された結合距ＩＩＩ（人）と角度（ｄｅｇ、）ＤｉｓｔａｎｃｅｓＳ（１）−０（１）　１．４６４（６）　Ｎ（１）−Ｃ（１）　１．４４（１）　Ｎ（４）−Ｃ（８）　１．５１（１）Ｓ（１）−０（２）　１．４５５（６）　Ｎ（１）−Ｃ（：ｌ）　Ｌ４Ｂ（１）　Ｎ（４）−Ｃ（９）　１４９（１）Ｓ（１）−０（］）　１．４６４（６）　Ｎ（１）−Ｃ（１０）　１４５（１）　Ｃ（３）−Ｃ（４）　１．５コ（１）Ｓ（１）−Ｃ（１）　１．８２１（８）　Ｎ（２１−Ｃ（４）　１．４９（１）　Ｃ（５）−Ｃ（６）　１．５２（Ｌ）Ｓ（２）−０（４）　１４５６（６）　ＮＣ２）−Ｃ（Ｓ）　１４９（１）　Ｃ（７）−Ｃ（８）　１．５２（１）Ｓ（２）−０（５）　１４４９（６）　Ｎ（３１−Ｃ（２）　１．４８（１）　Ｃ（９１−Ｃ（１０）　１．５０（１）Ｓ（２）−０（６）　１４５５（７）　Ｎ（コ）−Ｃ（６）　１４６（１）Ｓ（２）− Ｃ（２）　１．７８５（８）　Ｎ（］）−Ｃ（７）　１４８（１）ｋ可１ａｓＯ（Ｌ）−５（１）−〇（、’ＬＬ２．５（４）　Ｃ（４）−Ｎ（２）−Ｃ（５）　１１２＋９（６）０（１）−５（１）−０（］）、１３．７（４）　Ｃ（２）−Ｎ（コ）−Ｃ（６）　１１２．６（６）０（１）−５（１）−Ｃ（１）０６．２（４）　Ｃ（２）−Ｎ（コ）−Ｃ（７）　１１０．７（６）０（２）−５（１）−０（３λ１１８（４）　Ｃ（６）−Ｎ（３）−Ｃ（７）　１１５．１（６）０（２）−５（１）−Ｃ（１）０７．７（４）　Ｃ（８）−Ｎ（４）−Ｃ（９）　１１４．４（６）０（］）−５（１）−Ｃ（１１０４，２（４）　５（１） −Ｃ（１）−Ｎ（１）　１１７．０（５）０（４１−５（２Ｊ−０（５）１４．２（４］　５（２ンーＣ（２ンーＮ（コ）　１０８．９（５）０（４）−５（２）−０（６）１１．７（４）　Ｎ（１）−Ｃ（］）−Ｃ（４）　１１１．＋（６）０（４）−５（２）−Ｃ（２：ＬＯ６，２（４）　Ｎ（２）−Ｃ（４）−Ｃ（コ）　１１０．７（６）０（５）−５（２）−０（６）１２．コ（４）　Ｎ（２）−Ｃ（５）−Ｃ（６）　１１２．５（６）０（５）−５（２）−Ｃ（２′５．０４．９（コ）　Ｎ□）−Ｃ（６）−Ｃ（５）　１１０．８（６）０（６）−５（２）−Ｃ（２）０６．７（４１Ｎ（コ）−Ｃ（７）−Ｃ（８）　１１０．４（７）Ｃ（１）−Ｎ（１）−Ｃ（コ）１４．５（６）　Ｎ（４）−Ｃ（８）−Ｃ（７）　１０Ｂ、１（６）Ｃ（１）−Ｎ（１）−Ｃ（ＩＩ巧、６（６）　Ｎ（４） −〇（９）−Ｃ（１０）　１０８．３（６）Ｃ（３）−Ｎ（１）−Ｃ（１Ｇ）４．２（６）　Ｎ（１）−Ｃ（１０）−Ｃ（９）　１１１．４（７）災ＪＪ！ｌ− ニレＩ・　ルマンニツヒ反応−ホルムアルデヒドや重亜硫酸ナトリウムを用いるマンニッヒ反応によってアミン類のスルホメチル化を行うことは長年にわたって知られてきた（Ｇｉｌｂ＋４；にｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ、　（１９０４，３７）；　Ｒｅｉｎｋｉｎｇ　ｅｔａ］、、　Ｂｕｃｈｅｒｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂａｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　１９３４；　Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　ｅｔ　ａｌ、）、　Ｊｋ近クジメチルアミノメチレンスルホン酸の結晶構造（図２Ａ）が報告されたが、　これによるとＣ−３結合が実際に形成されていることが分かる（　Ｂ　ｕ　ｒ　ｇ）。水溶液中のアミノメチレンスルホネート（Ｌａｕｆｆｅｒ）は、平衡になると不安定いになる（図９参照）　（Ｂｕｒｇ；　Ｓｔｅｗａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、）。マンニッヒ反応の逆反服　つまり亜硫酸イオンの形成は、亜硫酸とイミニウムイオンの反応を介しているので、反応速度が鈍い（Ｓｔｅｖａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、）ａこの逆マンニッヒ反応も、温度を上げると速度が早くなる。（モノメチルアミノメチレンスルホン酸は、例えば３０°Ｃで塩基滴定（ｂａｓｅ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を行うと純度が８０ズである。これは５°Ｃのときの純度測定値は、９８χであったのである；　Ｆａｌｋ　ｅｔ　ａｌ、）。２５℃では、平衡である時の遊離亜硫酸イオンの量は、通常ジ！ｆ撓アミンに対して】％以下である（ｓｔｅｗａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、）。とペラジンのスルホメチル化−図１０で示す通り、４０°Ｃで１５分間、市販の重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド２ミリモルの濃縮水溶液で処理することにより、ピペラジンをジスルホメチル化することができる。二ナトリウムビペラジンーＮ、Ｎ’　−ビス（メチレンスルホネート）Ｃ図３Ａ）は、収＄　５１”ｔで結晶として生成される。ピペラジニールメチレンスルホンＩ’ｌ！（図３Ｂ）は、反応混合物のｐｉを７．０に下げることにより、収率５１ｚで選択的にｍＷすることができる（図１１）、これらの条件下では、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドの量を二倍にしても、専らモノ置換体を生成することができる。図３８の構造は、図１２で示すような結晶Ｘ線撮影によってａｌ認されている。この構造では、遊離アミンとスルホネート基が芳香１ｓアミンであるスルファミドを形成しないことが分がる（Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　ｅｔ　ａｌ、）ｓポリアザ大Ｒ環のスルホメチル化−図１３のようにポリアザ大員環がスルホメチル化される際に、上記と同様のｐＨ選択性がＩＩ察される。大量の重亜ＲｒＩＭナトリウムホルムアルデヒド（窒素−個につき３モル）の場合には、ｐＨ４でモノスルホメチル化体のみが生成される（４０℃、１６時間）が、ｐＨ７では専らジスルホメチル化体が形成される。中性範囲のｐＨ酒で正確な計算量の重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドを使用することにより（４０°Ｃ９１６時間）、　ジスルホメチル化ｆ　９］　ａｎｅＮコ（図１３　、ｎ＝２）、および［１２］　ａｎｅＮ３（図１３　、ｎ＝３）を高収率で得ることができ　る。ｐＨを１１．８に上昇させると、主としてトリ置換の［１２］ａｎｅＮ３が生成される。　ｐ）１１１．８で反応している混合物を長時間加熱すると、　トリスルホメチル化化合物が大規模な分解を起こす。これまでの結果から見ると、第二級アミンがプロトン化されるとスルホメチル化反応が抑制される。その上、ポリアザ大員環内の窟素のｐＫ、に明確な差があるため上記のような珍しい選択性が起こってくるのである。［＋２］　ａｎｅＮ３のプロトン化体のうちで、例えばｐＨ４で多くみられるものは［＋２］　ａｎｅＮ３・２１１”であり、ｐＨ７では［＋２］　ａｎｅＮ３・Ｈ”（表　■）。テトラアザ大員環［１２］　ａｎｅＮ４のスルホメチル化−この大員環のｐＫ、には、高い値が二つ、低い値が二つあり（表　Ｉ）、したがって中性範囲のｐＨでは事実上［１２］ａｎｅＮ４・２Ｈ”が唯一のイオン体である。したがって、ｐＨ７でこのアミンをスルホメチル化すると、専らジスルホメチル化生成物を産出する（図１５）、二つある考えられている位置異性体のうち、図１５で示す１．７異性体が圧倒的に多い成牛ｆｉ（＞９０χ）であることがＩＩｃ　ＮＭＲから判断される。　ＮＭＲ測定により、このスルホメチル化反応の位置選択性を利用して［１２］　ａｎｅＮ４のマイクロプロトン化の進行状況（ｍｉｃｒｏ　ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ　５ｅｑｕｅｎｃｅ）をＮｒＸすることができる。生成物を水／エタノール中で再結晶すると、純粋なＩ、　４．７．１０−テロラアザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ″−ビス（メチレンスルホン酸）を得ることができる。この化合物の結晶−個をＸ線検査をすることによりその構造を解明することができる（図１６）。ヘクサアガ大員環［１８］　ａｎｅＮ６のスルホメチル化−［１Ｂ］　ａｎｅＮ６についても、位置異性体を形成させることができる。　［１８］　ａｎｅＮ６に、ｐＨ７で重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド３モルを反応させると、主たる生成物として１．４．７．１０．１３．１６−へフサアザシクロオクタデカン −Ｎ、　Ｎ”、　Ｎ”−トリス（メチレンスルホネート）の１、７．１３−トリ置換誘導体が産出する（図１７）、この反応をＮａｚＨＰＯ４や　ＫＨ２ＰＯＪ緩衛液中で実施すると、ＨＰＯ＋’−付加体として上記の成牛物が反応混合物から結晶する。大員環［９］　ａｎｅＮ３および［１２］　ａｎｅＮ３のスルホメチル化によるモノ置換体の生成−上記で示すように、ｐ　１１４において大量の重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドの存在下で、モノ置換生成物であるｌ、　５．９−１− リアザシクロドデカンーＮ−メチレンスルホネートハイドロトリョージドを合成することができる。［１２］　ａｎｅＮ３１モルあたり重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドを１．５モルを使用する場合、５０°Ｃで１６時間反応を繰り返しても［１２］ａｎｅＮ３の約３０″１しかモノ置換体に転換しない、同様のスルホメチル化反応のｐＨ値を下げたところ、反応速度が大幅に低下したことが知られている（Ｇｉｌｂｅｒｔ）、５０°Ｃでの反応時間を長くすると、所望の生成物が大きく分解するのが”ＣＮＭＲで観察することができる。その反面、ジメチルアミノメチレンスルホン酸（図２Ａ）を、アミン交換反応を介するスルホメチルイヒ斉」として使用することができる（図１８）。ジメチルアミノメチレンスルホン酸と［９］　ａｎｅＮ３または［１２］　ａｎｅＮ３のおのおの等モルをｐＨ３，５，２５℃で１６時間反応させて、ＮＭＲで測定すると１．４．７−ドリアザシクロノナンーＮ−メチレンスルホネートハイドロトリョージド、　また１よｌ、５゜９−トリアザシクロドデカン−Ｎ−メチレンスｌレホネートハイドロトリョージドに完全に転換しており、さらにジメチルアンモニウムイオンが生成されてしＡるの力（認められる。ジメチルアミンと［９］　ａｎｅＮ３また（よ［１２］ａｎｅＮ３のｐＬ（表　Ｉ）との間の大きなｐＫの差のため平衡が生まれ、　このｐＨではモノースルホメチｌレイ上大員環も安定する。大量のジメチルアミノメチレンスルホンＭｌ二より、ｐＨＩ！、２５℃で数日間反応させれピペラジンをスルホメチル化する際にも同様なこと力（認められる；二ナトリウムビペラジンーＮ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホλ、−ト）と、　ピペラジニールメチレンスフレホン酸のｌ＝１混合物が形成される。このことは、ジメチルアミンとピペラジンのｐに１との間のＰＫ、差は小さすぎて、アミン交換反応について高い選択性を持つことができなし）ことを示し°〔いる（表　Ｉ）。ｐＫｅ差が小さいことによる結果の例として（よ、ＮｅｅｌａｋａｎｔａｎとＨａｒｔｕｎｇ　（Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　ｅｔ　ａｌ、）の研究力ｉ挙番デられる。この研究では、アニリンのフェニルメチレンスルホネートとｐ−メチルアニリンとの間でアミン交換反応を行うと、生成物が混合された形で産出された。市販のアミノメチレンスルホン酸（図２Ｂ）のアミン交換反応も同様の経過を辿るが、交換速度はより遅くなる。［９］　ａｎｅＮ３１モルにつき、少し多めのアミノメチレンスルホンＭ　（１，３モル）を用いて、２５℃、１６時間撹伸しながら反応を続けると、５０χの［９］　ａｎｅＮ３はｌ、　４．７４リアザシクロノナンーＮ−メチレンスルホネートハイドロトリョージドに転換する。アミノメチレンスルホン酸は反応過程で徐々に分解して行き、溶解性が低いので、これから上記の交換速度が影響されていることも考えられる。（アミノメチレンスルホン酸は、３．５モル余分に使用すると全量が溶解しない）。