CN1033803C - 含多类侧螯合基的多氮大环化合物的合成 - Google Patents
含多类侧螯合基的多氮大环化合物的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1033803C CN1033803C CN92114146A CN92114146A CN1033803C CN 1033803 C CN1033803 C CN 1033803C CN 92114146 A CN92114146 A CN 92114146A CN 92114146 A CN92114146 A CN 92114146A CN 1033803 C CN1033803 C CN 1033803C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- azo
- methylene radical
- ester
- milliliters
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 121
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 74
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 71
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 23
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecene Chemical compound CCCCCCCCCCC=C CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 4
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 229950000081 metilsulfate Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- LBYWTNBGUBZKJM-UHFFFAOYSA-N OP(=C)=O Chemical class OP(=C)=O LBYWTNBGUBZKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 21
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 17
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 14
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKXDVGYSGPCUTF-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)CC Chemical compound CCOP(=O)CC RKXDVGYSGPCUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 7
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 5
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 238000006215 cyanomethylation reaction Methods 0.000 description 5
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)Cl JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- YJCXKNNURGCXFQ-UHFFFAOYSA-N ethoxy(ethyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)CC YJCXKNNURGCXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIVKWAWICCWIQ-UHFFFAOYSA-M sodium;formaldehyde;hydrogen sulfite Chemical class [Na+].O=C.OS([O-])=O XUIVKWAWICCWIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001351439 Oneida Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFGAVIUAYHTCFS-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].Cl Chemical compound [Na].[Na].Cl JFGAVIUAYHTCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M disodium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][P+]([O-])=O IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DODZYUBVSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DODZYUBVSA-N 0.000 description 1
- VATUKUMHBXZSCD-UHFFFAOYSA-N CCCNCCNCCC Chemical compound CCCNCCNCCC VATUKUMHBXZSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSJEGPHHYNOHJ-UHFFFAOYSA-N N#CCCN1CCNCCNCC1 Chemical compound N#CCCN1CCNCCNCC1 GYSJEGPHHYNOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical class O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLFLBBKKYCKOA-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1CCNCCNCC1)=O Chemical compound OC(CCN1CCNCCNCC1)=O CQLFLBBKKYCKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nonane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCC CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- JJPBKCZJVYSKGV-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphane Chemical compound CCOPOCC JJPBKCZJVYSKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- HZLFQUWNZMMHQM-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylmethanol Chemical class OCN1CCNCC1 HZLFQUWNZMMHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000001612 separation test Methods 0.000 description 1
- AQTSFWPPRHBKMC-UHFFFAOYSA-N sodium;triiodide Chemical compound [Na+].I[I-]I AQTSFWPPRHBKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
控制pH的选择性磺甲基化反应，用于制备一系列带有特定形式的侧链螯合基的二-、三-、四-和六氮大环化合物。制得的一和二乙酸衍生物以及[12]aneN3和[9]aneN3的单亚甲基膦酸盐(酯)和单亚甲基次膦酸盐(脂)的衍生物，使这些类型配位体避免采用保护基的合成路线而不费力地得到。本发明包括各种化合物、方法和用途，其特征在于多氮大环配位体收率比较高。由于取代侧基的原因，显示出广泛的并可预测选择金属离子的结合常数，水和脂类的溶解度。
Description
在本申请中的缩写含义如下：MRI-磁共振成象NMR-核磁共振〔9〕ane N3-三氮环壬烷〔12〕ane N3-三氮环十二烷〔12〕ane N4-四氮环十二烷〔18〕ane N6-六氮环十八烷
在本申请中甲醛亚硫酸氢钠用于表示甲醛和亚硫酸氢钠反应生成的加合物，即羟亚甲基磺酸盐。
镧系元素(III)阳离子和含有侧基乙酸盐(酯)(Desreux等stetter等，Hama等，Cortes等)、膦酸盐(酯)(Geraldes等(Inorg.Chem)，polikarpou等，Delgado等)，膦酸单酯)以及次膦酸盐(酯)侧链的多氮大环配位体之间形成高热力学和动力学稳定性的螯合物，在生物系统中用作核磁共振(NMR)位移试剂或磁共振成象MRI造影剂(Lauffer方面引起很大的兴趣。含亚磷侧基的三氮-和四氮大环衍生物的一种新的应用是用31PNMR(Ramasamy等)对细胞内游离的Ca(II)、Mg(II)和Zn(II)的浓度进行不侵入体内的监控。
在大多数情况下，这种应用对一个特殊的金属离子，需要精细地调谐在生理条件下的结合常数，保持其与细胞中游离的金属离子浓度在相同的范围以内，以达到自由配位体和金属离子络合物所需的等浓度。
一种精细调谐的方法，是在大环上引入两个或多个不同的侧基。使用先有技术(Neves等：Tweedle等；Kruper等；Dischino等：Studer等)合成带特定数值的甚至单一的N-取代侧基(例如乙酸)的多氮大环化合物，已经证明是困难的。用已有的技术制备带特定侧基分布的二乙酸衍生物产率低。这种常规的合成方法，产生需要的产品与不同侧基分布的大环的混合物，因此，必须随后再分离所需要的产品。
本发明涉及化学合成方法和化合物及其衍生的络合物。具体地说，本发明的方法使含有选择分布的侧基N-取代的羧酸盐(酯)、烷基羧酸酯、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、烷基膦酸酯、烷基膦酸单酯和烷基次膦酸酯侧链，以及其它氮取代基的多氮大环配位体的收率得到提高。
更详细地说，例如，选择性(少于全部)N-磺基甲基化用于几乎定量地制备四氮-和六氮大环分别二取代和三取代的亚甲基磺酸盐(酯)衍生物。当选择性磺化时，由于极其接近环中的氮原子，形成大环的质子化形式(Desreux等，Geraldes等(Chem.Soc.)，Geraleds等(Inorg.Chem.)，Kimura等，zompa(1978)，Yang：Zompa(1976))以及亚甲基磺化取代基惊人的选择性，因而可获得高收率。
在磺甲基化以后，大环的磺酸盐(酯)侧基被羧酸盐(酯)、烷基羧酸酯、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、烷基膦酸酯烷基膦酸单酯或烷基次膦酸酯基所代替，而生成所需的几何异构产品。