アミン交換反応はマンニッヒ反応の逆反応を介して起こると思われる（図１９）。イミニウムイオン、　またはその水和物は、プロトン化しないトリアザ大環状アミンと反応して、ジメチルアンモニウムイオンを１１離する。これによって生じた大環状イミニウムイオンは、亜硫酸塩と反応してこれまで観察してきたモノ置換物を生成する。　トリアザや、テトラアザ大員環をアルキル化するためには、通常アルキル化剤の５倍の環状アミンを必要とするが、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドや、ジメチルアミノメチレンスルホン酸は等モルで使用することができる。トリヨーシトによるアミノメチレンスルホネートの酸化的加水分解−５ｔｅｗａｒｔとＢｒａｄｌｅｙ　（Ｓｔｅｗａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、）は、ジ置換アミノメチレンスルホン酸はトリヨーシトと反応させて酸化的加水分解し、アミンエタノール誘導体にすることができることを証明した（図１９）、アミノメチレンスルホン酸の反応速度は第一級で、　しかもトリヨーシト濃度依存性を持たない、この反応速度に障害があるとすれば、それはマンニッヒ反応の逆反応を介して、亜硫酸塩が形成され（図９）、この亜硫酸塩が酸化されて硫酸塩にならないことであろう、Ｂｕｒに（Ｂｕｒｇ）はＩＨＮＭＲによる研究を行い、４．５６ｐｐｍと２．７８ＰＰ＠の１ＯｃＨ２ＮＮｅｔ共鳴により、　トリヨーシトとジメチルアミノメチレンスルホン酸を反応させると、数分以内に定量ができるほどの量のジメチルアミノメタノールに転換するのが観察できることを証明した。同様に、ニナロリウムビベラジン−Ｎ、Ｎ’−ビス（メチレンスルホネート）と、　トリヨーシト　２モルを含有する水溶液とを２５℃で反応させると、２分後茶色から無色に変色する。この反応後、白色の沈澱物が形成され、この収率は４４１である。採果した固体のＩＲスペクトルでは２５３４−２３４２　ｃ■−１で広い吸収が認められ、第四級窒素がプロトン化されていることを示している０元素分析では、ジイミニウムの脱水体が生成していること（図１９）、これが０２０に溶解するとき、一部が加水分解されてモノ置換の類縁物質となることがＩＨＮＭＲにより証明されている。ナロリウムトリョージド溶液を、上記いずれかの大環状モノスルホメチル化物に添加すると、高い収車で茶色の沈ｉａ物を得る。これらのトリヨーシトは、　これ喝までに室温での水溶性を抑制してきた。しかしながら、！、　４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンスルホネートのトリヨーシト塩は、３時間もの長時間源であっても４０°Ｃで水に完全に溶解し、　このトリヨーシトはモノスルホメチル化されたアミンと反応したことを示している。酸化的加水分解はｌｌ（ＮＭＲによって確認することができる。この場合の’ＨＮＭＲには、　［９］　ａｎｅＮ３プロトン（３，６１ｐｐｍ）とＮ−Ｃ）１２０Ｈメチレン　プロトン（４，５８ｐｐ■）の広いピークが認められる。　４．８１および：１．８９ｐｐ−に認められるはっきりしている信号は、加水分解がさらに進んでＨＯＣＨ２０Ｈが生成されていること、さらに置換されていない［９］　ａｎｅＮ３があることを示している。水溶液中で４０℃、１６時間反応させても完全に加水分解を完了させることができなかった。　したがって、　１．４．７〜トリアザシクロドデカン−Ｎ−メチレンスルホネートの溶解、その徨の反応は速度が一層遅くなる。さらに、塩をエタノールに懸濁させ、余分の亜リン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ　ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）を添加させることにより、大員環のメチレンスルホネート基に変化を与えることなしに、１．４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンスルホネートのトリヨーシトアニオンを還元して、ヨーシトアニオンにすることが可能であることが証明された。爽Ｊ１」Ｌ−一４アミノメチレンスルホネートから；　しゝ　−昌　Ｓ　−へ　− シアン化物を核置換してスルホン酸塩にすることにより、アミノメチレンスルホネートをアミノ酸に転換することは、昔から知られていたことである（図２０）（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ、　Ｅ、；　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ、　Ｅ、　（１９０４，８９）；　Ｍｆｌｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　ｅｔ　ａｌ、）。ＮａＣ１を直接反応混合物に添加し、２５°Ｃで数時間撹伴を続けることにより、スルホメチル化物を遊離することなく、シアン化物を１換することができる（Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　ｅｔ　ａｌ　、）ａ［９］　ａｎｅＮ３の１．４倍のジメチルアミンエチレンスルホン酸、　さらに１．５倍のＮａＣ１を用意して、モノ置換物の調製をスムースに進める（図２１）。この反応混合物の”ＣＩＨＩＲスペクトルでは、Ｎ−シアノメチル−１，４，７ −トリアザシクロノナンが図２１の反応による主たる生成物であって、さらに置換しない［９］ａｎｅＮ：ｌが約２０！存在していることが認められる。また、反応混合物中には、　ジメチルアミンと、ジメチルアミンエチレンスルホン酸のスルホン酸塩部分をＣＮ−置換した際に生成された少量の＜ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＮの二つが存在している。生成物はカチオン交換クロマトグラフによりＦＩ製する。収率は３２ｚである。そのｊ＆Ｎ−シあのめちる−１．４．７−トリアザシクロノナンを酸化的加水分解して、　トリアザシクロノナン−モノ酢酸を形成する（図２２）、これを’ＨＮＭＲで検討する。驚くべきことに、生成物を４０ｘＨｅｒ中で５日間潅流すると全体的に脱カルボキシルが発生する０反面、２０χＨＣＩに１０分間潅流すると脱カルボキシルは２５χしか発生しない。反応温度を２４時間６５°Ｃに下げると、モノ酢酸誘導体を得るが、遊離［９］　ａｎｅＮ３はｌＯχしか存在しない、ｆｉ性度が低い７χ）ＩＣＩ溶液（２Ｍ　ＨＣＩ）を使用することと、反応混合物を９０℃で７時間熱することにより同じ目的を達することができる。゛温度と酸性度のどちらかを低下させると、脱カルボキシルの量が減るが、加水分解の反応時間を長くすることができる。少なくとも若干の［９］ａｎｅＮ３の再生成は避けることができないと思われたので、Ｎ−シアノメチル−１，４，ツートリアザシクロノナンの酸性的加水分解の進行中に、モノ酢酸誘導体の合成と、１０ズＨＣＩ、７５℃、４日間の最絆加水分解条件からなるをワンショット法を開発した。これらの条件下で、カチオン交換カラムを用いてモノ酢酸誘導体から［９］　ａｎｅＮ３を取り除いて精製した。遊離体の収車は３０！である。重亜ｆｆ１ｌ！ナトリウムホルムアルデヒドを用いて、　トリアザおよびテトラアザ大員環のジスルホメチル化を行う。ＣＮ−と反応して反応性がない（ＣＨｔ）２ＮｃＨ２ｃＮを生成するジメチルアミノメチレンスルホン酸とは異なり、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドは反応条件下でＨＯＩｊｌｔＣＮを生成することができる。このことは別の実験において”ＣＮＭＲによってＮｕされている。ＨＯＣＨｔＣＮはストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）合成の中間体としてよく知ら沃　遊離アミンと反応してアミノメチレンニトリルを作る（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ；　Ｌｌｌｒｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｓｍ１ｔｈ　ｅｔ　ａｌ、）。次に述べる観察はＨＯＣ）ＩｔＣＮの反応性によって説明することができる。［＋２］　ａｎｅＮ３　１モルに対して重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド４モルを用い、ｐＨ７で濃縮Ｉ！ＩＳ培養基中で［１２］　ａｎｅＮ３のスルホメチル化を行っている。＋３（ＮにＲでは、主たる生成物はジスルホメチル化された［　１２］　ａｎｅＮ３であることを示している。しかしながら、この同じ反応混合物にＮａＣＮ　４モルを添加したところ、　［１２］　ａｎｅＮ３のトリシアノメチル化工誘導体が反応混合物から結晶する。　収車は５２χである。［１２］　ａｎｅＮ４１モルに対して重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド　５．５モルを用い、ｐＨ７で反応を進めていたが第二段階でＮａＣＮ　５．５を添加すると、同じ様な現象が起きる。　［＋２］　ａｎｅＮ４のテトラシアノメチル化誘導体（図２４）が反応混合物から結晶し、その収率はＳＩｍである０重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドがスルホメチル化のために使いきられてしまった場合、ある程度の大員環の置換を維持するためには、シアン化物の置換実施しなければならない。幸いなことに、　［９］ａｎｅ問、　［＋２］　ａｎｅＮ３および［＋２］　ａｎｅＮ４のジスルホメチル化誘導体は、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドの計算量を使って充分量を作ることができる。したがって、　［１２］　ａｎｅＮ４と２当量の重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒドとをｐ）１７で反応させ、反応に差障りがないようにしてＮａＣＮを添加、続いて２０χＨＣＬで４８時間潅流し、（カチオン交換クロマトグラフィで精製を行った徨）　［１２］　ａｎｅＮ４の１．７−二酢酸誘導体を収車５２χで得ることができる。カラム精製後では、スルホメチル化が進行する間に少量生成された筈の１．４−ジ置換位置異性体を＋Ｈあるいは”ＣＮＭＨにより検出することはできない、［１２］　ａｎｅＮ４のシアノメチル化後の酸化的加水分解では、上記のように脱カルボキシルを防ぐための弱酸条件を必要としないが、その理由はまだ分かっていない、この系を用いて［１２］　ａｎｅＮ４の二酢酸誘導体（図２６）を収車１９ズ、純度９５χで調製することができる。この場合、カチオン交換クロマトグラフで精製後も少量のモノ酢酸誘導体が残存する。Ｌ１五−」アミノメチレンスルホネートからアミノメチレンホスホネートおよび５　し　＋　１、　、−　へ　− アミノメチレンスルホネートのシアン化物が核置換する反応のメカニズムの詳細はまだ分かっていないが、マロン酸塩アニオンのような池の強力な核試薬も同様の反応を示すと考えられる（Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　ｅｔａ］、）　）ＩＰ（二〇）（ＯＨ）２とその共役塩基のｙＩＣ核性は低すぎてスルホン酸塩基を置換することができないので、大量のＨＰ（＝Ｏ）（Ｏ）ｌ）２を使ってもホスホニール化（ｐｈｏｓｐｈｏｒ＋ｙｌａｔｉｏｎ）は起こらないと考えられる。スルホン酸塩基を取り除く確実な方法は、　トリヨーシトによる酸化的加水分解である（Ｓｔｅｗａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、；　Ｂｕｒｇ）、この方法を用いて、アミノメチレンスルホネートを転換して対応するアミンエタノール誘導体にすることができる。これ誘導体はマンニッヒ反応の反応中間体である。　トリヨーシトでジメチルアミノメチレンスルホン酸を酸化的加水分解すると、水溶液中に大量の（ＣＨｚ）２ＮｃｌｈＯＨ（’ＨＮＭＲから判断して）が生成される（図２７）。その？＆３０倍の亜リン酸を加えて、４時間潅流すると所望のジメチルアミノメチレンホスホネートが大量に形成される（図２８）。亜リン酸を５倍しか使わないと、部分的な加水分解となってしまい、ジメチルアンモニウムとホルムアルデヒドが生成される。ピペラジンのジスルホメチル化誘導体をトリヨーシトで酸化的加水分解すると、　ジ（ヒドロキシメチル）ピペラジン塩が溶液から沈澱する。この塩　１ミリモルを］ＯＭ亜リン酸溶液に加えて１時間潅流するとピペラジンのジー（１７χ）およびモノ−メチレンホスホネート（５０ズ）誘導体と、　ピペラジンそのものが生成される。溶解した亜リン酸中で８０°Ｃにより唯一の産物としてＮ、Ｎ’−ビス（メチレンホスホネート）ピペラジンを生成する反応を行うと、　ヒドロキシメチレン基が除去されるのを防ぐことができる。トリアザおよびテトラアザ大員環のメチレンスルホネート誘導体の置換が完全でないと、遊離している第二級アミン基がヒドロキシメチレン基と反応してポリマーを形成すると言う別の間Ｂが発生する。この副作用を防ぐには、２０χＨＣＩでホスホニール化を実施して、確実に全部のアミノ基を完全にプロトン化させる。１．７−ジスルホメチル化［１２］　ａｎｅＮ４の酸化物は、ヒドロキシメチレン基に対して１０倍の亜リン酸で潅流刷る。このような反応条件下で大規模にヒドロキシメチレンを加水分解すると、モノメチルホスホニール化［１２］　ａｎｅＮ４の混合物（図３０）が形成されるが、意外にもジ置換メチレンホスホネートは全く残存しない、無水条件下ではピペラジン誘導体についてトリアザや、テトラアザ大員環のホスホニール化を実施することはできない、これはアミンメタノール誘導体が純粋な形では固体として分離することができないからである。しかしながら、　［９］　ａｎｅＮ３や［１２］　ａｎｅＮ３のモノメチレンスルホン酸のＨ１ｇ塩は直接的に使用することができるど思われる。これらの塩を８０℃、あるいは２５℃で溶解している亜リン酸、ＨＰ（＝０）Ｅｔ（ＯＥＴ）または　ＨＰ（＝０）（ＯＥｔｈに添加すると、強い発熱反応がおこり、　［９］１１ｎｅＮ３のモノメチレンホスホネート　モノメチレン（エチル）−ホスフィネート　エチルエステル、およびモノメチレンホスホネート　ジエチルエステル（図３１Ａ、３１Ｂ、および３１　Ｃ）、ならびに［＋２］　ａｎｅＮ３のモノメチレンホスホネート　ジエチルエステルや、モノメチレン（エチル）−ホスフィネート　エチルエステル（図３２Ａおよび　３２Ｂ）が数秒以内に大量生成される。この反応に随伴してＳＯ２や　Ｈ２Ｓガスが発生する。これは二次反応のためと思われる９図３１と３２で報告している収率は純粋な化合物を分離したときの収率である。純粋な化合物を分離するのは、大量の）ｌ−Ｐ化合物が存在していること、少量の置換しない成生物（１０χ）が存在していることため、若干複雑な作業である。　［９］ａｎｅＮ３のモノメチレンホスホネート　ジエチルエステルと、モノメチレン（エチル）ホスフィネート　エチルエステルは、両方とも純粋な形でエタノールから結晶する。対応する［　＋２］　ａｎｅＮ３の誘導体はエタノールに対する溶解性がより高い一方、置換しない［１２］　ａｎｅＮ３がエタノール中で沈澱する。マンニッヒ反応で普通に観察される１１−Ｐ化合物などのＮ−メチル化物は、　’）ｌ　ＮＭＲによっても上記の反応から検出されなかった。反応のメカニズムはまだ明かではないが、　トリヨーシト基とスルホネート基とが非常に近接しているのが重要である。これによりトリヨーシトを過剰のＨ−Ｐ化合物で容易に還元することができる。この方法ではＮ−メチル化物が存在することはないし、　また置換しない大員環が少量しか残存しないので、モノメチルホスホニール化、およびモノメチルホスフィネート化トリアザ大員環の製法として魅力的である。励起方法を替えさえすれば収車を一層改善することができる。Ｌ１五−１ −ｆ　：　＋　１　・　・　。スルホメチル化反応のｐＨによってコントロールされっている選択性を利用して、二つの異なったタイプの横に張った側鎖キレート基を持つ一連のトリアザ−およびテトラアザ−大員環を製造することは可能である。［１２］　ａｎｅＮ４、　［１２］　ａｎｅＮ３や、　［９］　ａｎｅＮ３の一酢酸と二酢酸誘導体、およびモノメチレンホスホネートとモノメチレンホスフィネート誘導体をｉｌｌ製することによって、上記のタイプのリガンドを保護基を使用しない合成経路によって容易に製造することができる。当業者は、類似の方法を使って、　リガンドとして所望の特性を有する横に張った側鎖基を異なる組合せで結合する、異なるポリアザ大員環を製造することが出来ることを認識するであろう。このような方法、　リガンド、および所望の特性を決定づける製品の最終用途は本発明の一部とする。次の実施例によりこのような大員環に適用する一般的な方法を説明するが、その旨の記載なき限りこの実施例をもってほんはつめいをせいげんすることはできない。図２２に示す、　トリアザシクロノナンーー酢酸は、ホルムアルデヒドとエチルホスフィン酸の酸性溶液中のマンニッヒ反応によりトリアザシクロノナン−ビス（メチレン　エチルホスフィネート）−一酢酸を製造するのに使用される。　この場合の収率は２４χである（図３３）、このように収率が低い大きな理由は、副産物としてＮ−メチル化物が生成され、　したがってこれを分離しなければならないと言う、やむを得ない事情のためである（Ｔｒａｍｏｎｔｊｎｉ）。この化合物は複雑な特性（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）を持っており、このため横に張った二つの酢酸基を持つ類似化合物、つまりメチレンエチルホスフィン酸系と比較される。後者の化合物は、モノスルホメチル化［９］δｎｅＮ３のトリヨーシト塩から総酸率３７χで製造される。　ｌ、　４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン（エチルホスフィネート　エチルエステル）を加水分解して、　］、　４．７−トリアザシクロノナン− Ｎ−メチレン（エチルホスフィン酸）を生成し、これをカチオン交換カラムで￥ ’ｉｌＷしてからクロロ酢酸と反応させた（図３４）。もう一つの興味ある化合物として、］、　４．７−トリアザシクロノナンーＮ、　Ｎ’−ジ（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ″−メチレンホスホン酸のモノメチレンホスホネートージ（ヒドロキシエチル）誘導体が挙げられる。この化合物は二価の金属イオンと中性の錯体を形成することができる。さらにこの化合物は、オキシランと１．４．７−ｈリアザシクロノナンートメチレンホスホン酸とを反応させて、収車４５χで製造することができる（図３５）、この反応の収率が低いのは、成生物の吸湿性が高くて、固体素材を得ることが困難であることによる。Ｕ且−ユ［９］ａｎｅＮ３、　［１２］　ａｎｅＮ３．　と　［１２］　ａｎｅＮ４のシアノメチル、酢酸、およびし′−１、７７、−＠　剖■ 総則−大員環である１、　４．７−トリアザシクロノナン（［９］　ａｎｅＮ３）、　１．５．９−トリアザシクロドデカン（［１２］　ａｎｅＮ３）および［１２］　ａｎｅＮ３’３ＨＢｒはアルドリッチ（Ａｌｄ　ｒ　ｉ　ｃ　ｈ）、　１．４．フ、１０−テトラアザシクロドデカン　テトラハイドロクロライド　（［１２］　ａｎｅＮ４）はバリッシュ化学会社（Ｐａｒｉｓｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能である。ｆ！亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド、ジクロロエチルホスフィン、　ジエチルホスフィト、およりｏｗｅｘ５０Ｘ８−２００イオン交換レジン（１００−２００メツシユ）はアルドリッチから入手可能である。ジメチリアミノメチレンスルホン酸は、改良バッカー・マルダー法（ｍｏｄｉｆｉｅｄＢａｃｋｅｒ　ａｎｄ　Ｍｕｌｄｅｒ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）により、収率４α、純度９２Ｉで製造することができる（Ｂａｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　１９３３）。］、　４．７−ドリアザシクロノナンートメチレンスホネート’Ｈｈ、および１．５．９−ｈリアザシクロドデカンーＮ−メチレンスルホネート’Ｈ１ｇは前記の方法により製造した。具体的な成牛物精製方法は、反応混合物をＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８カラムにいれ、溶解液のｐ）ｌが中性となるまで水でレジンを溶出する。　Ｏ−２，０Ｍ　ＨＣＩを用いる勾配溶離によりカラムから生成物を洗いだした。分Ｗｉ（おのおの２０■Ｌ）ｉよ蒸発させてから’ＨＮＭＲで分析した。生成物の分画

【よプールしておいて、７０°Ｃ真空で蒸発、残滓を水と一緒（二蒸発させて過剰のＨＣＩを取り除いた。　ＮＨＲスペクトル（よすべてＪＥＯＬ　ＦＸ２００に記憶させて置き、ＭａｃＮＭＲ〕く・ソケージソフトによりアップデートさせた。Ｃ２０サンプルの内部基準としてはｔ−ブタノールを用１．ｌまた（’ＨＮＭＲ，１，２ｐｐｍ；　”ＣＮＭＲ，３１，２ｐρ【）０元素分析はオネイダ研究所（Ｏｎｅｉｄａ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５ｅｒｖｉｅｓ、Ｉｎｃ、）で行った。Ｎ−シアンメチル−１，４，７−トリアザシクロノナンハイドロクロライド図２１の生成物　トリアザシクロノナン（２，３２ミ１ノモル、　０．３００ｇ）を水３１Ｌに溶解し、　ＭＣＩ　（４，６４ｓＬ、　１．０Ｍ）で中和した。この溶液にジメチルアミノメチレンスルホン酸（３，２０ミリモル、　０．４８５ｇ）を加えて、　最終ｐＨを３゜１とした０反応混合液を２５℃で２４時間撹伸した。シアン化ナトリウム（３，４８３ミリモル、０．１７１ｇ）を加え、反応混合液を２５℃で１６時間撹伸した。反応生成物をＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体積２５ｓＬ）で精製した（総則参照）、油状の残滓にエタノール２５■Ｌを加えて、白色の生成物を層比した。収１！３３χ（０゜１８７ｇ）、　’ＨＮＭＲ（０２０）：　４．０１３　（Ｓ、ＩＨ）、３．７９　（Ｓ。２Ｈ）、３．５４　（ｔ、２）１．　３ノ”６．ＩＨ２）、３．２３　（ｔ、２Ｈ，３Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　”ＣＮにＲ（Ｃ２０／Ｈ２０）：　１１８．０．　４９．６１．　４５．１Ｂ。４４．０４．　ＣｅＨｌＮｇ　、　１．５１（Ｃ１，１，５８２０の分析計算値二〇：３８．７５．　Ｈ：　７．５２；　Ｎ：　２２．６０．　実測値：　Ｃ：　３８．９９’；　Ｈニア、５８；　Ｎ：　２２．７＋。１、４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−酢酸、ハイドロクロライド図２２の生成物　［９］　ａｎｅＮ３　（３，０７５ミリモル、０．３９７ｇ）と　ジメチルアミノメチレンスルホン酸　（４，６１ミリモル、　０．６４２ｇ）を出発原料とし、ｐ）１３．５で前記の方法によりＮ−シアンメチル−１，４，７−トリアザシクロノナン、ハイドロクロライドを製造した。シアン化ナトリウム（４，２４ミリモル、０．２２７）を加えた。置換が完了した徨、直接に濃縮）ＩＣＩ（３７χ）で反応混合液（ＩＯＩＬ）を酸性とし、７５°Ｃで４日間加熱した。溶液を真空で蒸発させた。濃縮ＨＣＩ（３７ズ）　１０ｓＬ添加後、ＮａＣ１を濾取し、茶昧を帯びた溶液を３ｓＬまで１縮した。ｉｓ液にエタノール３ｍＬを加えたところ、白色の沈澱ｎ　（０，４１８ｇ）が生じた。この白色の生成物をＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体ｆｆｊ　９ａＬ）を用いて精製した。残滓に無水エタノール（１０■Ｌ）を加えて、白色の固体を生成させた。固体を濾過し、エタノールとエーテルで洗った。収率３２χ（０，２５９ｇ）−’ ＨＮＭＲ（ＤｔＯ）：３．６６　（５，２Ｈ）、　３．６２　（Ｓ、　０１）、　３．３０　（ｔ、　２Ｈ，３に６．１Ｈｚ）、　３．３０　（ｔ、　２Ｈ，３，＋：６．１Ｈｚ）、　３．０９　（ｔ、　２）１．３ノ＝６．１）１ｚ）、１３ＣＮＭＲ（Ｃ２０）：１７８．４０，５７．２３，５０．９２．４６．３６４５１０５、　Ｃ＊Ｈ＋ｖＮｓ０２．２ＨＣ１の分析計算値：　Ｃ：３６．９３゜Ｈ：　７．３６；　Ｎ：　＋６．１５．　実測値：　Ｃ：　３６．６６、　Ｈ：　７．２５．　Ｎ：　１５．８９゜Ｎ、Ｎ’、Ｎ″−トリシアノメチル−１，５，９−トリアザシクロドデカン図２３　［１２］　ａｎｅＮ３（１，５２ミリモル、　ｏ、ｚ６ｇ）を水６．２１Ｌに溶解し、ＭＣＩ溶液　（１，３２ｔＬ、　１．１５　Ｍ）で中和した律、　ｐＨ７のｉｌＩ液（Ｍｅｔｒｅｐａｃｋ　ｐ）Ｉｙｄｒｉｏｎ　錠：　０．７５ｇ）と、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド（６，０８ミリモル。０．８１５ｇ）を添加した。