侧链和基团可以加到侧基的亚甲基碳上和先前未被取代的氮上，进一步使产品适合专门(在体内)用作MRI造影剂或NMR位移试剂。例如：烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇基取代在侧基的亚甲基碳上或螯合基取代在其它未取代的环中的氮上，可以改变螯合特性，以及水和脂类中的溶解度。这种改变可以影响大环化合物在体内的分布，以及与顺磁性离子形成的络合物的电荷和结合常数。
本发明的一个独特方面是关于应用特定的取代试剂，利用每个大环独特的质子化形式进行有效的合成。对含偶数氮的多氮大环化合物如：四氮环十二烷(〔12〕ane N4)和六氮环十八烷〔18〕ane N6〕在半质子化情况下pKa显示出明显的区别(表1)。以前的合成方法没有利用这些pKa的差异，而本发明引入含有亚甲基磺酸酯基的特殊试剂，使得有可能在具有适当的pKa值范围的大环的氮上选择性取代。
准确地说，本发明优选的取代试剂的通式为X-cRyRzSO3-，式中x是可以被四氮大环非质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。离去基X被未质子化的氮置换而不被质子化的氮置换这一事实是意想不到的和重要的。同时发现多氮大环中氮的pKa范围，是取代选择性的基础，这使本发明在合成化学中特别有用。
实施例中叙述的是二-、三-、四-和六氮大环化合物的实验工作，但本行业的人将判明其它多氮大环的构型将显示出部分质子化的环中氮的pKa有类似的区别。这种区别意味着，精心的选择反应的pH和离去基易于被基本上未质子化的氮置换的取代试剂，选择取代可以在各种各样的多氮大环化合物上产生。
此种反应的产品收率，部分取决于反应的pH，该pH值控制基本上(＞50％)质子化的和基本上(＜50％)未质子化的氮的分布，期望的取代发生在后一种氮上。质子化和未质子化氮的PKa间有较宽的间隔，在待质子化而未取代的氮的最低pKa和未质子化氮的最高pKa之间，形成较宽的容许的反应pH范围，因此，进行选择性取代。有用的pKa较宽的间隔还意味着在磺甲基化反应中有较显著的专一性。
如果应用本发明可以比传统的化学合成方法得到较高的收率，这样的间隔在任何存在之处都可以利用。方法的选择取决于：例如试剂的成本和从其它产品的混合物中分离所需产品的难度等方面考虑。
例如，用对取代试剂相对过量的三氮大环，用传统的方法可以进行三氮大环的单取代。但是〔9〕aneN3或〔12〕aneN3在pH约为4的条件下也可以生成高收率的单磺甲基化衍生物。在此pH条件下，二甲氨亚甲基磺酸(式2A)是优选的磺甲基化剂。因为〔9〕aneN3或〔12〕aneN3中有效的未质子化的胺仅交换一个二甲氨基，因而，为单磺甲基化的同型物提供一种精巧的合成方法。如果亚甲基磺酸酯衍生物为所需要的取代基，本发明可得到较高的收率和较纯的产品，尽管传统的方法可能比较简单。
为此，本发明的优选实施方案着重于制备用传统的方法制备比较困难或不经济的化合物。已知此限制，二-、三-、四-和六氮大环化合物的选择性磺甲基化可以成功地在一个宽pH范围(3-11)内完成。所用试剂为在亚甲基碳上带肓离去基的亚甲基磺酸盐(酯)。优选的离去基包括：二甲氨基和羟基，虽然在选择反应的pH条件下其它有适当稳定性的也可以应用。这种结构是利用当离去基被置换时，在亚甲基磺酸盐(酯)其中亲合力较低，得以在有特定pKa值范围的氮上取代。
本发明的取代试剂的选择性与传统的取代试剂(如氯乙酸)相比，后者在氯置换后，乙酸基活性很大，以致在pH7条件下，将在〔12〕aneN4的所有四个氮原子上取代。另一方面，在〔12〕aneN4大环化合物pKa明显的间隔范围内，在中性pH条件下应用本发明，形成选择性对称的二磺甲基化产物，生成高收率的单一的二取代〔12〕aneN4。同样的考虑应用于〔18〕aneN6其中在相同条件下，优先形成单一的三取代〔18〕aneN6 。此外，由于二磺甲基化〔12〕aneN4的两种可能的区域异构体，形成高区域专一度(9∶1)的区域异构体，1，7-区域异构体(在乙醇/水中结晶得到纯的1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′。-二亚甲基磺酸盐(酯))。正如用X-射线结晶学和13CNMR证明，三磺甲基化〔18〕aneN6的类似产品在环的交替氮上对称取代。
本行业的人将承认带自稳定特性的基团与那些亚甲基磺酸盐(酯)相似，在取代试剂中对四-、五-、七-和六氮大环化合物及含氮较多和较少的有关化合物起相同的作用。
推想的交替取代试剂应根据在本发明的方法中已证明的含亚甲基磺酸盐(酯)类似的性能来评定。例如：哌嗪亚甲基磺酸、1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)氢钠和1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)的X-射线结构证明，在这些反应条件下，不能形成磺酰胺。同时还证明，未被取代的氮确实被质子化。这种质子化抑制了磺甲基化反应，并用本发明说明选择性取代的本质。
下列磺甲基化，可以用三碘化物氧化水解哌嗪、单磺甲基化〔9〕aneN3和较小程度的单磺甲基化〔12〕aneN3上的磺甲基。实际上，单磺甲基化〔9〕aneN3和〔12〕aneN3与三碘化物反应很慢，甚至可能做为稳定的三碘化物盐离析出来。
式1A优选的取代试剂的结构式，式中X为可以被多氮大环未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
式1B羟甲基磺酸盐(酯)，由甲醛和亚硫酸氢钠形成的加合物。
式2A 二甲氨亚甲基磺酸
式2B 氨亚甲基磺酸
式3A 哌嗪-N，N′-双(亚甲基磺酸)二钠
式3B 哌嗪亚甲基磺酸
式4 哌嗪-N，N′-双(羟亚甲基)硫酸氢钠
式5A 1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)氢钠
式5B 1，5，9-三氮环十二烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)二钠氢氯化物
式6 1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′双(亚甲基磺酸)
式7 1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N′，N″-三(亚甲基磺酸盐〔酯〕)
式8A 1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物
式8 B1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物
式9 由于氨亚甲基磺酸盐在水溶液中不稳定，发生反向和正向曼尼希反应。
式10 在pH10的条件下，哌嗪的二磺甲基化
式11 在pH7的条件下，哌嗪的磺甲基化
式12 用X-射线晶体学测定的哌嗪亚甲基磺酸的结构
式13 多氮大环化合物〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的磺甲基化，在pH7条件下仅得出二磺甲基化产物(在pH4的条件下仅得出单磺甲基化产物)。
式14 用X-射线晶体学测定的1，4，7-三氮环壬烷-N，N ′-双(亚甲基磺酸)氢钠的结构。
式15 在pH7条件下，四氮大环化合物〔12〕aneN4的磺甲基化仅得到二磺甲基化产物。
式16 用X-射线晶体学证明的1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)的结构。
式17〔18〕aneN6与3摩尔的甲醛亚硫酸氢钠在pH7条件下反应，生成1，7，13-三取代衍生物，1，4，7，1013，16-六氮环十八烷-N，N′，N″-三(亚甲基磺酸盘〔酯〕)为主要产物。
式18 NMR表明，等摩尔量的二甲氨亚甲基磺酸和〔12〕aneN3在pH3.5条件下，25℃下16小时后，完全转化为1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物和二甲铵离子。
式19 二取代的氨亚甲基磺酸由三碘化物氧化水解为氨基甲醇衍生物
式20 通过氰化物的亲核取代磺酸盐(酯)，氨亚甲基磺酸盐(酯)转化为氨基酸。
式21 在pH4条件下，单磺甲基化的〔9〕aneN3形成后，在同一反应混合物中，形成N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷。
式22 N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷与20％HCl在65℃条件下酸性水解24小时，形成三氮环壬烷-单乙酸。
式23 〔12〕aneN3的三氰甲基化衍生物
式24 〔12〕aneN4的四氰甲基化衍生物
式25 〔12〕aneN4的1，7-二乙酸衍生物
式26 〔12〕aneN3的二乙酸衍生物
式27 二甲氨亚甲基磺酸与三碘化物在水溶液中氧化水解时，定量地形成(CH3)2NCH2OH。
式28 二甲氨亚甲基膦酸盐(酯)
式29 N，N ′-双(亚甲基膦酸盐〔酯〕)哌嗪
式30 -甲基膦酰基化〔12〕aneN4
式31A、31B、31C〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸盐(酯)(31A)、--亚甲基(乙基)一次膦酸乙酯(31B)及-亚甲基膦酸二乙酯(31C)。
式32A、32B〔12〕aneN3的单亚甲基膦酸二乙酯(32A)及-亚甲基(乙基)-次膦酸乙酯(32B)。
式33 1，4，7-三氮环壬烷-N-乙酸与甲醛及乙基次膦酸酸性溶液通过曼尼希反应，制备三氮环壬烷-双(亚甲基乙基次膦酸盐〔酯〕)-单乙酸，收率为24％。
式34 〔9〕aneN3的-亚甲基(乙基)一次膦酸乙酯水解，得到1，4，7-三氮环壬烷-N-(亚甲基-乙基次膦酸)作中间体。该产物反应前先通过阳离子交换柱纯化，然后与氯乙酸反应得到1，4，7-三氮环壬烷-N-(亚甲基乙基次膦酸)-N′，N′-二乙酸。
式35 通过环氧乙烷与1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基膦酸反应，制备的1，4，7-三氮环壬烷的-亚甲基膦酸-二(羟乙基)衍生物。收率为45％。
式36 单乙基次膦酸乙酯
本发明的目的在于将多氮大环配位体和它的金属络合物用作NMR位移试剂或MRI造影剂以及生产该配位体的方法。本发明的具体优选实施方案包括结构和合成方法，其合成方法根据要求的最终用途和被螯合的金属离子而定。对MRI造影剂优选的为顺磁镧系元素金属，特别是钆，列NMR位移试剂优选的为镧系元素金属(除钆以外)。本发明的合成方法包括工艺过程，其中选择性(少于总数)N-磺甲基化在下列结构式的多氮大环产物母体上进行。
四氮大环的结构式为：
六氮大环的结构式为：
选择性磺甲基化选择性地产生N-取代的亚甲基磺酸盐(酯)侧基。四氮大环得到的N-取代化合物的结构式如下：
而六氮大环产生的对应结构式为：
选择性磺甲基化的第一方案，可以由多氮大环产物母体的氮得出pKa，并在待质子化而未被取代的氮的最低pKa和未质子化的选择取代试剂的氮的最两pKa之间的pH水溶液中反应生成如：带有选择性取代的亚甲基磺酸侧基的四-或六氮大环化合物。
多氨大环产物母体选择性N-磺甲塞化的第二方案，包括大环氮的pKa的预测或假定。接着在待质子化而未被取代的氮的最低pKa和未质子化而选择取代的氮的最高pKa之间的pH水溶液中，使多氮大环产物母体与上述取代试剂反应，生成与第一方案产物相似的化合物。
多氮大环产物母体选择性N-磺甲基化的第三方案，包括使上述取代试剂与多氮大环产物母体反应。此多氮大环产物母体至少有一个基本上质子化的氮和至少一个基本上未质子化选择取代的氮。生成具有选择取代的亚甲基磺酸侧基的四-或六氮大环。