この溶液をを２５℃で１６時間攪伸した俺、シアン化ナトリウム（６，０８ミリモル、０．２９８ｇ）を加え、反応混合液を６時間５０°Ｃに熱した０反応混合液から純粋な生成物が沈澱した。この白色沈澱物（０，１７３ｇ）を濾過し、水で洗った（５＊Ｉ６．Ｏ’Ｃ）。残った温液にＩＰ４ＮａＯＨを数滴添加してｐＨを】口に調整し、ジクロロメタンで溶液の抽出を行った（３回　５０　ｗ　Ｌ）。ジクロロメタンを蒸発させた後残滓を水（５■ Ｌ）に溶解したところ、数時間かけて小さな針状の結晶（０，０７０２ｇ）が析出した。総収車＋＊５５ｆＴ’あった（０．２４３ｇ、　０．８４ミリモル）ａ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　３．５４　（５，ＩＨ）、　２．６３　（５，２Ｈ）、１．６５　（ＩＩ、ＩＨ）。１．６５　（ｓ、　０．３）１．　ＩＨ２０）、”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１１５．４゜４９．２．　４２．７．　２２．７゜Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ″°−テトラシアノメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン図２４　［１２］　ａｎｅＮ４（１，００ミリモル、０．３１８ｇ）を水２ｍＬに溶解し、Ｎａ０Ｈ（１，３４＋＋Ｌ、１．４９　Ｍ）で中和した後、重亜＊ａナトリウムホルムアルデヒド（５，５０ミリモル、０．７３８ｇ）を添加し、この反応混合液をを２５°Ｃで２時間撹伴した。シアン化ナトリウム（５，５ミリモル、０．２７ｇ）を加え、反応混合液を２５℃でさらに３日間撹伴した。析出した白色性ｉａ物を濾過し、水で洗った（５ｓＬ、　０℃）、生成物をＨａＳＯａ上の真空中で乾燥した。収車は６１χであった（　０．６１ミリモル、　０．２１ｇ）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　３．５９（ｓ、　ＩＨ）、　２．７８　（ｓ、　２Ｈ）、”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩり）：　１１４．８゜４３．５４゜！、　４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ”−二酢酸、ジハイドロクロライドＱ　２５　［１２］　ａｎｅＮ４（１ミリモル、　０．３１８ｇ）を水３■Ｌに溶解し、Ｎａ０Ｈ（１，３４ｍ、１．４９　Ｍ）で中和した壕、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド（２，１ミリモル、　０．２８ｇ）を添加した葎、この溶液をを４０°Ｃで１６時間加熱した。口ＣＮＭＲにより、　この溶液中には１．７−ビス（メチレンスホネート）誘導体約９α、１，４−異性体約１０χが存在することが認められた。シアン化ナトリウム（２ミリモル、０．０９８ｇ）を加えた。２５℃で６時間保持した徨、　もう一度シアン化ナトリウム（０，５ミリモル、　０．０２４３ｇ）を加え、反応混合液を２５°Ｃで１６時間撹伸した。これが終わりに近づいた頃、　目ＣＮＭＲを実施したところ、１．７−ビス（シアノメチル）誘導体が形成されていることが認められた。口ＣＮＭＲ（０２０／Ｈ２０）：　１１９．２．５１．５２．４５．５１．４５．１５゜反応混合液にＨＣＩ（３７！、　２０ａＬ）を加えて酸性とし、この液を６５時間濯流してシアノ群を加水分解した。真空中でこの液を蒸発させて乾燥し、さらに水２０−Ｌと一緒に蒸発させた（二回）、生成物はＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体積２０ｍＬ）で精製した。生成物の分画は真空中で蒸発させて凍結乾燥を行った。エタノール２■Ｌを固体に加え、この白色の固体を濾過してエーテル４ｍＬで洗った。収率は５０χであった（０．＋９０ｇ）。　１３ＣＮＭＲ（０２０／　Ｈ２Ｏ）：１７６．３．５５．２．５０．７５．４４．２３．　’ＨＮＭＲ（Ｄ２ｄ）：　３．５３　（ｓ、ＩＨ）、３．１８　（ｓ、　２Ｈ）、３．０６　（ｂｓ、ＩＨ）、２．９０　（ｂｓ、ＩＨ）。ＣＩｔＨ２ａＮａＯａ、２．５ＨＣ１（Ｄ分析計算値：　Ｃ：　３７．９８゜Ｈ：　１４．７８　実測［：　Ｃ：　３７．８７．　）Ｉ：　６．９１；　Ｎ：　１４．６＋。１、５．９−）リアザシクロドデヵンーＮ、Ｎ’−二酢酸、図２６　１．５．９ −トリアザシクロドデカン　トリハイドロブロマイド（０，４１４ｇ、　１ミリモル）を水コ園りに溶解し、Ｎａ０Ｈ（１，３４２ｍ、　１．４９８）Ｔ中和した徨、重亜硫酸ナトリウムホルムアルデヒド（０，２６８ｇ、　２ミリモル）を添加した徨、反応混合液を４０″Ｃで１６時間加熱した。シアン化ナトリウム（０，１０３ｇ、　２．１ミリモル）を加えた。２５℃で２４時間撹撹伴　ｆ＝、 ”ＣＮＭＲ（０２０／　ＨｔＯ）：　１１７．５．５６．６゜５１．１．５０．２．４８．：ｌ、　２３．２．２２．９．　ＮａＯＨ（１，４■Ｌ、　１．４９に）を加えて反応を励起し、生成物をジクロロメタン（ｌＯＯ履Ｌ）中に抽出した（三回）、真空中で蒸発してジクロロメタンを取り除き、残滓をＨＣ】（２９ χ）　２０＠Ｌに溶解して、３日間潅流した。溶液を真空中で蒸発させ、過剰のＨＣＬは水１０−Ｌと一緒に蒸発させた。生成物はＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８（カラム体積５■Ｌ）で精製した。＆結乾燥によって固体を得、この固体をエタノール３■Ｌに溶解し、エーテル２０ｓＬを加えて沈澱させた。この白色の固体を漉遇してエーテルで洗った。収率は１９χであった（０．０８４ｇ）。 ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：　３．７３　（ｓ、　４Ｈ）、　３．１２　（ｍ、　１２Ｈ）、２．００　（−、４Ｎ）、１．９７　（ｓ、２Ｈ）、”ＣＮＭＲ（Ｄ２０）：　１７２．２゜５６．６７．５３．９２，５２．０８．　４５．８６．２１．８４．　２＋、３０゜＋３Ｃ口Ｒ分析によるを生成物の純度は９５χである（−酢酸塩誘導体が少量存在する）。Ｃ＋ｔＨ２ｓＮ１０１．２．５ＨＣ］°３）＋２０７７）分析計算値：　Ｃ：　３６．１０゜Ｈ：　７．８１；　Ｎ：　９．７１．　実測値：　Ｃ：　３５．８７．　Ｈ：　７．８［ｉ。Ｎ：　９．５２゜１、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ−メチレンホスホン酸、図３０　［１２］　ａｎｅＮ４　（１ミリモル、　［１，３１ｇ）を水３１Ｌに溶解し、Ｎａ０Ｈ（１，４０１１，，１，４２４Ｍ）で中和した徨、重亜ｔｉｌｌナトリウムホルムアルデヒド（０，２８ｇ、２．１ミリモル）を添加した徨、反応混合液を４０″Ｃで１６時間撹伸した。凍結乾燥し、ｆ＠た固体を沃素（０，５１ｇ、　２ミリモル）とＮａｌ　（０，３０ｇ、　２ミリモル）を含有する２０χＨＣＩ　４＋＋Ｌｌ：　ｍ加した。茶色のガムと共にＮａＣ１が沈澱した。　１０分後浴液を綿栓上で漉遇し、亜リン酸（０，８２ｇ、　１０ミリモル）を加えた。この溶液を３時間沸臆させた後、蒸発させて乾燥し、さらに水　２０ｅＬと一緒に蒸発させた。固体を水　５■Ｌに溶解しＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体積　４ｏｓＬ）でｎ製した。生成物の分画は真空中で蒸発させて凍結乾燥を行った。油状の物質をエーテル（１０ｅＬ）で処理して白色の粉末を得た。収車は２４ｚであった（０．１０：Ｉｇ）。 ’ＨＮＮＲ（０２０）：　３．３２　（ｂｓ、　４１（）、　３．２８　（ｂｓ、　８Ｈ）、　３．０８（ｂｓ、　４Ｈ）、　２．９７　（ｄ、　２Ｈ，２Ｊｎｐ”９．８１１Ｚ）。目ＣＮＭＲ（Ｄ２０／Ｈ２０）：　５２．４６．５０．５４．４４．４２．４３．９８゜”Ｐ　ＮＭＲ（ＤｐＯ／Ｈ２０）：　２２．９２゜Ｃ５Ｈ２ｘＮ＋ＯｓＰ’４．ＨＣｌｏｏ、５Ｈ２０１７）分析計１１１１ａ：　Ｃ：　２５．６７゜Ｈ：　６．７０．　Ｎ：　１３．３０．　実測値：　Ｃ：　２５．５７．　Ｈ：　６．７４゜Ｎ：　１３．７７゜エチルモノエチルホスホニド図３６　ジクロロエチルホスフィン（注意：２５℃の水に対して爆発反応を起こす）（１９，３ｇ、　０．１５ミリモル）を０℃の無水エタノール　４０＋Ｌとピリジン　１１．９■Ｌに３０分以内に１滴づつ添加した０反応混合液は２５° Ｃでさらに３０分間撹伸した。生成した塩酸ピリジンの塩を濾取した徨、生成物を減圧下で蒸留した。Ｆｌられた生成物（７５−７８℃、　１５ｍｓＨｇ）（Ｏ［率＋、ｔ　８ＯＮ１４．８ｇ、　０．１２モル）テあっ　た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）：　７．０６　（ｄ、１）１．　’Ｊ１．ｌｐ　＝５２７Ｈｚ）。１．７８　（−１２Ｈ）、　１．３７　（ｔ、　３１１）、　１．１６　（ｄｔ、　３Ｈ，’ＪＨｐ：２０）ＩＺ）。１．４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンボスボン酸、図３１Ａ　亜リン酸（４，７７ｇ、　５８．２ミリモル）を７５℃で溶験させた。これに、１，４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレンスルホネート’Ｈ７ｓ（１，４１８ｇ、　２．３４ミリモル）を少量づつに分割し、８０℃を維持しながら加えた。添加の度に、茶色の固体が溶解し、急速に脱色する。　ＳＯ２゜ＨｒＳや工２と思われる蒸気が発生した。Ｍ徨の添加を絆えた５９後エーテル１５−Ｌを添加した。生成物の沈澱が析出したので、濾過して、エーテル５１して洗った。生成物を水　６ｓＬに溶解して、Ｄｏｗｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体積　１４−Ｌ）で精製した。油状の残滓を水　４ｉＬに溶解、凍結乾燥して白色、吸湿性の固体を得た。収車２１２　（０，１４５ｇ。０．４８ミ　リモル）−’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：　３．６３　（ｓ、２１１）、３．３２　（ｔ、　２Ｈ，’Ｊ＝６．１Ｈ２）、　３．１１　（ｔ、　２Ｈ，” Ｊ：６．１Ｈｚ）、　３．０１　（ｄ、　ＩＨ，２＋ＭＰ＝８．６Ｈ２）。１．４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン（エチルホスフィネート　エチルエステル）図３１　Ｂ　１，４．７−１−リアザシクロノナンーＮ−メチレンスホネート’ Ｈ１３（０，６０７７ｇ、　１．００ミリモル）を０℃でエチルモノエチルホスホニド　１ｓＬに加えて、オレンジ色の溶液を得た。この溶液を室温まで加熱すると、黄色に転じ、ガスが約−分間発生した。エタノール　１２ｍＬを加え、溶液を０°Ｃで数時間保持した。生成した白色の結晶を濾過、エタノール（０℃）とエーテルで洗った（恐らく、過酸化エーテルにより沃化物が酸化されたために、結晶が淡黄色になる）、収車４３！　（，２２７ｇ）。 ’ＨＩＩＭＲ（Ｄｒ（１）：　４．１５　（ｄｔ、　２）１）、　３．６５　（ｓ、　４Ｈ）、　３．３６（ｂｓ、６Ｈ）、３．２０　（ｂｔ、４８）、１．９８　（ｍ、２）１ン、１．３５　（ｔ。３Ｈ）、　１．１４　（ｄｔ、　３Ｈ，’Ｊ１．Ｉｐ＝１８．３１１ｚ）。ＣＩＩＨ２ｓＮｚＰ６２．２Ｎ１．０．３３Ｈ２０（Ｄ分析計算１１　Ｃ：　２５．１６゜Ｈ：　ｓ、ｓｏ；　Ｎ：　ａ、ｏｏ、実測値：　Ｃ：　２５．１２ｉ　Ｈ：　５．３５；Ｎ：　７．９９．　’６Ｒ液＋：　Ｌ　−ｆ　ル１０ｍＬを加エテ、上記とは別の沈澱を析出させた。この沈澱物を濾過し、エーテルで洗った。収量０．１６７ｇ、この場合の生成物の純度は］０ズ［９］　ａｎｅＮ３程度である。ｌＨＮＭＲによると、この他にも、　リン酸化産物がＩＯＫ存在する。１、４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン（ボスボネート　ジエチルエステル）図３１　Ｃ１，４，７−ドリアザシクロノナンートメチレンスルホネードＨ１ｓ（０，３４１ｇ、　０．５６４−：リモル）ト、　ジメチル亜リン酸塩　（０，６３０ｓＬ）を出発原料とし、前記の１゜４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ− メチレン（エチルホスフィネートエチルエステル）で説明した方法により、　この化合物を製造した。５９後エタノール（１ｓ＋Ｌ）を反応混合液に加えた後、激しく攬伴しながらエーテル３ｍＬを添加して成牛物の沈澱を析出させた。エタノール／エーテルをデカントし、沈澱物をエーテル　５■Ｌで洗った。