在上述方案中质子化的氮带正电荷，而未质子化的氮不带电荷。另外，在上述三种方法的每一种中，取代试剂具有结构式X-CRyRzSO3 -，其中X为被多氮大环产物母体的未质子化的氮置换的离去基(例如二甲氨基或羟基)，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。具体的取代试剂可以从商品来源订货或通过亚硫酸氢钠或其它亚硫酸氢盐与各种醛、酮、酮酸等混合合成。
本发明的优选实施方案包括，1，4，7，10-四氮环十二烷或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷在约pH7的条件下，与取代试剂甲醛亚硫酸氢钠加合物的选择性N-磺甲基化，分别主要生成四氮-和六氮大环产物母体的二取代和三取代的产物。二取代和三取代产物都是对称取代的。这意味着在本说明的范围内，每个大环中的其它氮均被取代。
本发明的其它优选实施方案包括，1，4，7，10-四氮环十二烷或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷在pH约3.5的条件下，与二甲氨亚甲基磺酸取代试剂的单N-磺甲基化。
优选实施方案的其它例子为包括带肓配位体的顺磁镧系元素(III)阳离子(如钆〔III〕)络合物的MRI造影剂或束缚顺磁镧系元素阳离子(除钆以外)的NMR位移试剂。两种配位体具有结构式1，4，7，10-四氮环十二烷-(N，N′-二乙酸)-(N′-R1)-(N_-R2)或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-(N，N′，N″-三乙酸)-(N ′-R1)-(N_-R2)-(N_″-R3)。其中R1、R2和R3从下列基团中独立选择(a)-CH2-CH2-OH
(f)-H(g)-(CH2)qCOOH； 
其中R4为-CqH2q+1：X为从-SO3H，-COOH及其盐的基团中选择，q为1-10。
除上述在1，4，7，10-四氮环十二烷-(N，N′-二乙酸)-(N′-R1)-(N_-R2)或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-(N，N′，N″-三乙酸)-(N′-R1)-(N_-R2)-(_″-R3)中， R1、R2和R3的取代物以外，本发明还包括这两族化合物其中R1、R2和R3都是氢和基团中至少一个乙酸基被其它烷基羧酸盐(酯)一个烷基醇、一个烷基酯或一个烷基酰胺置换，酸基被其它烷基羧酸盐(酯)、一个烷基醇、一个烷基酯或一个烷基酰胺置换。本发明还包括R1、R2和R3独立地被一个或多个上述(a)至(0)取代物置换之后形成的化合物。
同样，1，4，7，10-四氮环十二烷-(N，N′-双(亚甲基磺酸盐〔酯〕))-(N′-R1)-(N″-R2)或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-(N，N′，N″-三(亚甲基磺酸盐〔酯〕)-(N′-R1)-( N″-R2)-( N_″-R3)的磺酸盐(酯)基，其中R1、R2及R3为氢，可以由膦酸盐(酯)、膦酸单酯或次膦酸盐(酯)基置换，随之如上述通过R1、R2和R3的取代来置换。
因而本发明包括各种化合物、方法和用途，其特征在于显示出广泛并可预选择金属离子结合常数的配位体有较高的合成收率，选择配位体离子络合物上的电荷以及选择脂类/水的溶解度特性。
本行业的人将会承认在大环结构、侧基结构和种类或螯合离子，以及合成步骤的顺序和次数方面的具体变换均包括在本发明的各个实施方案和形态之中。
表1
胺的质子化常数(25℃)胺 LogK1 LogK2 LogK3 LogK4(CH3)2NH 10.77哌嗪 9.83 5.56〔9〕aneN3a 10.42 6.82 低b〔12〕aneN3a 12.60 7.57 2.41〔12〕aneN4 10.6c 9.6c 1.5d 0.7d〔18〕aneN6e 10.07 9.11 8.61 3.97a 0.1M KNO3(Gilbert)b 未测出c 0.1M NaClO4(Smith & Martel)d 35℃，0.2M NaClO4e 0.M NaClO4(Kimura等；Smith & Martel)
实施例
下面的实例提出的描述本发明的优选实施方案和应用，并不意味着限制本发明，除非在附加的权利要求书中说明以外。同时这些例子是目前了解的说明实施本发明的最好方式的代表性示例。
实施例1
亚甲基磺酸盐(酯)衍生物的制备
总则-大环化合物1，4，7-三氮环壬烷(〔9〕aneN3)1，5，9-三氮环十二烷(〔12〕aneN3)、〔12〕aneN3.3HBr和1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷.3H2SO4(〔18〕aneN6)、甲醛亚硫酸氢钠加成化合物(式1)和氨亚甲基磺酸(式2B)可从奥尔德里奇(Aldrich)化学公司得到。1，4，7，10-四氮环十二烷·4Hcl(〔12〕aheN4)可从帕里什(Parish)化学公司得到。二甲氨亚甲基磺酸(式2A)是根据改进的Backer和Mulder方法制备的，收率40％，纯度92％(碘量法测定)(Backer等1933)。NMR谱记录在JEOL JNM-FX200仪器上，用叔丁醇的甲基做为在1.2ppm(1HNMR)或在31.2ppm(13CNMR)的内标。元素分析是由纽约ONEIDA研究服务公司完成的。
哌嗪-N，N′-双(亚甲基磺酸)二钠，式3A。含肓哌嗪(10毫摩尔，0.86克)和HOCH2SO3Na(20毫摩尔，2.68克)的水溶液(5毫升)，在70℃加热2小时。生成的沉淀过滤并用乙醇(10毫升)和乙醚(10毫升)洗涤，得到产物(1.79克)，收率51％。1H NMR(D2O)：3.81(S，4H)，2.91(S，8H)：13C NMR(D2O)：73.0，51.5。C6H12N2S2O6Na2·2H2O的分析计算值：C，20.34：H，4.55；N，7.91；S，18.10。实测值：C，20.34；H，4.54；N，7.82S，18.22。
哌嗪基亚甲基磺酸，式3B。含肓用盐酸(2毫摩尔)中和的哌嗪(2毫摩尔，0.172克)和HOCH2SO3Na(2.1毫摩尔，0.282克)的水溶液(3毫升)，在40℃加热2小时。乙醇(10毫升)加入溶液中，几小时后，白色结晶产物析出。适用于X-射线衍射晶体，收率51％(1.02毫摩尔，0.188克)。1H NMR(D2O)：3.82(S，2H)，3.24(m，4H)，3.12(m，4H)：13C NMR(H2O/D2O)：72.95，49.14，44.27。C5H12N2SO3·0.25H2O的分析计算值： C，32.51：H，6.77；N，15.16；S，17.36。实测值：C，32.63；H，6.59；N，15.25；S，19.03 。
哌嗪-N，N′-双(羟亚甲基)硫酸氢钠，式4。碘(2.09毫摩尔，0.530克)和碘化钠(2.00毫摩尔，0.30克)溶于4毫升水中。不溶的碘在加入哌嗪-N，N′-二亚甲基磺酸二钠(式3A)(1.01毫摩尔，0.322克)之前过滤除去。加入后两分钟，溶液变清并生成白色沉淀物。过滤结晶并用乙醇和乙醚洗涤。收率34％(0.111克)。IR(cm-1)：34593421(O-H)，3026，2970(C-H)，2534-2342(N+-H)，1629，1463(C-N)。C6H14N2O2·NaHSO4·0.25NaI·H2O的分析计算值：C，22.40；H，5.32；N，8.71；I，9.86。实测值：C，22.50；H，5.22；N，9.10；I，9.67在80℃加热后，1H NMR(D2O)：4.02(S，2U)，3.39(S，4H)。分解生成哌嗪基甲醇：4.11(S，2H)，3.55(S，4H)，3.42(S，4H)和羟基甲醇4.35(S)。
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)氢钠，式5A。〔9〕aneN3·3HCl(1毫摩尔，0.239克)溶于水中(3毫升)，用NaOH(1.342毫升，1.49M)中和，并与HOCH2SO2Na(2.1毫摩尔，0.282克)混合。最后溶液的pH为9.5。在40℃加热16小时后反应完成。加入乙醇(10毫升)，产物慢慢结晶出来。过滤结晶并用乙醇和乙醚洗涤。收率97％(0.373克)。在50/50的水/乙醇中重结晶，得到的晶体适用于X-射线衍射。1H NMR(D2O)：3.98(S，4H)，3.17(S，8H)，3.01(S，4H)。13C NMR(D2O/H2O)：73.58，51.76，49.36，46.07。C8H18N3S2O6Na·2·5H2O的分析计算值：C，25.00；H，6.03；N，10.93；S，16.68。实测值：C，24.81；H，5.78；N，10.85；S，17.45。
1，5，9-三氮环十二烷-N，N″-双(亚甲基磺酸)二钠氢氯化物，式5B。〔12〕aneN3(1.206毫摩尔，0.206克)溶于水(3毫升)中，用HCl(1.047毫升，1.152M)中和，并与HOCH2SO3Na(2.533毫摩尔，0.340克)混合。最后溶液的pH为6.9。在40℃加热16小时后反应完成。加入乙醇，溶液在40℃下真空蒸发，得到沉淀，用丙酮(50毫升)处理，过滤并用乙醚洗涤。收率98％(0.540克)。1H NMR(D2O)：3.74(S，4H)，3.13，3.03，2.78(6S，4H)，1.88(bS，6H)。13C NMR(D2O/H2O)：69.0，55.48，48.40，47.58，23.20，22.40。C11H23N3S2O6Na2·H2O的分析计算值：C，28.85；H，5.72；N，9.18；S，14.00。实测值：C，28.83；H，5.49；N，8.25；S，13.89。
1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双(亚甲基磺酸)，式6。〔12〕aneN4·HCl(1毫摩尔，0.318克)溶于水(3毫升)中，用NaOH(1.342毫升，1.49M)中和，并与HOCH2SO3Na(2.1毫摩尔，0.282克)混合。最后混合物的pH为7。在40℃加热16小时后反应完成。加入乙醇(10毫升)，蒸发反应混合物。再加入新鲜乙醇得到油状物并慢慢结晶。过滤结晶并用乙醇和乙醚洗涤。收率95％(0.565克)。氯化钠也存在于固体中。1，7-二取代物与1，4-二取代的比率为9∶1。产品在乙醇/水中分级重结晶进一步纯化。NaCl先结晶出来，然后反应混合物中加入额外的乙醇，形成纯的1，7-二取代产物的大针状结晶，适用于X-射线衍射。1H NMR(D2O)：3.83(S，4H)，3.12(S，16H)。13C NMR(D2O/H2O)：71.61，51.56，45.67。C10H24N4S2O6·2H2O的分析计算值：C，30.29；H，7.12；N，14.13。实测值：C，30.25；H，7.05；N，13.98。