沈澱物をエタノール　１ｓＬに溶解したところ、】０９復結晶が析出したｍｕ晶を濾過し、エーテルで洗った。沈ｊ！物を水（５■Ｌ）に溶解し、ＮａＯＨを添加して水層のｐＨを１３に！ｇＩ整した。　ＣｌＩＣ］ｘ（５０ｍｌ）により水層から生成物を抽出した。佳名のＣＨＣ］３層はＮａｔＳＯａにより数時間乾燥させた徨、真空中で蒸発させて無色の油を得た。収率２４χ（，０３４ｇ）、　 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ３）：　４．０８　（ｄｔ、　４Ｈ）、　２．９７（ｄ、　’Ｊｓｐ”８．５）１２）、２．７３　（ｓ、　４Ｎ）、　２．７０　（ｓ、　８１１）、　２．３５　（ｂｓ、　２Ｈ，ＮＨ）、　１．２８　（ｔ、　’Ｊ＋ｐニア、３Ｈ２）、”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）＋　＋ｉ１．フｌ、５４．６５．　５２．２８　（’Ｊｅｐ＝　１５８Ｈ１）。４Ｂ、９９．４６．３８．１６．５２゜１、５．９−１−リアサシクロドデカン −Ｎ−メチレン（ホスホネート　ジエチルエステル）図３２　Ａ　１，５．９−１−リアサシクロドデカン−Ｎ−メチレンスルホネート　ハイドロトリョージド（０，２８０ｇ、　０．４４１ミリモル）と、ジメチル亜リン酸塩　（０，６２５ｃＬ）を出発原料とし、　前記の１．４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン（ホスホネート　ジエチルエステル）で説明した方法により、　この化合物を製造した。エーテル　４■Ｌを添加して反応を励起し、沈１４物を析出させた。沈澱物をエーテル　４■して洗い（二回）、エタノール４ｍＬに溶解した。　１，５．Ｑ−トリアザシクロドデカン自体は溶解しない、遠心分離により沈澱物を除いた。清澄なエタノール溶液にエーテル（４ｓＬ）を加えて、生成物を沈澱させる。生成物は窒素ガス下で濾過、エーテル（４■Ｌ）で洗った。ジエチルホスフィトで説明したと同様にしてＣＨＣｌ５＋：より固体を抽出スル、収率３１χ （０，０４４ｇ）。ＩＮＮにＲ（ＣＤＣＬｘ）：　４．０３　（ｄｔ、　４Ｎ）、　２．５９　（ｍ、　１８＋１）、　１゜５７　（１，６Ｈ）、１．２４　（ｔ、６）１．　３ＪＮｐ”１．３ＮＺ）−目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　６１．２５．５３．３６．４９．３３．４７．１９Ｃ’Ｊｃｐ＝１５０．９）、　２５．７Ｂ、　２５．６Ｆｉ、　１６．３７゜１、５．９−トリアザシクロドデカン−Ｎ−メチレン（エチルホスフィネート　エチルエステル）図３２　Ｂ　１，５．９−トリアザシクロドデヵンートメチレンスルホネート　ハイドロトリョージド（０，３１４ｇ、　８．４９５ミリモル）と、エチルモノエチル亜リン酸塩　（０，６２５ｓＬ）を出発原料とし、前記の１．５．９−）リアサシクロドデカン−Ｎ−メチレン（ホスホネート　ジエチルエステル）で説明した方法により、　この化合物を製造した。収＄７３ｍ　（ｏ、１１１ｇ）。 ’ＨＮＮＲ（ＣＤＣｈ３）＋　３．９８　（ｄｔ、　２＋１＞、　２．８０　（ｂｓ、　２Ｈ，ＮＨ）。２．６３　（ｓ、１４１１）、１．６９　（ｓ、２Ｈ）、１．５５　（ｍ、６）１）、１．２０Ｄ、　３８）、　１．０４　（ｄｔ、　３）１．　”ＪＨｐ＝１７．７１（Ｚ）。目ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　５９．９０．５２．７４．５０．４９（’Ｊｃｐ：１０４８ｚ）、４Ｂ、６３．４６．＋５．２５．７２，２０．８２　（’Ｊｃｐ：　８７．９Ｈｚ）、１６．５５．　５．６５゜１、４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ、Ｎ’−ジ（メチレンエチルホスフィン酸）　−Ｎ　”−酢酸、塩酸塩図３３の製品　０°Ｃ（ジクロロエチルホスフィンは２５℃の水に対して爆発反応を起こす）で激しく撹拌しながら氷２ｇにジクロロエチルホスフィンを加える。溶液を室温にまで加熱し、　トリアザシクロノナン−酢酸を加える。潅流を続けながら酸性のバラホルムアルデヒド溶液（６Ｍ塩酸にバラホルムアルデヒド１５７ｇ＋ｇ／＠１を溶解）　３．２：ＩＩＬを１時間１０．５■Ｌの比率で添加する。溶液を真空中で蒸発させて、粘性が強い油をする。この油を水　５ｓＬと一緒に蒸発させ、残った油をエタノール　３胆ｔ、ｉニア８Ｍする。エタノール溶液にエーテル５０−Ｌを添加して、エチルホスフィン酸のほどんとと、ホルムアルデヒドの二量体、それにホスフィン酸を取り除き、生成する粘性ガムからエーテル／エタノール液をデカントする。或生物を水　５■Ｌに溶解して、Ｄｏｍｅｘ　５０ｘ８（カラム体積　６＋＋Ｌ）で精製する。残滓をエタノール２０−Ｌと一緒に蒸発させて、残った油はエタノール　１■Ｌに溶解、この溶液を激しく撹拌しながらエーテル（５０１Ｌ）を１滴づつ添加する。エーテル層をデカントし、新しいエーテルを加えて、デカントする。エーテル処理は二回繰り返す、エーテル残滓は７０”Ｃ２真空中で蒸発乾燥させて、白色、吸湿性の固体を得る。収率１４χ（０，０７７ｇ）、　’ＨＮＮＲ（Ｄ２ｄ）：　４．０６　（ＩＩ、　２Ｈ）、　３．４６　（Ｓ、　８Ｈ）、３．４１　（ｌ＋、４Ｈ）、３．３９　（ｄ、４Ｈ，”Ｊｓｐ”？、コＩ（ｚ）。１．７６　（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｄｔ、６Ｎ、”Ｊ：　７．９Ｈｚ、’ＪＨｐ”＋８．３Ｈｚ）。ＣｚＨ）＋ＮコＰ２０ｇ、コ）ＩＣ１，］、５Ｈ２０ｆ）分析計算値：　Ｃ：　３１．３９゜Ｈ：　６．９６．　Ｎ：　７．８４．　実測値：　Ｃ：　３１．２８．　Ｈ：　８．７２；Ｎ：　７．６０゜１、４．７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン（エチルホスフィン酸）−８ °、Ｎ″−二酢酸、図３４最後の製品１．４．７−１−リアサシクロノナン−Ｎ−メチレンスルホネート’ＨＩｚ（４，９４２ｇ、　８．１７ミリモル）と、エチルモノエチルホスホニド　６■Ｌを出発原料として、上記と同様にして１，４．７−１−リアサシクロノナン−Ｎ− メチレン（エチルホスフィネート　エチルエステル）を製造した。エタノール　８＋ｅＬと、エーテル　４０ｓＬとを加えると生成物が沈澱する。濾過した徨淡黄色の固体（４，０２ｇ）を２０χＨＣＩ　（３０■Ｌ）に溶解し、６時間潅流させた。溶液を真空中で蒸発させ、残滓を水（３０鵬Ｌ）と−緒に蒸発させた。残滓を水６ａＬに溶解して、Ｄｏｍｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体積　３３＋＋Ｌ）で精製した。残滓はエタノール　（５０■Ｌ）に溶解して、真空中で５■Ｌどなるまで濃縮した。アセトン（１５０園Ｌ）を加えて白色の沈澱を析出させた。デカントして白色の固体を得、　この固体をエタノール　１０■Ｌに溶解し、溶液を激しく撹拌しながらアセトン　２００■Ｌを１通づつ添加する。真空下、７０°Ｃで白色の固体を乾燥させて、純粋の１，４゜７−トリアザシクロノナン−Ｎ−メチレン（エチルホスフィン酸）を得る。この物質は図３４の中間産物で、白色のフオームである。　’ＨＮＭＲ（０２０）：　３．４９　（Ｓ、　４Ｈ）、　３．１７（ｔ、　４Ｈ，”Ｊ＝６．１Ｈｘ）、　２．９８　（ｔ、　４Ｈ，’Ｊ＝６．１）１ｚ）、　２．９２（ｄ、　２１（、２Ｊ＋ｐ＝２Ｈｚ）、　１．５５　（ｍ、　２）１）、　０．９２　（ｄｔ、　３Ｈ。 ’Ｊ＋ｐ＝２４８２．　”Ｊ＝８Ｈｚ）。この固体を水１０ａＬに溶解し、Ｎａ１ｌ（（５，７ｍＬ、　１．５２７Ｍ）で中和する。　クロロ酢Ｉｆｆ　（１，６５ｇ、　１７．４２ミリモル）を添加し、ｐＨを１０．５に調整し、Ｎａ０Ｈ（１，５２７Ｍ）を添加するときまでこＯｐＨ値を維持する。反応混合液を７０°Ｃで１６時間加熱、室温まで冷却後ＭＣＩ　（１，０に）を加えてｐＨを７に調整する０反応混合液は蒸発乾燥させて、ＨＣＩ　（３７χ）を添加する。ＮａＣ１が生成されるが、　これは濾取する。ＨＣＩ溶液は真空中で蒸発させ、水　２０■Ｌと一緒に蒸発させる。残件はエタノール　１０■Ｌに溶解し、撹伴しながらエーテル　１００ｓＬを１適づつ添加して、反応中に生成される過剰のクロロ酢酸とヒドロキシ酢酸を取り除く、デカントして白色沈澱物を集め、エーテル（２Ｘ　１００■Ｌ）で洗い、ｊＬ　２．７０°ＣＴ１時間乾燥スル、収率３７１（１，４４６ｇ）。 ’ＨＮＭＲ（０２０）：　４．０＋　（５，４Ｈ）、３．４７　（ｓ、４）１）、３．４２　（ｂｓ、８Ｈ）、３．３５　（ｄ、２）１．　２ＪＨｐ＝５．！ＭＩＺ）、１．７３　（−、２Ｈ）。１．０８　（ｄｔ、３Ｈ，’Ｊ＋ｐ＝１３．８Ｈ２，Ｊニア、９）１２）。Ｃ＋ｚＨ２ｓＮ３ＰＯｇ、２ＨＣ１’０．５ＣＨｉＣ）Ｉ２ｏＨ’０．６５８ａＣＩノ分析計算値：　Ｃ：　３４．５５．　Ｈ：　６．４４．　ｌｈ　８．６６、　実測値：　Ｃ：　３４．６３、Ｈ：　６．４６．　Ｎ：　８．６６゜１、４．７−ドリアザシクロノナンーＮ、Ｎ’−ジ（２−ヒドロキシエチル）　−Ｎ　 ”−メチレンホスホン酸、図３５の製品［９］　ａｎｅＮ３のモノメチレンホスホネート（０，１４５ｇ、　０．４８ミリモル）を水　１．５■Ｌに溶解し、　ＮａＯＨ（１，００ミリモル、　１．４２４Ｎ）を加えて溶液のｐＨを１０に調整した。オキシラン（０，０４４ｇ、　１ミリモル）を加えた。２５℃で１６時間保持した佳さらにオキシラン（０，００９Ｌ　Ｏ，２ミリモル）を添加して反応を完了させた。これを室温で２４時間撹撹伴る。この混合液をＨＣＩ　（３７り　１．ＯｓＬで酸性トスルウエタノール　２■Ｌを加えると、ＮａＣ］が沈澱するが、　これは鴻取する。　もう−回エタノール処理（５寵Ｌ）を行うと、ＮａＣ１が析出する。濾液は真空下で蒸発させて、粘性の油を得、この油を水　４■Ｌに溶解する。成牛物はＤｏｗｅｘ　５０Ｘ８　（カラム体積　５ｓＬ）で精製する。残滓は水　４ａＬに溶解して凍結乾燥する。アセトン　５ａＬを凍結乾燥品に加えて、生成する固体を濾過、エーテルで洗う、収率４５χ（０，０９９ｇ、　０．２１４ミリモル）、この固体は吸湿性が極めて強’ＨＮＭＲ（Ｄｙｅ）：　３．９８　（ｂｔ、　４Ｈ）、　３．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　３．４８（−５８Ｈ）、　３．２２　（ｂｔ、　４Ｈ）、　３．００　（ｄ、　２Ｈ，’Ｊｓｐ＝ＩＯ，０Ｈｚ）。ＣｚＨｔｓＮｓＰＯｓ、２ＨＣ］、２）１ｔＯの分析計算値：　Ｃ：　３１．４４；　Ｈニア、８７．　Ｎ：　１０．００実Ｓ値：　Ｃ：　３１．５１．　＋４：　７．３０．　Ｎ：ｌ［１，２］。霜％ｉ”１％入１ｃｏｃｋ、Ｎ、Ｗ、ａｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｒｎｕｎ、、１９Ｂ９゜６２９＋Ｂａｃｋｅｒ、　Ｈ，Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｒｅｃｌ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９：１３゜５２．４５４゜Ｂａｃｋｅｒ、Ｈ，Ｊ、ｅｔ　ａｌ、、Ｒｅｃｌ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｎ、Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９コ４゜５コ、１１２０゜Ｂｕｃｈｅｒｅｒ、Ｈ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１９０６．　コ９．　２８１０゜Ｂｕｒｇ、　Ａ、Ｂ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｎ、、１９８９．　２Ｂ、１２９５゜Ｃｏｒｔｅｓ、Ｓ、ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９９０，２９，５゜Ｃｏｘ、　Ｊ、Ｐ、Ｌ、　ａｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１．　１９９ｏ。２５６７゜Ｄｅｌｇａｄｏ、Ｒ，ａｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｎ、Ａｃｔａ　ユ９９０．　７コ、１４０゜Ｄａｓｒａｕｘ、Ｊ、Ｆ、ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８１，２０，９８７゜Ｄｉｓｃｈｉｎｏ、　Ｄ、Ｄ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ、　ｃｈｅｗ、１９９１．　