1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″-三(亚甲基磺酸盐〔酯〕)，式7。〔18〕aneN6·3H2SO4(1毫摩尔，0.556克)溶于水(10毫升)中，用NaOH(2.105毫升，1.424M)中和，加入HOCH2SO3Na(7.53毫摩尔，1.01克)和Na2HPO4/KH2PO4(pH7缓冲剂： pHydrion干燥，4.85克)。混合物加热3天，当产物从溶液中结晶出来时，过滤产物并用乙醇(50毫升)和乙醚(50毫升)洗涤。收率52.5％(0.283克)。1H NMR(D2O)：3.93(S，6H)，3.30(bS，12H)，3.18(bS，12H)。13CNMR(D2O)：69.83，53.20，47.64。C15H36N6S3O13K3·H3PO4·1.5H2O的分析计算值：C，23.10；H，5.06；N，10.81：S，12.37。实测值：C，23.24；H，5.28；N，10.66；S，12.30。31P NMR(H2O，pH7，标准85％H3PO4/H2O)：1.66。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物，式8A。〔9〕aneN3(8.79毫摩尔，1.136克)溶于水(10毫升)中，加入17.6毫升，1.0M HCl，随后加入1.84克(CH3)2NCH2SO3H(式2A)。得到混合物的pH为3.80。在25℃，16小时后反应完成。13CNMR(D2O/H2O)：72.93，50.93，45.81，44.10，36.43((CH3)2NH2 +)。1H NMR(D2O)：4.026(S，2H)，3.689(S，2H)，3.347(bS，8H)，2.692(S，6H，(CH3)2NH2 +)。含有碘(13.21毫摩尔，3.353克)和碘化钠(26.42毫摩尔，3.96克)的水溶液(7毫升)加入反应混合物中。几乎立刻形成棕色沉淀。过滤沉淀物，并用乙醇(50毫升)和乙醚(50毫升)洗涤，生成棕色结晶。收率93％(4.942克)。C7H18N3SO3I3·0.5H2O的分析计算值：C，13.69；H，3.12；N，6.84；S，5.22。实测值：C，13.69；H，3.01；N，6.70S，5.53；。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)。HI3可以被亚磷酸二乙酯还原为氢碘酸盐。I3盐(0.11毫摩尔，66.7毫克)悬浮在乙醇(0.5毫升)中，并加入HP(＝0)(OEt)2(21.3微升)。反应时棕色固体完全脱色。过滤沉淀物并用乙醚(10毫升)洗涤。产量35.79毫克。此盐很容易溶解在D2O中。1H NMR(D2O)：3.98(S，2H)，3.67(S，4H)，3.33，3.29(Z*bS，8H)。
1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物，式8B。〔12〕aneN3·3HBr(2.42毫摩尔)1克)溶于水(4毫升)中，用NaOH(1.696毫升，1.424M)中和。加入二甲氨亚甲基磺酸(0.5043克)。反应混合物的pH是4.3。在室温16小时后反应完成。13C NMR(D2O/H2O)：70.78，54.84，46.23，43.64，23.27，21.63。(CH3)2NH2 +共振出现在36.43ppm。加入含有碘(2.42毫摩尔，0.61克)和碘化钠(4.83毫摩尔，0.724克)的水溶液(2毫升)，则HI3盐析出(如式1)。收率65％(1.0722克)。 C10H24N3SO3I3·H2O的分析计算值：C，18.06；H，3.94；N，6.32；S，4.82。实测值：C，18.01；H，3.62；N，6.33；S，4.46。
实施例2
晶体结构测定
式3B、式5A和式6示出的结构的X-射线强度数据是用ω-2θ扫描技术收集在Enraf-Nonius CAD-4型衍射仪上的，与化合物相关的结晶学的数据列在表II中。
表II式3B、式5A和式6结构的晶体学数据一览表
式3B 式5A 式6分子式 C5H12N2SO3 C8H22N3S2O8Na C10H28N4S2O8分子量 180 375 404空间群 C2/c Pna21 P21/n
单斜晶的 正交晶的 单斜晶的a，埃 17.528(1) 17.963(1) 9.154(1)b，埃 6.811(5) 10.152(1) 13.589(6)c，埃 13.912(6) 8.269(3) 14.020(1)B，度 108.21(8) 94.15(7)v，埃3 1578 1508 1739z 8 4 4dcatc，克/厘米3 1.52 1.65 1.54μ厘米-1 3.56 4.07 3.37射线 Mo K2 Mo K Mo KR 0.067 0.047 0.054Rw 0.110 0.049 0.061
哌嗪亚甲基磺酸，式3B。一种无色的平行六面体结晶，封装在一个充有惰性氩气的薄壁玻璃毛细管中。晶胞参数和用于收集数据的取向矩阵，可以从一个最小二乘法精炼的仔细取中心的25个反射设定角获得，相应于单斜晶胞。测定的空间群为C2/C。结构可以用直接法求解，并用信号资料处理机(SDP)在1221观察到的反射的基础上，取I＞3δ(1)进行精炼。非氢原子用各向异性的热参数精炼。氢原子在理想的位置上计算，包括在计算中但不精炼。最小二乘法精炼收敛在R＝0.067和Rw＝0.110。最后的原子座标在表III中给出。选择的距离和角度列于表IV中。
表III
式3B原子座标及其等价的各向同性热参数原子
X Y Z B(A2)S 0.6210(1) 0.1276(3) 0.1062(1) 1.48(3)O1 0.6895(3) 0.2570(8) 0.1588(4) 1.9(1)O2 0.6505(4) -0.0370(8) 0.0613(4) 2.8(1)O3 0.5719(3) 0.0739(9) 0.1694(4) 2.9(1)N1 0.5833(3) 0.3689(9) -0.0657(4) 1.4(1)N2 0.6746(4) 0.525(1) -0.1837(4) 2.0(1)C1 0.5528(4) 0.271(1) 0.0064(5) 1.6(1)C2 0.6084(5) 0.240(1) -0.1347(5) 2.1(2)C3 0.6172(5) 0.360(1) -0.2228(5) 2.3(2)C4 0.6493(5) 0.651(1) -0.1110(6) 2.4(2)C5 0.6427(4) 0.525(1) -0.0244(5) 1.9(1)
各向异性精炼的原子是以各向同性的等价位移参数的形式给出的，定为：(4/3)*〔a2*B(1，1)＋b2*B(2，2)＋C2*B(3，3)＋ab(cosr)*B(1，2)＋c(cosβ)*B(1，3)＋bc(cosα)*B(2，3)〕
表IV
式3B选择的键距(埃)和键角(度)
键距S-O(1) 1.484(5) N(1)-C(1) 1.44(1) N(2)-C(4) 1.49(1)S-O(2) 1.454(6) N(1)-C(2) 1.47(1) C(2)-C(3) 1.52(1)S-O(3) 1.458(7) N(1)-C(5) 1.473(9) C(4)-C(5) 1.51(1)S-(C1) 1.809(7) N(2)-C(3) 1.50(1)
键角O(1)-S-O(2) 109.2(3) C(2)-N(1)-C(5) 111.5(6)O(1)-S-O(3) 113.0(3) C(3)-N(2)-C(4) 111.7(6)O(1)-S-C(1) 107.2(3) S-C(1)-N(1) 119.0(5)O(2)-S-O(3) 114.9(4) N(1)-C(2)-C(3) 109.6(6)O(2)-S-C(1) 109.0(3) N(2)-C(3)-C(2) 109.7(5)O(3)-S-C(1) 103.0(3) N(2)-C(4)-C(5) 109.1(6)C(1)-N(1)-C(2) 115.6(6) N(1)-C(5)-C(4) 108.7(5)C(1)-N(1)-C(5) 115.7(5)
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)氢钠，式5A。
用于X-射线检验的晶体样品，按式3B所用的相同的方法制备。用前面的方法得到的晶胞参数，相应于正交晶胞。测定的空间群是PnaZ1。结构解和精炼是在1271反射取I＞3δ(1)的基础上，收敛在R＝0.047和Rw＝0.049。最后的原子座标在表V中给出。选择的距离和角度列于表VI中。
表V
式5A的原子座标及其等价的各向同性热参热S1 0.1566(1) 0.4184(2) 0.290 1.63(3)S2 -0.0177(1) -0.2573(2) 0.3768(3) 1.94(3)NA -0.0055(2) 0.5413(3) 0.0304(5) 2.55(6)O1 0.2333(3) 0.4530(6) 0.2582(8) 2.7(1)O2 0.1051(3) 0.4927(6) 0.1920(9) 3.0(1)O3 0.1383(3) 0.4275(6) 0.4644(7) 2.3(1)O4 -0.0430(3) -0.3597(7) 0.276(1) 3.8(1)O5 0.0238(3) -0.3110(6) 0.5201(8) 2.7(1)O6 -0.0649(4) -0.1551(6) 0.413(1) 4.2(2)O7 0.0427(3) 0.7088(6) -0.1382(9) 3.3(1)O8 0.3610(4) 0.4242(7) 0.4378(9) 3.7(1)N1 0.1841(3) 0.1500(6) 0.3224(8) 1.6(1)N2 0.1164(3) -0.1096(6) -0.3451(8) 1.6(1)N3 0.2573(3) -0.0773(7) 0.2204(8) 1.9(1)C1 0.1450(4) 0.2477(7) 0.232(1) 1.7(1)C2 0.0609(4) -0.1812(8) 0.258(1) 1.8(1)C3 0.2657(4) 0.1531(8) 0.317(1) 2.0(1)C4 0.2963(4) 0.0141(7) 0.334(1) 2.0(2)C5 0.2377(4) -0.2082(7) 0.287(1) 2.4(1)C6 0.1763(4) -0.1903(7) 0.413(1) 1.7(1)C7 0.0891(4) 0.0013(7) 0.443(1) 1.9(1)C8 0.1494(4) 0.1071(7) 0.473(1) 2.0(1)
各向异性精炼的原子是以各向同性的等价位移参数的形式给出的。定为：(4/3)*〔a2*B(1，1)＋b2*B(2，2)＋C2*B(3，3)＋ab(cosγ)*B(1，2)＋ac(cosβ)*B(1，3)＋bc(cosα)*B(2，3)〕。
表VI
式5A选择的键距(埃)和键角(度)
键距S(1)-O(1) 1.446(6) S(2)-C(2) 1.808(8) N(3)-C(4) 1.49(1)S(1)-O(2) 1.441(7) N(1)-C(1) 1.43(1) N(3)-C(5) 1.48(1)S(1)-O(3) 1.484(6) N(1)-C(3) 1.467(9) C(3)-C(4) 1.52(1)S(1)-C(1) 1.810(8) N(1)-C(8) 1.46(1) C(5)-C(6) 1.53(1)S(2)-O(4) 1.444(7) N(2)-C(2) 1.43(1) C(7)-C(8) 1.55(1)S(2)-O(5) 1.453(7) N(2)-C(6) 1.464(9)S(2)-O(6) 1.442(7) N(2)-C(7) 1.47(1)
键角O(1)-S(1)-O(2)112.5(4) C(3)-N(1)-C(8) 117.3(6)O(1)-S(1)-O(3)111.8(3) C(2)-N(2)-C(6) 115.0(6)O(1)-S(1)-C(1)107.1(3) C(2)-N(2)-C(7) 115.7(6)O(2)-S(1)-O(3)111.8(4) C(6)-N(2)-C(7) 117.5(6)O(2)-S(1)-C(1)106.2(4) C(4)-N(3)-C(5) 115.8(6)O(3)-S(1)-C(1)107.0(3) S(1)-C(1)-N(1) 118.0(5)O(4)-S(2)-O(5)111.7(4) S(2)-C(2)-N(2) 116.4(6)O(4)-S(2)-O(6)112.3(4) N(1)-C(3)-C(4) 109.8(6)O(4)-S(2)-C(2)106.0(4) N(3)-C(4)-C(3) 110.5(6)O(5)-S(2)-O(6)113.0(4) N(3)-C(5)-C(6) 108.6(6)O(5)-S(2)-C(2)106.7(3) N(2)-C(6)-C(5) 109.5(6)O(6)-S(2)-C(2)106.5(4) N(2)-C(7)-C(8) 112.7(6)C(1)-N(1)-C(3)117.4(6) N(1)-C(8)-C(7) 111.8(7)C(1)-N(1)-C(8)116.5(6)