ｌｏ、１２６５゜Ｆａｌｋ、Ｒ，Ａ、ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ａｍ、Ｏｉｌ　Ｃｈｅｎｉｓｔｓ’　Ｓｏｃ、、１９５Ｂ、３５゜１７１＋Ｇａｒａｌｄｅｓ、Ｃ，Ｆ、Ｇ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｒｎ、１９８９．　２Ｂ、コココロ。Ｇａｒａｌｄａｓ、Ｃ，Ｆ、Ｇ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｎ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、２゜１９９１、Ｉｎ７゜Ｇ１１ｂｅｒｔ、Ｅ、Ｅ、’５ｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒａｌａｔａｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ’、Ｃｈ、５゜工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃａ、Ｎａｗ　Ｙｏｒｋ、１９６５゜Ｈａｍａ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｎ１ｐｐｏｎ　ＩＣａｇｕｋｕ　Ｋａｉｓｈｉ　１９７５．１１Ｂ２゜Ｋｉｍｕｒａ、Ｅ、ａｔ　ａｌ、、Ａｒｎ、Ｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、、Ｉｎ１．　１０３．　３０４１゜ｘｎｏｅｖａｎａｇａｘ、入、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１９０４．　コア、　１゜Ｋｎｏａｖｅｎａｇｅｌ、Ｅ、、Ｃｈｅｎａ、Ｂｅｒ、１９０４．　８９．　４０７コ。Ｋｒｕｐａｒ、Ｗ、Ｊ、、、Ｉｒ、、Ｅｕｒ、Ｐａｔ、入ｐｐ１．　ＥＰ　３７４，９２９．　Ｃｈｅｗ。入ｂｓｔｒ＋　１１４：６５４７゜Ｌａｕｆｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、、１９８７．　８７．　９０１Ｍ１ｌｌｅｒ、Ｗ、Ｖ、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｉｎ、Ｂａｒ、１Ｂ９２．　２５．　２０コ２゜Ｎａａｌａｋａｎｔａｎ、工、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、１９５９．　２４．　１９４コ。Ｎｅｖａｓ、入、ａｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｉｎｏｒｑ、Ｃｈｅｍ、１９８８．２７．２４８４゜Ｐａｒ３ｃａｒ、Ｄ、ａｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ。Ｐｏ１ｉｋａｒｐｏｖ、　Ｙｕ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｚｖ、　Ａｋａｄ、　Ｎａｕｋ　５ＥＥＲ，Ｓａｒ。にｈｉｍ、１９８２，７，１６６９゜Ｒａｍａｓａｍｙ、Ｒ，ＦＥＢＳＬｅｔ、、１９９１，２８０，１２１゜Ｒｅ１ｎｋ工ｎｇ、Ｅ、　ａｔ　ａｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、１９０５．　３Ｂ、１０６９゜Ｓｍ１ｔｈ、Ｒ，Ｍ、；　Ｍａｒｔｅｌｌ、入、Ｅ、ｅｄｓ、、’Ｃｒ１ｔｉｃａｌ　５ｔａｂｉｌｉｔｙＣｏｎｓｔａｎｔｓ’　Ｖｏｌ、６．Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａｎｄ　Ｌｏｎｄｏｎ１９８９゜Ｓｍ１ｔｈ、　Ｒ，ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｎ、１９５０．　１５．４６゜５ｔａｔｔａｒ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、Ｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９Ｂ１．　３７．　７６７゜Ｓｔａｗａｒｔ、Ｔ、Ｄ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９コ２．　５４．　４１７コ。４１８コ。５ｔｒｅｃｋａｒ、Ｗ、Ａｎｎ、１８５０，７５，２７゜５ｔｕｄｅｒ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、Ｃ）ｒｉｒｎ、Ａｃｔａ、１９Ｂ６，６９．２０８１゜Ｔｒａｍｏｎｔｉｎｉ、Ｍ、、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７コ、７０コＴｗｅａｄｌｅ、Ｍ、Ｆ、ｅｔ　ａユ、、Ｅｕｒ、Ｐａｔ、入ｐｐ１．　ＥＰ　２コ２，７５１　１９８７゜Ｃｈｉｎ、Ａｂｓｔｒ、１０８：５６４コ０゜ｔＪｌｒｉｃｈ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、ＵＳ　２，２０５，９９５．　ＣＡ　コ４：　７２９Ｂ。ｖａｎ　Ｗｅｓｔｒａｎｅｎ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、　ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ　ｉｎ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ。Ｙａｎｇ、　Ｒ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｎ、　１９７６、　１５．　１４９９゜Ｚｏｍｐａ、　Ｌ、Ｊ、、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、１９７８．　１７．　２６３ＬＺｏｍｐａ、　Ｌ、Ｊ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｎ、、１９７６、Ｌ５．　１４９９゜ｃｈａｎｇｅｓ　ｍａｙ　ｂｅ　ｍａｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、　ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄ　ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｒｅａｃｔａｎｔｓ、　５ｔｅｐｓ　ａｎｄｐｒｏｃａｄｕｒｅｓ　ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ　ｈｅｒｅｉｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｄｅｐａｒｔｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｔｈａｃｏｎｃｅｐｔ　ａｎｄ　５ｃｏｐｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ａｓ　ｄｅｆｉｎａｄ　ｉｎ　ｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｃｌａｉｍｓ。Ｒ２，Ｒ３＝　ＣＨ２５０３−Ｒ２＝　Ｈ，Ｒ３＝　ＣＨ２５Ｏ３−ＦＩＧ、４ＦｉＧ、５Ａ　ＦＩＧ、５ＢＦＩＧ、２３ＦＩＧ、２４ＦＩＧ、２５＋勤−一一一−−ｙｔｈ噛ｉ１・−ｐ−ａｍ−１＋＋　ｌｊ＋＊　ａ−−一一一一イー帆一一１−内＃１１Ｍ−一一一一一−１１ｎ−隠１ｈ−−０１１１１１１ｔｏｐ　１１！＊　Ｍヘム１−一り一−０１６ｍ　＝　＝　ａｓ　ｖｖｌ−ｔａｒ −−１−１−ｗｅ　−ｒ曽ｈｅ−ＰＩｌ？ｌ１ｌ１１　ｗｉｈｔ−一純−１１／ @０１　／　９３フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ

Claims

【特許請求の範囲】

１．選択的にＮ−置換する張り出たメチレンスルホネート基を有するテトラアザ大員環を製造する方法において、前記メチレンスルホネート基が次の式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、且つ式中ｍ，ｎ，ｐおよびｑはそれぞれ２または３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４はＨまたはＣＲｙＲｚＳＯ３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つはＣＲｙＲｚＳＯ３であり；前記の方法は、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４がＨであるテトラアザ大員環先駆物質の窒素が必要としているｐＫａ値を得ること、プロトン化するが置換はされない窒素のｐＫａ最低値と、プロトン化されないが選択的に置換される窒素のｐＫａ最高値の間をｐＨ範囲とする水溶液中で、テトラアザ大員環先駆物質と式Ｘ−ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬とを反応させて、選択的に置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するテトラアザ大員環をつくりだすことからなり、式中、Ｘはテトラアザ大員環先駆物質のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲｚはそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである製法。
２．テトラアザ大員環先駆物質から、選択的にＮ−置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するテロラアザ大員環を製造する方法において、前記テトラアザ大員環先駆物質が次の式； ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、且つ式中ｍ，ｎ，ｐおよびｑはそれぞれ２または３であり；前記の方法はプロトン化するが置換はされない窒素のｐＫａ最低値と、プロトン化されないが選択的に置換される窒素のｐＫａ最高値の間をｐＨ範囲とする水溶液中で、テトラアザ大員環先駆物質と式Ｘ−ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬とを反応させて、選択的に置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するテトラアザ大員環をつくりだすことからなり、式中、Ｘはテトラアザ大員環先駆物質のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲｚはそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである製法。
３．次の式で表される選択的にＮ−置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するテトラアザ大員環を製造する方法において： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ｍ，ｎ，ｐおよびｑはそれぞれ２または３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４はＨまたはＣＲｙＲｚＳＯ３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つはＣＲｙＲＳＯ３であり；前記の方法は、式Ｘ−ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬と、Ｙ１、Ｙ２，Ｙ３およびＹ４がＨであり，テトラアザ大員環先駆物質の窒素の一つが実質的にプロトン化される窒素であり、一つが実質的にプロトン化されないで選択的に置換される窒素であるテトラアザ大員環先駆物質とを反応させて、選択的に置換される横に張ったメチレンスルホネート基をゆうするテトラアザ大員環を作り出すことよりなり、式中、Ｘはテトラアザ大員環先駆物質のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲｚはそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである製法。