1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)，式6。如上所述，为了X-射线研究制备一个单晶。相应于单斜晶胞的晶胞参数和取向矩阵。测定的空间群是P21/n。结构解和精炼是在1300反射取I＞3δ(I)的基础上，收敛在R＝0.054和Rw＝0.061。最后的原子座标在表VII中给出。选择的距离和角度列于表VIII中。
表VII
原子的座标及其等价的各向同性热参数
X Y Z 8(A2)原子S1 0.2121(2) 0.4527(2) 0.8832(2) 2.00(4)S2 -0.3597(2) 0.4762(2) 0.6338(2) 1.94(4)O1 0.3226(6) 0.4726(5) 0.8152(4) 3.2(1)O2 0.2348(6) 0.5109(5) 0.9702(4) 2.8(1)O3 0.1942(6) 0.3480(4) 0.9041(4) 2.7(1)O4 -0.2868(6) 0.4585(4) 0.7280(4) 3.0(1)O5 -0.4563(6) 0.3975(4) 0.5992(4) 3.0(1)O6 -0.2561(7) 0.5040(5) 0.5645(5) 3.5(1)O7 0.0237(7) 0.6294(5) 0.4709(4) 3.4(1)O8 0.2640(8) 0.8861(7) 0.8622(6) 6.2(2)N1 0.0149(7) 0.5925(5) 0.8049(5) 1.8(1)N2 -0.2793(7) 0.6166(4) 0.8686(4) 1.5(1)N3 -0.3870(7) 0.665(5) 0.6792(5) 1.9(1)N4 -0.0924(7) 0.6943(5) 0.6362(5) 2.1(1)C1 0.0369(9) 0.4890(6) 0.8238(6) 2.1(2)C2 -0.4770(9) 0.5796(5) 0.6464(6) 1.9(2)C3 -0.0126(9) 0.6519(6) 0.8900(6) 2.2(2)C4 -0.1670(9) 0.6957(6) 0.8818(5) 1.8(2)C5 -0.4308(91 0.6557(7) 0.8492(6) 2.3(2)C6 -0.4470(9) 0.7170(6) 0.7588(5) 1.9(2)C7 -0.354(1) 0.7279(6) 0.5974(6) 2.5(2)C8 -0.203(1) 0.7750(6) 0.6153(7) 2.5(2)C9 0.0439(9) 0.7268(6) 0.6921(6) 2.3(2)C10 0.1132(9) 0.6383(6) 0.7415(6) 2.1(2)
表VIII
选择的键距(埃)和键角(度)
键距S(1)-O(1) 1.464(6)N(1)-C(1) 1.44(1) N(4)-C(8)1.51(1)S(1)-O(2) 1.455(6)N(1)-C(3) 1.48(1) N(4)-C(9)1.49(1)S(1)-O(3) 1.464(6)N(1)-C(10) 1.45(1) C(3)-C(4)1.53(1)S(1)-C(1) 1.821(8)N(2)-C(4) 1.49(1) C(5)-C(6)1.52(1)S(2)-O(4) 1.456(6)N(2)-C(5) 1.49(1) C(7)-C(8)1.52(1)S(2)-O(5) 1.449(6)N(3)-C(2) 1.48(1) C(9)-C(10)1.50(1)S(2)-O(6) 1.455(7)N(3)-C(6) 1.46(1)S(2)-C(2) 1.785(8)N(3)-C(7) 1.48(1)
键角O(1)-S(1)-O(2)112.5(4) C(4)-N(2)-C(5) 112.9(6)O(1)-S(1)-O(3)113.7(4) C(2)-N(3)-C(6) 112.6(6)0(1)-S(1)-C(1)106.2(4) C(2)-N(3)-C(7) 110.7(6)O(2)-S(1)-O(3)111.8(4) C(6)-N(3)-C(7) 115.1(6)O(2)-S(1)-C(1)107.7(4) C(8)-N(4)-C(9) 114.4(6)O(3)-S(1)-C(1)104.2(4) S(1)-C(1)-N(1) 117.0(5)O(4)-S(2)-O(5)1114.2(4) S(2)-C(2)-N(3) 108.9(5)O(4)-S(2)-O(6)111.7(4) N(1)-C(3)-C(4) 111.3(6)O(4)-S(2)-C(2)106.2(4) N(2)-C(4)-C(3) 110.7(6)O(5)-S(2)-O(6)112.3(4) N(2)-C(5)-C(6) 112.5(6)O(5)-S(2)-C(2)104.9(3) N(3)-C(6)-C(5) 110.8(6)O(6)-S(2)-C(2)106.7(4) N(3)-C(7)-C(8) 110.4(7)C(1)-N(1)-C(3)114.5(6) N(4)-C(8)-C(7) 108.3(6)C(1)-N(1)-C(10)116.6(6) N(4)-C(9)-C(10) 108.3(6)C(3)-N(1)-C(10)114.2(6) N(1)-C(10)-C(9) 111.4(7)
实施例3
磺甲基化和水解的机理
曼尼希(Manich)反应-用甲醛和亚硫酸氢钠通过曼尼希反应进行胺的磺甲基化是多年已知的(Gilbert：Knoevenagel(1904，37)；Reinking等，Bucherer等，Backer等。1934；Neelakantan等)。近来报导了二甲氨亚甲基磺酸(式2A)的晶体结构，并证明确实形成了C-S键(Burg)。氨亚甲基磺酸盐(酯)(Lauffer)在水溶液中不稳定，形成一个平衡(见式9)(Burg；Stewart等)。反向曼尼希反应，即根据亚硫酸盐和亚铵离子反应，慢慢形成亚硫酸根离子(Stew-art等)。
反向曼尼希反应的速度，随温度的增高而增大。(一甲氨亚甲基磺酸，例如，用碱滴定法测定，在30℃，得到80％纯度，而在5℃则测定的纯度为98％；Falk等)。在25℃，平衡状态下，游离的亚硫酸根离子的量通常低于二取代胺的百分之一(Stewart等)。
哌嗪的磺甲基化-如式10所示，用2摩尔市场上买到的甲醛亚硫酸氢钠，在40℃浓缩水溶液15分钟，哌嗪可以进行二磺甲基化。哌嗪-N，N′-双(亚甲基磺酸)二钠(式3A)形成结晶，收率51％。哌嗪亚甲基磺酸(式3B)选择性地制备，可以降低反应混合物pH到7.0(式11)，收率51％。在这些条件下，即使甲醛亚硫酸氢钠过量3倍，结束仅形成单取代产物。
式3B的结构已经用X-射线结晶学证实，式12。这个结构表明，游离胺与磺酸盐基团之间形成磺酰胺，据报导，对芳香胺(Neelakantan等)不产生作用。
多氮大环的磺甲基化-同样地观察到pH的选择性对多氮大环磺甲基化的影响，式13。过量的甲醛亚硫酸氢钠(每个氮3摩尔)，在pH4条件下(16小时，40℃)，仅有单磺甲基化产物形成，而在pH7时，仅形成二磺甲基化产物。二磺甲基化〔9〕aneN3(式13，n＝2)和〔12〕aneN3(式13，n＝3)。用精确的化学计算量的甲醛亚硫酸氢钠，在中性pH(在40℃，16小时)条件下，可得到高收率。二磺甲基化〔9〕aneN3的阴离子结构(式14)已用X-射线结晶学证实。
当pH增大到11.8时，三取代〔12〕aneN3为形成的主要产物。延长在pH11.8条件下的反应混合物的加热时间，则引起三磺甲基化化合物大量分解。
迄今叙述的结果指出，仲胺的质子化作用抑制其趋向磺甲基化的反应活性。多氮大环中氮的pKa明显的差别，引起上述独特的选择性。例如，〔12〕aneN3在pH4条件下主要的质子化产物是〔12〕aneN3·2H+，而在pH7时，主要的产物是〔12〕aneN3·H+(表I)。
四氮大环〔12〕aneN4的磺甲基化-这个大环有2个高的和2个低的pKa值(表I)。因此，在中性pH时，〔12〕aneN4·2H+实际上仅以离子形式存在。因此，这个胺在pH7条件下磺甲基化，仅产生二磺甲基化产物(式15)。两种可能的区域异构体，经用13C NMR鉴定，式15所示1，7异构体是主要产物(＞90％)。这种磺甲基化反应的区域专一度，NMR测定证实了〔12〕aneN4的微质子化顺序。产物在乙醇/水中重结晶，得到纯1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′-双(亚甲基磺酸)，单晶的X-射线研究证实了它的结构(式16)。
六氮大环〔18〕aneN6的磺甲基化-〔18〕aneN6也能形成区域异构体。〔18〕aneN6与3摩尔甲醛亚硫酸氢钠在pH7条件下反应，得到1，7，13-三取代衍生物1，4，710，13，16-六氮环十八烷-N，N′，N″-三(亚甲基磺酸盐〔酯〕)为主要产物(式17)。当反应在Na2HPO4和KH2PO4缓冲剂中进行时，从反应混合物中得到同样的HPO4 2-加合物产物结晶。
大环〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的磺甲基化单取代产物--如上所述，单取代产物1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物，可以在pH4用大过量的甲醛亚硫酸氢钠存在条件下合成。如果每摩尔〔12〕aneN3仅用1.5摩尔的甲醛亚硫酸氢钠，在50℃，16小时期间，〔12〕aneN3仅有约30％转化为单取代产物。已知相同的磺甲基化反应，在较低的pH值条件下，反应速度显著下降(Gilbert)。13CNMR表明，在50℃，较长的反应时间，引起需要的产物大量分解。
另外，二甲氨亚甲基磺酸(式2A)可以通过胺交换反应(式18)用作磺甲基化剂。由NMR证明，等摩尔量的二甲氨亚甲基磺酸和〔9〕aneN3或〔12〕aneN3在pH3.5，25℃条件下，16小时后完全转化为1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物或1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物和二甲铵离子。二甲胺的pK与〔9〕aneN3或〔12〕aneN3的pK3(表I)之间大的差异，结果在此pH条件下导致趋于大环的单磺甲基化的平衡状态。哌嗪与过量的二甲氨亚甲基磺酸在25℃ pH11条件下，磺甲基化反应几天，形成哌嗪-N，N′-双(亚甲基磺酸)二钠和哌嗪亚甲基磺酸为1∶1的混合物。这很好地说明，二甲胺和哌嗪的pK1之间pKa的差异非常小，不能导致胺交换反应的高度选择性(表I)。
另外的例子是在Neelakantan和Harting的著作(Neelakantan等)中看到小的pKa差异，得到预期的结果，说明苯胺和对甲苯胺的苯亚甲基磺酸盐(酯)之间的胺交换，得到混合产物。市场上买到的氨亚甲基磺酸(式2B)进行同样的胺交换反应，但交换速度比较慢。用每摩尔〔9〕aneN3和稍微过量的氨亚甲基磺酸(1.3摩尔)在25℃搅拌16小时后，50％的〔9〕aneN3转化为1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物。氨亚甲基磺酸的低溶解度影响交换速度，因为它是在反应进行过程中慢慢溶解(用3.5摩尔过量氨亚甲基磺酸不完全溶解)。胺交换反应很可能是经过反向曼尼希反应而发生的(式9)。亚铵离子或它的水合物能与未质子化的三氮大环胺反应，游离出二甲铵离子。得到的大环亚铵离子然后与亚硫酸氢根离子形成观察到的单取代产物。三-和四氮大环的单烷基化，通常需要超过烷基化剂5倍过量的环胺(Alcock等；Kruper等；Cox等)，而甲醛亚硫酸氢钠和二甲氨亚甲基磺酸可以等摩尔量使用。
氨亚甲基磺酸盐(酯)用三碘化物氧化水解-Stewart和Bradley(Stewart等)已经指出，二取代的氨亚甲基磺酸可以和三碘化物反应，受到氧化水解生成氨基甲醇衍生物(式19)。在氨亚甲基磺酸中，反应速度是一级的且与三碘化物的浓度无关(Stewart等)，反应的限速步骤在氧化为硫酸根之前，是经过反向曼尼希反应(式9)形成亚硫酸根离子。Burg用1H NMR研究(Burg)已表明，三碘化物与二甲氨亚甲基磺酸的反应过程，在几分钟内几乎是定量地进行到二甲氨基甲醇，根据HOCH2NMe2的核磁共振评定，观察到共振在4.56ppm和2.78ppm。同样，哌嗪-N，N′-双(亚甲基磺酸)二钠与2摩尔三碘化物水溶液，在25℃反应，2分钟后，结果颜色由棕色变为无色。
此过程随之形成一白色沉淀，分离得44％收率。分离固体的IR光谱显示，宽吸收带从2534-2342厘米-1，表明是质子化的季氮原子。元素分析表明，由二亚铵离子形成二水合物(式19)，其溶解于D2O中，部分水解成单取代物，如1H NMR所示。
三碘化钠溶液与任何一个大环单磺甲基化产物的加成，都得到高收率的棕色沉淀。这些是三碘盐，在室温下水溶解度有限。然而，1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸的三碘盐在40℃持续了3小时期间后完全溶于水中，并且溶液变为无色。说明三碘化物与单磺甲基化胺已经发生反应。
氧化水解可以由1H NMR证实，表示了〔9〕aneN3的质子(3.61ppm)和N-CH2OH的亚甲基质子(4.58ppm)的宽峰。在4.81和3.69ppm陡的信号表明有一些进一步水解为HOCH2OH和未取代的〔9〕aneN3·溶解并接着发生1，4，7-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)进行的更慢的反应。在水溶液中40℃反应16小时后，得到未充分完成的氧化水解产物。
同时证明，1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)的三碘阴离子能够还原成碘阴离子。由于盐悬浮在乙醇中并加入过量亚磷酸二乙酯，环上的亚甲基磺酸盐(酯)基团没有变化。
实施例4氨亚甲基磺酸盐(酯)转化为氨亚甲基羧酸盐(酯)
氨亚甲基磺酸盐(酯)经过氰化物对磺酸盐(酯)的亲核取代转化为氨基酸，已经知道几十年了(式20)(Knoevenagel，E；Knoevenagal，E.(1904，89)；Miller等；Neelakantan等)。不用分离磺甲基化产物，反应混合物中直接加入NaCN，在25℃搅拌数小时，完成氰化物取代(Neela-kantan等)。用比〔9〕aneN3过量1.4倍的二甲氨亚甲基磺酸，随后用过量1.5倍的NaCN，能够顺利地进行制备单取代产物(式21)。
反应混合物的13C NMR表明，在式21的反应中，N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷是形成的主要产物，带有约15-20％未取代的〔9〕aneN3。同样存在于反应混合物中的二甲氨亚甲基磺酸的磺酸盐部分被CN-取代，形成二甲胺和少量的(CH3)2NCH2CN。产物可用阳离子交换色谱纯化，分离得到32％收率。
接着N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷进行酸性水解形成三氮环壬烷-单乙酸(式22)，可用1H NMR研究。当产物在40％ HBr中回流5天时，意外地发生彻底脱羧作用。而在20％ HCl中回流30分钟，结果25％脱羧。降低反应温度到65℃，反应24小时，得到单乙酸衍生物，仅有10％游离的〔9〕aneN3。
同样的目的，用低度酸性的HCl溶液，7％(2M HCl)在95℃加热混合物7小时，降低温度或酸度，使脱羧的量减小，但延长了水解反应时间。因为当N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷酸性水解期间，不可避免的至少再形成一些〔9〕aneN3，开发了单乙酸衍生物一釜合成方法。最后的水解条件是在10％HCl中75℃，反应4天。在这些条件下，〔9〕aneN3的单乙酸衍生物可以用阳离子交换柱进行分离纯化，收率30％。
甲醛亚硫酸氢钠用于三氮和四氮大环的二磺甲基化，与二甲氨亚甲基磺酸不同，其与哦CN-反应形成未反应的(CH3)2NCH2CN，甲醛亚硫酸氢钠在反应条件下形成HOCH2CN，在分离试验中已由13C NMR证实。HOCH2CN是在Strecker合成中熟知的中间体，与游离胺反应得到氨亚甲基腈(Strecker；Ulrich等；Smith等)。
HOCH2CN的反应性可以解释下列实验观测。当〔12〕aneN3磺甲基化时，每一摩尔〔12〕aneN3用4摩尔甲醛亚硫酸氢钠，在pH7的浓缓冲介质中反应，13C NMR指出，主要产物是二磺甲基化〔12〕aneN3。然而，4摩尔NaCN加入同样的反应混合物中，〔12〕aneN3的三氰甲基化衍生物(式23)从反应混合物中结晶出来，收率52％。
每一摩尔〔12〕aneN4加5.5摩尔甲醛亚硫酸氢钠，在pH7条件下，并在第二步加入5.5摩尔的NaCN，观察到〔12〕aneN4有同样的现象，〔12〕aneN4的四氰甲基化衍生物(式24)从反应混合物中结晶出来，收率61％。要保持在大环上的取代量，腈化物的取代反应必须在甲醛亚硫酸氢钠被磺甲基化完全消耗掉以后实现。幸运的是，〔9〕aneN3，〔12〕aneN3和〔12〕aneN4的二磺甲基化衍生物用化学计算量的甲醛亚硫酸氢钠可以定量地制备。
因此，〔12〕aheN4与2当量的甲醛亚硫酸氢钠，在pH7条件下，反应没有完成时加入NaCN，随后在20％HCl中回流水解48小时，〔12〕aneN4的纯1，7-二乙酸衍生物(式25)可以离析出来，收率52％(用阳离子交换色谱法纯化以后)。当磺甲基化时，形成少量的1，4-二取代的区域异构体，用色谱柱纯化以后，1H或13C NMR没有检测出来。二氰甲基化〔12〕aneN4没有发生酸性水解，需要同样的弱酸性条件防止脱羧，其原因尚未完全清楚。同样的顺序用于制备〔12〕aneN3的二乙酸衍生物(式26)，得到19％收率，95％纯度。在这种情况下，用阳离子交换色谱法纯化后，有少量单乙酸衍生物存在。
实施例5
氨亚甲基磺酸盐(酯)转化成氨亚甲基膦酸盐(酯)
和氨亚甲基次膦酸盐(酯)
虽然氰化物与氨亚甲基磺酸(盐)酯的亲核置换反应机理还不详知，但其它强亲核试剂，如丙二酸阴离子显然有同样的反应(Neelakantan等)。HP(＝0)(OH)2或它的共轭碱的亲核性太低，不能置换磺酸基，即使用大过量的HP(＝0)(OH)2也没有看到发生膦酰化反应。一种可靠地除去磺酸基的方法是用三碘化物氧化水解(Stewart等；Burg)。用这种方法，氨亚甲基磺酸盐(酯)可以转化为相应的氨基甲醇衍生物，它是曼尼希反应中的活性中间体。当二甲氨亚甲基磺酸用三碘化物氧化水解时，在水溶液中定量地形成(CH3)2NCH2OH(已由1HNMR鉴定)(式27)。接着加10倍过量的亚磷酸，回流4小时后，定量地得到所要的二甲氨亚甲基膦酸盐(酯)(式28)。
如果仅用5倍过量的亚磷酸，则发生部分水解生成二甲铵与甲醛。哌嗪的二磺甲基化衍生物用三磺化物氧化水解，得到二(羟甲基)哌嗪盐，从溶液中沉淀出来。将1毫摩尔的这种盐加到10M亚磷酸溶液中，回流4小时，结果形成17％哌嗪二亚甲基膦酸衍生物，50％哌嗪-亚甲基膦酸衍生物和哌嗪。反应在80℃熔融的亚磷酸中进行，可以防止除去羟亚甲基。得到唯一的产物N，N′-双(亚甲基膦酸)哌嗪(式29)。
三氮-或四氮大环的部分取代的亚甲基磺酸盐(酯)衍生物有一个另外的问题，即游离的仲氨基也能与羟亚甲基反应生成聚合产物。为了抑制这种副反应，膦酰基化反应可以在20％HCl中进行，保证所有的氨基全部质子化。
1，7-二磺甲基化〔12〕aneN4的氧化产物是用每个羟亚甲基10倍过量的亚磷酸回流得到的。在这些反应条件下，羟亚甲基大量水解，仍然做为一甲基膦酰基化〔12〕aneN4的混合物存在(式30)。没有生成一点预期的二取代亚甲基膦酸盐(酯)。三一或四氮大环的膦酰基化不能在无水的条件下进行，如对哌嗪衍生物那样。因为它们的氨基甲醇衍生物不能分离成纯的固体。
可以看出，〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的-亚甲基磺酸的HI3盐可以直接使用。这些三碘盐加到在80℃熔融的亚磷酸中时，在25℃，HP(＝0)Et(OEt)，或HP(＝0)(OEt)2发生剧烈的放热反应，因此，几乎在几秒钟内定量地形成相应的〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸酯。-亚甲基(乙基)次膦酸乙酯和-亚甲基膦酸二乙酯(式31A，31B，和31C)和〔12〕aneN3的-亚甲基膦酸二乙酯及-亚甲基(乙基)-次膦酸乙酯(式32A和32B)。
反应放出SO2和H2S气体。显然，两者是由于副反应。在式31和32中示出的产物是分离得到的纯化合物。由于大过量的H-P化合物和少量未取代的产物(10％)的存在，纯化合物的分离更复杂一些。〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸二乙酯和-亚甲基(乙基)次膦酸乙酯用乙醇结晶纯化。相应的〔12〕aneN3衍生物更易溶于乙醇，因而，未取代的〔12〕aneN3在乙醇中沉淀。通常观察到的N-甲基化产物如在曼尼希反应中的有关H-P化合物副产物，在这些反应中，用1H NMR没有检测出来。
反应机理不清楚，但三碘基与磺酸基的紧密接近是必不可少的。由于三碘化物容易被过量的H-P化合物还原，缺少N-甲基化产物和存在少量未取代的大环化合物，使这种方法对制备一甲基膦酰基化和一甲基次膦酰基化的三氮大环化合物很有吸引力。无疑可以通过改变操作工艺过程来提高收率。
实施例6
带有两个不同的侧基的配位体的制备
用pH控制磺甲基化反应的选择性来制备一系列带有两个不同类型的侧链螯合基的三-和四氮环大环化合物是可能的。制得的〔12〕aneN4、〔12〕aneN3与〔9〕aneN3的一和二乙酸衍生物和-亚甲基膦酸与-亚甲基次膦酸的衍生物，使得这些类型的配位体，可以避免使用保护基团的合成路线而不费力地获得。本行业的人会承认，可以用同样的方法，制备具有配位体需要的特性的侧链基不同组合的其它多氮大环化合物，此种方法、配位体和决定其所需特性的最终用途包括在本发明中。下面是用于选择大环的一般方法的说明性实例，但并不意味着限制本发明，除非另有说明。
三氮环壬烷-一乙酸，产物示于图22中，用于与甲醛和乙基次膦酸的酸性溶液通过曼尼希反应制备三氮环壬烷-双(亚甲基乙基次膦酸盐(酯))-一乙酸。收率24％(式33)。收率低的主要原因是由于形成并随之析出N-甲基化副产物，这显然是不能避免的(Tramontini)。
此种化合物与有两个乙酸侧基和一个亚甲基乙基次膦酸基的化合物，比较它们的络合作用特性。后面的化合物是由〔9〕aneN3一磺甲基化的三碘盐制备的，总收率37％。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸乙酯)水解，得到1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸)。产物在与氯乙酸反应之前用阳离子交换柱纯化(式34)。