４．請求項１、２、または３に記載の方法において、ＲｙおよびＲｚが水素である方法。
５．請求項１、２、または３に記載の方法において、Ｘがジメチルアミノ基、またはヒドロキシル基である方法。
６．請求項１、２、または３に記載の方法において、テトラアザ大員環先駆物質が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンである方法。
７．請求項１、２、または３に記載の方法において、テトラアザ大員環先駆物質が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンであり、置換試薬がホルムアルデヒドと、重亜硫酸ナトリウムである方法。
８．請求項１、２、または３に記載の方法において、テトラアザ大員環先駆物質が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンであり、置換試薬がホルムアルデヒドと、重亜硫酸ナトリウムであり、かつ反応ｐＨが約７である方法。
９．請求項１、２、または３に記載の方法において、テトラアザ大員現先駆物質が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンであり、置換試薬がホルムアルデヒドと、重亜硫酸ナトリウムであり、かつ反応ｐＨが約３．５である方法。
１０．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′′−二酢酸を製造する方法において、請求項１、２、および３記載の方法により１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′′−ビス（メチレンスルホネート）を製造することシアン化アルカリ金属により、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− Ｎ，Ｎ′′ビス（メチレンスルホネート）を処理して、Ｎ，Ｎ′′−ジ（シアノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを生成すること、およびＮ，Ｎ′′−ジ（シァノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを、鑛酸により加水分解して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′′−二酢酸を製造することよりなる方法。
１１．請求項１０に記載の方法において、アルカリ金属がナトリウムである方法。
１２．請求項１０に記載の方法において、アルカリ金属がナトリウムであり、鑛酸が塩酸である方法。
１３．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′′−二酢酸。
１４．左右対称で置換する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造する方法において、式Ｘ−ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬と１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとを、約ｐＨ７の水溶液中で反応させて、左右対称で置換する置換試薬であるメチレンスルホネート基を有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造する方法からなり、式中、Ｘは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲ２はそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである方法。
１５．二酢酸により左右対称で置換する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造する方法において、式Ｘ−ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬と、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとを、約ｐＨ７の水溶液中で反応させて、左右対称で置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造すること、シアン化アルカリ金属により、左右対称に置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを処理し、続いて鑛酸による加水分解を行って二酢酸により左右対称に置換した１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンをせいぞうすることからなる方法であって式中、Ｘは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲ２はそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである方法。
１６．請求項１５に記載の方法において、アルカリ金属がナトリウムである方法。
１７．請求項１５に記載の方法において、鑛酸が塩酸である方法。
１８．請求項１４または１５に記載の方法において、ＲｙおよびＲｚが水素である方法。
１９．請求項１４または１５に記載の方法において、Ｘがジメチルアミノ基、またはヒドロキシル基ある方法。
２０．第一の種類の置換と第二の種類の置換を実施するテトラアザ大員環を製造する方法において、請求項３に記載の方法による選択的にＮ−置換された横に張ったメチレンスルホネート基を有するテトラアザ大員環を得ること、テトラアザ大員環を処理してメチレンスルホネート基を改良、スルホネート基をカルボキシレート、アルキルアルコール、アルキルエステル、アルキルアミド、ホスホネート、ホスホネートモノエステル、またはホスフィネートで置換して、第一の種類のＮ−置換を実施した処理済みテトラアザ大貫環を形成すること、処理済みテトラアザ大員環の少なくとも窒素一個を処理し、前記窒素は水素と共有結合をさせて、第二の種類の置換により前記水素を置換し、第一と第二の種類のＮ−置換を実施した処理済みテトラアザ大員環をけいせいする；但し、第二の種類の置換は次の式により表される：（ａ）−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ１は−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈ，−ＣＯＯＨおよびその塩からなる群より選ばれる；ｑは１−１０である、方法。
２１．常磁性ランタニド（ＩＩＩ）カチオンと、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−（Ｎ，Ｎ′′−二酢酸）−（Ｎ′−Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）との錯体からなるＭＲＩコントラスト剤：式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ次からなる群およびそれらの塩より選ばれる；（ａ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）−ＣＨ２−ＰＯ■；（ｆ）−Ｈ；
２２．常磁性ランタニド（ＩＩＩ）カチオンと、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−（Ｎ，Ｎ′′−二酢酸）−（Ｎ′−Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）との錯体からなるＭＲＩコントラスト剤：式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ次からなる群より選ばれる；（ａ）−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ４は −ＣｑＨ２ｑ＋１であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈ，−ＣＯＯＨおよびその塩からなる群より選ばれる。
２３．請求項２１または２２に記載の薬剤において、ランタニド（ＩＩＩ）カチオンがガドリニウム（ＩＩＩ）である薬剤。
２４．ガドリニウムを除く常磁性ランタニドカチオンと、これと錯体を構成する１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−（Ｎ，Ｎ′′−二酢酸）−（Ｎ′− Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）からなるＮＭＲシフト試薬：式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ次からなる群より選ばれる；（ａ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）−ＣＨ２−ＰＯ■；（ｆ）−Ｈ；
２５．ガドリニウムを除く常磁性ランタニドカチオンと、これと錯体を構成する１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−（Ｎ，Ｎ′′−二酢酸）−（Ｎ′− Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）からなるＮＭＲシフト試薬：式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ次からなる群より選ばれる：（ａ）−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ４は −ＣｑＨ２ｑ＋１であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈ，−ＣＯＯＨおよびその塩からなる群より選ばれる。
２６．次の式で表される、選択的にＮ−置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するヘクサアザ大員環を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ｍ，ｎ，Ｐ，ｑ，ｒおよびｓはそれぞれ２または３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５およびＹ６はＨまたはＣＲｙＲｚＳＯ３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５およびＹ６の少なくとも一つはＣＲｙＲｚＳＯ３であり：前記の方法は、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５うおよびＹ６がＨであるヘクサアザ大員環先駆物質の窒素が必要としているｐＫａ値を得ること、プロトン化するが置換はされない窒素のｐＫａ最低値と、プロトン化されないが選択的に置換される窒素のｐＫａ最高値の間をｐＨ範囲とする水溶液中で、ヘクサアザ大員環先駆物質と式Ｘ− ＣＲｙＲ２ＳＯ３で表される置換試薬とを反応させて、選択的に置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するヘクサアザ大員環をつくりだすことよりなり、式中、Ｘはヘクサアザ大員環先駆物質のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲ２はそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである製法。
２７．次の式で表されるヘクサアが大員環先駆物質から選択的にＮ−置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するヘクサアザ大員環を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ｍ，ｎ，ｐ，ｑ，ｒおよびｓはそれぞれ２または３であり；前記の方法は、プロトン化するが置換はされない窒素のｐＫａ最低値と、プロトン化されないが選択的に置換される窒素のｐＫａ最高値の間をｐＨ範囲とする水溶液中で、ヘクサアザ大員環先駆物質と式Ｘ−ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬とを反応させて、選択的に置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するヘクサアザ大員環をつくりだすことよりなり、式中、Ｘはヘクサアザ大員環先駆物質のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲｚはそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである製法。