另一个有趣的化合物是1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-二(2-羟乙基)-N′-亚甲基膦酸的-亚甲基膦酸-二(羟乙基)衍生物。它能与二价金属离子形成中性络合物。此种化合物是通过环氧乙烷与1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基膦酸反应制备的，收率45％(式35)。此反应收率低主要是由于使之很难得到固态物的一种非常吸湿产物的结果。
实施例7
〔9〕aneN3、〔12〕aneN3和〔12〕aneN4的氰甲基、乙酸和亚甲基膦酸衍生物的制备总则-大环化合物1，4，7-三氮环壬烷(〔9〕aneN3)1，5，9～三氮环十二烷(〔12〕aneN3)和〔12〕aneN3·3HBr可以从Aldrich公司得到。1，4，7，10-四氮环十二烷·4HCl(〔12〕aneN4)从parish化学公司得到。甲醛亚硫酸氢钠、二氯乙基膦、亚磷酸二乙酯和Dowex 50×8-200离子交换树脂(100-200目)可以从Aldrich公司得到。二甲氨亚甲基磺酸是按照改进的Backer和Mulder方法制备的，收率40％，纯度92％(碘量法分析)(Backer等，1933)。1，4，7～三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)·HI3和1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)。HI3是用前面所述方法制备的。一种典型的产物纯化方法是将反应混合物送入Dowex 50×8树脂柱，并用水洗脱树脂直到洗脱液的pH达到中性。用0-2.0M HCl洗脱梯度将产物从柱中洗出。馏分(每20毫升)蒸发以后，用1H NMR分析。将产物馏分集中起来，在70℃，真空蒸发，得到的残余物与水共蒸发，除去过量的HCl。全部NMR谱记录在现代化的带有Mac NMR软件包的JEOL FX200型仪器上。叔丁醇用作D2O样品中的内标(1.2ppm 1H NMR和31.2ppm 13C NMR)。元素分析是由ONEIDA研究服务公司完成的。
N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷·氯化氢，式21中的产物。三氮环壬烷(2.32毫摩尔，0.300克)溶于3毫升水中，用HCl(4.64毫升，1.0M)中和。二甲氨亚甲基磺酸(3.2毫摩尔，0.485克)加入溶液中，最后pH到3.1。反应混合物在25℃搅拌24小时。加入氰化钠(3.483毫摩尔0.171克)，在25℃搅拌混合物16小时。反应产物用Dowex 50×8树脂(床体积2 5毫升)纯化(见前面总则)。油状残余物中加入25毫升乙醇，得到白色粉末产物，收率33％(0.187克)。1H NMR(D2O)：4.013(S，1H)，3.79(S，2H)，3.54(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.23(t，2H，3J＝6.1Hz)。13CNMR(D2O/H2O)：118.0，49.61，45.1844.04。C8H14N4·1.5HCl·1.5H2O的分析计算值：C，38.75；H，7.52；N，22.60。实测值：C，38.99；H，7.56；N，22.71。
1，4，7-三氮环壬烷-N-乙酸·氯化氢，式22中的产物。如上述，N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷、氯化氢从〔9〕aneN3(3.075摩尔，0.397克)和二甲氨亚甲基磺酸(4.61毫摩尔，0.642克)在pH3.5条件下制备。加入氰化钠(4.24毫摩尔，0.227克)。取代作用完成后，反应混合物(10毫升)直接用4毫升浓HCl(37％)酸化并在75℃加热4天。溶液在真空下蒸发，加入10毫升浓HCl(37％)后，过滤除去NaCl。棕色溶液浓缩到3毫升，向溶液加入3毫升乙醇，得到白色沉淀(0.418克)。白色产物用Dowex 50×8树脂(床体积9毫升)纯化。残余物中加入无水乙醇(10毫升)，形成白色固体，过滤固体并用乙醇和乙醚洗涤。收率32％(0.259克)。1H NMR(D2O)：3.66(S，2H)，3.62(S，1H)，3.30(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.09(t，2H，3J＝6.1Hz)。13C NMR(D2O)：178.40，57.23，50.92，46.36，45.05，C8H17N3O2·2HCl的分析计算值：C ：36.93；H ：7.36，N：16.15；实测值：C：36.66；H：7.25；N：15.89。
N，N′，N′-三氰甲基-1，5，9-三氮环十二烷，式23。〔12〕aneN3(1.52毫摩尔，0.26克)溶于6.2毫升水中。 用HCl溶液(1.32毫升，1.15M)中和，随之加入pH缓冲剂(Metrepak PHydrion片：0.75克)和甲醛亚硫酸氢钠(6.08毫摩尔，0.815克)，溶液在25℃搅拌16小时，随后加入氰化钠(6.08毫升，0.298克)。然后反应混合物加热到50℃达6小时。纯的产物从反应混合物中沉淀出来。白色沉淀(0.173克)过滤并用水(5毫升，0℃)洗。溶液中加入几滴1M NaOH调节过滤液使pH保持在10，溶液用二氯甲烷(3次，50毫升)萃取。蒸发二氯甲烷后，残余物溶于水(5毫升)中。几小时内形成少量白色针状结晶(0.0702克)。总收率为55％(0.243克，0.84毫摩尔)。1H NMR(CDCl3)：3.54(S，1H)，2.63(t，2H)，1.65(m，1H)，1.65(S，0.3H，1H2O)。13C NMR(CDCl3)：115.4，49.2，42.7，22.7。
N，N′，N′，N″-四氰甲基-1，4，7，10-四氮环十二烷。式24。〔12〕aneN4(1.00毫摩尔，0.318克)溶于2毫升水中，用NaOH(1.34毫升，1.49M)中和。加入甲醛亚硫酸氢钠(5.5毫摩尔，0.738克)，反应混合物在25℃搅拌2小时。加入氰化钠(5.5毫摩尔，0.27克)，反应混合物在25℃再搅拌3天。形成白色沉淀，过滤，用水(5毫升，0℃)洗。产物放在真空干燥器的H2SO4上面干燥。收率61％(0.61毫摩尔，0.21克)1H NMR(CDCl3)：3.59(S，1H)，2.76(S，2H)。13C NMR(CDCl3)：114.8，51.4，43.54。
1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N′-二乙酸·2HCl，式25。〔12〕aneN4·4HCl(1毫摩尔，0.318克)溶于3毫升水，并用NaOH(1.34毫升，1.49M)中和。加入甲醛亚硫酸氢钠(2.1毫摩尔，0.28克)，在40℃加热溶液反应16小时。13C NMR测试表明，有约90％的1，7-双(亚甲基磺酸盐〔酯〕)衍生物和10％1，4-异构体。加入NaCN(2毫摩尔，0.098克)。在25℃，6小时后，补充加入氰化钠(0.5毫摩尔，0.0243克)，反应混合物在25℃搅拌16小时。在这一阶段最后，13CNMR表明，形成了1，7-双(氰甲基)衍生物。13C NMR(D2O/H2O)：119.2，51.52，45.51，45.15。反应混合物加入HCl(37％，20毫升)酸化，并使溶液回流65小时，使氰基水解，溶液在真空下蒸发至干，并用20毫升水共蒸发(2次)。产物用Dowex 50×8-200树脂(20毫升床体积)纯化。产物馏分在真空下蒸发并冷冻干燥。将2毫升乙醇加入固体中，过滤白色固体并用4毫升乙醚洗涤。收率50％(0.190克)。13C NMR(D2O/H2O)：176.3，55.2，50.75，44.23。1H NMR(D2O)：3.53(S，1H)，3.18(bS，2H)，3.06(bS，1H)，2.90(bS，1H)。C12H24N4O4·2.5HCl的分析计算值：C：37.98，H：7.04N：14.76，实测值：C：37.87，H：6.91，N：14.61。
1，5，9-三氮环十二烷-N，N′-二乙酸，式26。1，5，9-三氯环十二烷·3HBr(0.414克，1毫摩尔)溶于3毫升水中，并用NaOH(1.342毫升，1.49M)中和。加入甲醛亚硫酸氢钠(0.268克，2毫摩尔)，反应混合物在40℃加热16小时。加入氰化钠(0.103克，2.1毫摩尔)。混合物在25℃搅拌24小时。13C NMR(D2O/H2O)：117.5，56.6，51.1，50.2，48.3，23.222.9。加入NaOH(1.4毫升，1.49M)，反应完成并用二氯甲烷(100毫升)(三次)萃取产物。在真空下蒸发除去二氯甲烷。将残余物溶于20毫升HCl(20％)并回流3天。溶液在真空下蒸发，并用100毫升水共蒸发，除去过量的HCl。产物用Dowex 50×8树脂(5毫升床体积)纯化。冷冻干燥后得到的固体溶于3毫升乙醇。当加入20毫升乙醚时出现沉淀。过滤白色固体并用乙醚洗涤。收率19％(0.084克)。1H NMR(D2O)：3.73(S，4H)，3.12(m，12H)，2.00(m，4H)，1.97(m，2H)。13C NMR(D2O)：172.2，56.67，53.92，52.08，45.86，21.84，21.30。13C NMR鉴定产物纯度为95％(存在少量单乙酸衍生物)。C13H25N3O4·2.5HCl·3H2O的分析计算值：C：36.10，H：7.81，N：9.71。实测值：C：35.87；H：7.86；N：9.62。
1，4，7，10-四氮环十二烷-N-亚甲基膦酸，式30。〔12〕aneN4(1毫摩尔，0.318克)溶于3毫升水中并用NaOH(1.4毫升，1.424M)中和。加入甲醛亚硫酸氢钠(0.28克，2.1毫摩尔)，溶液在40℃搅拌16小时。冷冻干燥后，得到的固体加入4毫升含有碘(0.51克，2毫摩尔)和NaI(0.30克，2毫摩尔)的20％HCl中。NaCl和棕色胶一起沉淀出来。10分钟后，通过一个棉基过滤溶液，加入亚磷酸(0.82克，10毫摩尔)。溶液煮沸3小时，溶液蒸发至干并用20毫升水共蒸发。固体溶于5毫升水并用Dowex 50×8树脂(床体积40毫升)纯化。产物馏分在真空下蒸发并冷冻干燥。油状物用乙醚(10毫升)处理，得到白色粉末。收率24％(00.103克)。1H NMR(D2O)：3.32(bS，4H)，3.28(bS，8H)，3.08(bS，4H)，2.97(d，2H，2JHP＝9.8Hz)。13C NMR(D2O/H2O)：52.46，50.54，44.42，43.98。31p NMR(D2O/H2O)：22.92。C9H23N4O3P·4HCl·0.5H2O的分析计算值：C：25.67；H：6.70；N：13.30。实测值：C：25.57；H：6.74；N：13.77。