２８．次の式で表される、選択的にＮ−置換する横に張ったメチレンスルホネート基を有するヘクサアザ大員環を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ｍ，ｎ，ｐ，ｑ，ｒおよびｓはそれぞれ２または３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５およびＹ６はＨまたはＣＲｙＲｚＳＯ３であり；Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５およびＹ６の少なくとも一つはＣＲｙＲｚＳＯ３であり：前記の方法は、式ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬と、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５およびＹ６がＨであり；ヘクサアザ大員環先駆物質の少なくとも窒素一個が事実上プロトン化される窒素であり、少なくとも一個が事実上プロトン化されないで選択的に置換される窒素であるヘクサアザ大員環とを反応させて、選択的に置換する横に張ったメチルスルホネート基を有するヘクサアザ大員環をつくることよりなり、式中、Ｘはヘクサアザ大員環先駆物質のプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲｚはそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである、製法。
２９．請求項２６，２７，または２８に記載の方法において、ＲｙおよびＲｚが水素である方法。
３０．請求項２６，２７，または２８に記載の方法において、Ｘがジメチルアミノ基、またはヒドロキシル基である方法。
３１．請求項２６，２７，または２８に記載の方法において、ヘクサアザ大員環先駆物質が１，４，７，１°，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンである方法。
３２．請求項２６，２７，または２８に記載の方法において、ヘクサアザ大員環先駆物質が１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンであり、置換試薬がホルムアルデヒドと重亜硫酸ナトリウムとの付加物である方法。
３３．請求項２６，２７，または２８に記載の方法において、ヘクサアザ大員環先駆物質が１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンであり、置換試薬がホルムアルデヒドと重亜硫酸ナトリウムとの付加物であり、反応ｐＨが７である方法。
３４．請求項２６，２７，または２８に記載の方法において、ヘクサアザ大員環先枢物質が１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンであり、置換試薬がジメチルアミノメチレンスルホン酸あり、反応ｐＨが３．５である方法。
３５．１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ ′′，Ｎ′′′′−三酢酸を製造する方法において、請求項２６，２７、または２８記載の方法により、１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ′′，Ｎ′′′′−トリス（メチレンスルホネート）をつくることシアン化アルキル金属により、１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ′′，Ｎ′′′′−トリス（メチレンスルホネート）を処理することにより、Ｎ，Ｎ′′，Ｎ′′′′−トリス（シアノメチル）− １，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンを生成すること鑛酸により、Ｎ，Ｎ′′Ｎ′′′′−トリス（シアノメチル）−１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンを加水分解して、１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ′′，Ｈ′′′′− 三酢酸をつくることよりなる方法。
３６．請求項３５に記載の方法において、アルカリ金属がナトリウムである方法。
３７．請求項３５に記載の方法において、アルカリ金属がナトリウムであり、鑛酸が塩酸である方法。
３８．１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ ′′，Ｈ′′′′−三酢酸。
３９．左右対称に置換される１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンを製造する方法において、ｐＨ約７の水溶液中で、式ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬と、１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンとを反応させて、左右対称に置換される横に張ったメチレンスルホネート基を有する１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンをつくることよりなり、式中、Ｘは１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンのプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲ２はそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである、製法。
４０．三酢酸により左右対称に置換される１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンを製造する方法において、ｐＨ約７の水溶液中で、式ＣＲｙＲｚＳＯ３で表される置換試薬と、１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンとを反応させて、左右対称に置換される横に張ったメチレンスルホネート基を有する１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンをつくること、シアン化アルカリ金属により左右対称に置換される横に張ったメチレンスルホネート基を有する１，４，７，１０，１３，１６− ヘクサアザシクロオクタデカンを処理し、続いて鑛酸による加水分解を行って、三酢酸により左右対称に置換される１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンを作ることよりなり、式中、Ｘは１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカンのプロトン化されない窒素によって置換される脱離基であり；ＲｙおよびＲｚはそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルキル酸、アルキルエーテル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールである、製法。
４１．請求項４０に記載の方法において、アルカリ金属がナトリウムである方法。
４２．請求項４０に記載の方法において、鑛酸が塩酸である方法。
４３．請求項３９または４０８に記載の方法において、ＲｙおよびＲｚが水素である方法。
４４．請求項３９または４０に記載の方法において、Ｘがジメチルアミノ基、またはヒドロキシル基である方法。
４５．第一の種類と第二の種類のＮ−換を実施するヘクサアザ大員環を製造する方法において、請求項２８に記載の方法により、選択的にＮ−置換を行う横に張ったメチレンスルホネート基を有するヘクサアザ大員環を得ること、ヘクサアザ大員環を処理して、横に張ったメチレンスルホネート基を改良し、スルホネート基をカルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアルコール、アルキルエステル、アルキルアミド、ホスホネート、ホスホネートモノエステル、またはホスフィネートで置換して、第一の種類のＮ−置換を実施した処理済みヘクサアザ大員環を形成すること、処理済みヘクサアザ大員環の少なくとも窒素一個を反応させて、この窒素を水素と共有結合させ、さらに第二の種類の置換によりこの水素を置換することにより、第一および第二の種類のＮ−置換を実施した処理済みヘクサアザ大員環を形成すること、よりなり、第二の種類の置換は次の式によりあらわされ：（ａ）−（ＣＨ２ｑ）ＣＯＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ１は−ＣｑＨ２ｑ＋１であり：Ｘは−ＳＯ３Ｈ，−ＣＯＯＨ，およびその塩からなる群より選ばれ；ｑは１−１０である。
４６．常磁性ランタニド（ＩＩＩ）カチオンと、１，４，７，１０，１３，１６ −ヘクサアザシクロオクタデカン−（Ｎ，Ｎ′′Ｈ′′′′−三酢酸）−（Ｎ′ −Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）−（Ｎ′′′′′−Ｒ３）との錯体よりなるＭＲＩコントラスト剤：式中Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は次からなる群より選ばれる；（ａ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）−ＣＨ２−ＰＯ■；（ｆ）−Ｈ；およびその塩。
４７．常磁性ランタニド（ＩＩＩ）カチオンと、１，４，７，１０，１３，１６ −ヘクサアザシクロオクタデカン−（Ｎ，Ｎ′′，Ｈ′′′′−三酢酸）−（Ｎ ′−Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）−（Ｎ′′′′−Ｒ３）との錯体よりなるＭＲＩコントラスト剤：式中Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ次からなる群より選ばれる；（ａ）−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ４は−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈ，−ＣＯＯＨ，およびその塩からなる群より選ばれ；ｑは１−１０である。
４８．請求項４６または４７に記載の薬剤において、ランタニド（ＩＩＩ）がガドリニウム（ＩＩＩ）である薬剤。
４９．ガドリニウムを除く常磁性のランタニドカチオンと、これと錯体を構成する１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオクタデカン−（Ｎ，Ｎ′ ′，Ｈ′′′′−三酢酸）−（Ｎ′−Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）−（Ｎ′′′ ′−Ｒ３）からなるＮＭＲシフト試薬：式中Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ次からなる群より選ばれる；（ａ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）−ＣＨ２−ＰＯ■；（ｆ）−Ｈ；およびその塩。
５０．ガドリニウムを除く常磁性のランタニドカチオンと、これと錯体を構成する１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサアザシクロオククデカン−（Ｎ，Ｎ′ ′，Ｈ′′′′−三酢酸）−（Ｎ′−Ｒ１）−（Ｎ′′′−Ｒ２）−（Ｎ′′′ ′′−Ｒ３）からなるＮＭＲシフト試薬：式中Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ次からなる群より選ばれる；（ａ）−（ＣＨ２）１ＣＯＯＨ；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ４は−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈ，−ＣＯＯＨ，およびその塩からなる群より選ばれ：ｑは１−１０である。