-乙基次膦酸乙酯，式36。二氯乙基膦(注意：和水在25℃爆炸反应)(19.3克，0.15毫摩尔)在0℃30分钟内滴加到40毫升无水乙醇和11.9毫升吡啶中。反应混合物在25℃再搅拌30分钟。在产物减压蒸馏之前，过滤除去生成的吡啶盐酸盐。产物(75-78℃，15mmHg)得到80％收率(14.8克，0.12摩尔)。1H NMR(CDCl3)：7.06(d，1H，1JHP＝527Hz)，4.11(m，2H)，1.78(m，2H)，1.37(t，3H)，1.16(dt，3H，3JHP＝20Hz)。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸，式31A。亚磷酸(4.77克，58.2毫摩尔)在75℃熔化，在连续加热到80℃条件下，分小份加入1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)·HI3(1.418克，2.34毫摩尔)。每加入一份以后，棕色固体溶解并迅速退色。放出的蒸气可能是SO2、H2S和I2。最后部分加完5分钟后，加入15毫升乙醚。沉淀产物过滤并用5毫升乙醚洗涤。将产物溶于6毫升水并用Dowex50×8树脂(14毫升床体积)纯化。油状残余物溶于4毫升水并冷冻干燥得到白色吸湿的固体，收率21％。(0.145克，0.48毫摩尔)。1H NMR(D2O)：3.63(S，2H)，3.32(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.11(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.01(d，1H，2JHP＝8.6Hz)。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸乙酯)，式31B。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)·HI3(0.607克，1.00毫摩尔)在0℃下加入1毫升的单乙基膦酸乙酯中。得到橙色溶液。温热到室温，反应混合物变为黄色并约在1分钟内放出气体。加入12毫升乙醇，溶液保持在0℃几小时，形成白色结晶。过滤，用乙醇(0℃)和乙醚洗涤(结晶变成淡黄色，可能是碘化物被乙醚过氧化物氧化的结果)。收率43％(0.227克)。1H NMR(D2O)：4.15(dt，2H)，3.65(S，4H)，3.36(bS，6H)，3.20(bt，4H)，1.98(m，2H)，1.35(t，3H)，1.14(dt，3H，3JHP＝18.3Hz)。C11H26N3PO2·2HI·0.33H2O的分析计算值：C：25.16；H：5.50；N：8.00。实测值：C：25.12；H：5.35；N：7.99。10毫升乙醚加入滤液中，得到另一种沉淀，过滤并用乙醚洗涤，产量0.167克。产物纯度较低，根据1H NMR分析，存在10％〔9〕arneN3和10％另一种膦酰基化的产物。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(膦酸二乙酯)，式31C 。这个化合物是用上述的1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸乙酯)的方法制备。开始用1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)·HI3(0.341克，0.564毫摩尔)和亚膦酸二乙酯(0.630毫升)混合5分钟后，向反应混合物中加入1毫升乙醇，在强烈搅拌中加入3毫升乙醚。产物从溶液中沉淀出来。乙醇/乙醚轻轻倒出，并用5毫升乙醚洗涤沉淀物。将沉淀物溶于1毫升乙醇中，10分钟后结晶出来。过滤结晶并用乙醚洗涤。沉淀溶于水中(5毫升)。加NaOH调节水层pH到13，用CHCl3(50毫升)从水层中萃取产物。在真空蒸发之前，CHCl3层用Na2SO4干燥几小时，得到无色油状物。收率24％(0.034克)。1H NMR(CDCl3)：4.08(dt，4H)，2.97(d，1JHP＝8.5Hz，2H)，2.73(S，4H)，2.70(S，8H)，2.35(bS，2H，NH)，1.28(t，3JHP＝7.3Hz。13C NMR(CDCl3)：61.71，54.65，52.28(1JCP＝158Hz)，46.99，46.38，16.52。
1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基(膦酸二乙酯)，式32A。同样，这个化合物的制备如上述1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(膦酸二乙酯)的方法相同。开始用1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化合物(0.280克，0.441毫摩尔)和0.625毫升亚磷酸二乙酯混合。通过加入4毫升乙醚，使反应完成，生成沉淀物。沉淀用4毫升乙醚洗涤(2次)，然后溶于4毫升乙醇。1，5，9-三氮环十二烷本身不溶解。沉淀用离心过滤法除去。乙醚(4毫升)加入清彻的乙醇溶液中，产物沉淀出来。产物在氮气保护下过滤并用乙醚(4毫升)洗涤。固体如上述亚磷酸二乙酯的方法用CHCl3萃取。收率31％(0.044克)。1H NMR(CDCl3)：4.03(dt，4H)，2.69(m，16H)，1.57(m，6H)，1.24(t，6H，3JHP＝7.3Hz)。13C NMR(CDCl3)：61.25，53.36，49.33，47.19(1JCP＝150.9)，25.78，25.66，16.37。
1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基(乙基次膦酸乙酯)，式32B 。此化合物的制备如上述1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基(膦酸二乙酯)的方法。开始用1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)氢三碘化物(0.314克，0.495毫摩尔)和单乙基膦酸乙酯(0.625毫升)。收率73％(0.111克)。1H NMR(CDCl3)：3.96(dt，2H)，2.80(bS，2H，NH)，2.63(m，14H)1.69(m，2H)，1.55(m，6H)，1.20(t，3H)，1.04(dt，3H，3JHP＝17.7Hz)。13CNMR(CDCl3)：59.90，52.74，50.49，(1JCP＝104Hz)，48.63，46.15，25.7220.82(1JCP＝87.9Hz，16.55，5.65。
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-二(亚甲基乙基次膦酸)-N′-乙酸，HCl，产物示于式33 。二氯乙基膦(0.657毫升)0℃下加入强烈搅拌的2克冰中(注意：二氯乙基膦在25℃与水爆炸反应)。溶液慢慢温热到室温，并加入三氮环壬烷-单乙酸。
当连续回流时，以0.5毫升/小时的速度加入3.234毫升酸性多聚甲醛溶液(157毫克/毫升多聚甲醛溶于6M盐酸中)。然后回流16小时。溶液在真空下蒸发到很粘的油状，随后加5毫升水，再加入10毫升乙醇共蒸发。剩余的油状物溶于3毫升乙醇中。将50毫升乙醚加入乙醇溶液中，大部分乙基次膦酸和甲醛与次膦酸的二聚物可以除去。从形成的粘胶中慢慢倾出乙醚/乙醇溶液。产物溶于5毫升水并用Dowex 50×8树脂(床体积6毫升)纯化。
残余物用20毫升乙醇共蒸发两次。剩余油状物溶于1毫升乙醇，在强烈搅拌下，将50毫升乙醚滴加到此溶液中。乙醚层慢慢倾出，再加入新鲜乙醚(50毫升)，再倾出。用乙醚反复处理两次，剩余的乙醚在真空下70℃蒸发至干，产生白色吸湿性固体，收率14％(0.077克)。1H NMR(D2O)：4.06(S，2H)，3.46(S，8H)，3.41(S，4H)，3.39(d，4H，2JHP＝7.3Hz)，1.76(m，4H)，1.08(dt，6H，3J＝7.9Hz，3JHP＝18.3Hz)。C14H31N3P2O6·3HCl·1.5H2O的分析计算值：C：31.39；H：6.96；N：7.84。实测值：C：31.28；H：6.72；N：7.60。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸)-N′，N′-二乙酸，式34为最后产物。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸乙酯)的制备，如上所述，开始用1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐(酯)。 HI3(4.942克，8.17毫摩尔)和6毫升单乙基膦酸乙酯，通过加入8毫升乙醇和40毫升乙醚使产物沉淀出来。过滤后，淡黄色固体(4.02克)溶于20％HCl(30毫升)，回流6小时。溶液在真空下蒸发，残余物和水(30毫升)共蒸发。残余物溶于6毫升水中，并用Dowex 50×8树脂(床体积33毫升)纯化。残余物溶于乙醇(50毫升)，在真空下浓缩到5毫升，加入丙酮(150毫升)产生白色沉淀。用似析法得到的白色固体，溶于10毫升乙醇。溶液在强烈搅拌下滴加200毫升丙酮。在真空条件下，在70℃干燥白色固体，得到纯的1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基(乙基次膦酸)，中间产物(在式34中)(1.183克)为白色泡沫。1HNMR(D2O)：3.49(S，4H)，3.17(t，4H，3J＝6.1Hz)，2.98(t，4H，3J＝6.1Hz)，2.92(d，2H 2JHP＝2Hz)，1.55(m，2H)0.92(dt，3H，3JHP＝24Hz，3J＝8Hz)。固体溶于10毫升水中，并用NaOH(5.7毫升，1.527M)中和，加入氯乙酸(1.65克，17.42毫摩尔)调节pH到10.5，通过加NaOH(1.527M)保持此pH值。反应混合物在70℃加热16小时。冷却到室温后，加HCl(1.0M)调节pH到7。反应混合物蒸到干并加入HCl(37％)。形成的NaCl过滤除去。盐酸溶液在真空下蒸发，用20毫升水共蒸发。残余物溶于10毫升乙醇中和在强烈搅拌下滴加100毫升乙醚以除去反应中形成的过量的氯乙酸和羟乙酸。用倾析法收集白色沉淀。用乙醚洗(2×100毫升)。在70℃真空下干燥1小时。收率37％(1.446克)。1H NMR(D2O)：4.01(S4H)，3.47(S，4H)，3.42(bS，8H)，3.35(d，2H，2JHP＝5.5Hz)，1.73(m，2H)，1.08(dt，3H，3JHP＝13.8Hz，J＝7.9Hz)。C13H26N3PO6·2HCl·0.5CH3CH2OH·0.65NaCl的分析计算值：C：34.65；H：6.44；N：8.66。实测值：C：34.63；H：6.46N：8.66。
1，4，7-三氮环壬烷-N，N ′-二(2-羟乙基)-N′-亚甲基膦酸，产物示于式35中。〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸(0.145克，0.48毫摩尔)溶于1.5毫升水中。加入NaOH(1.00毫升，1.424M)调节溶液pH到10。
加入环氧乙烷(0.044克，1毫摩尔)，在25℃反应16小时后，补加环氧乙烷(0.009克，0.2毫摩尔)使反应完全b在室温再搅拌24小时，得到的混合物用1.0毫升HCl(37％)酸化。加2毫升乙醇，NaCl沉淀出来并过滤除去。再用乙醇(5毫升)处理得到附加的NaCl。滤液在真空下蒸发得到粘性的油状物，溶于4毫升水中。产物用Dowex 50×8树脂(床体积5毫升)纯化。残余物溶于4毫升水并冷冻干燥。 5毫升丙酮加到冷冻干燥物中，过滤得到的固体并用乙醚洗。收率45％(0.090克，0.214毫摩尔)。固体有很大的吸湿性。1H NMR(D2O)：3.98(bt，4H)，3.79(S，4H)，3.48(m，8H)，3.22(bt，4H)，3.00(d，2H，2JHP＝10.0Hz)。C11H26N3PO5·2HCl·2H2O的分析计算值：C：31.44；H：7.67；N：10.00。实测值：C：31.51；H：7.30；N：10.21。
式.1A
式.1B
R1，R＝CH3
式.2A
R1，R＝H
式.2B
R2，R3＝CH2SO3
式.3A
R2＝H，R3＝CH2SO3
式.3B
式.4
式.5A
式.5B
式.6
式.7
式.8A
式.8B
式.9
n＝2，pH10 R2，R3＝CH2SO3-
式.10
n＝1，pH7 R2＝H，R3＝CH2SO3-
式.11
式.12
n＝2 OR3 式.13
式.14
式.15 
式.17 
式20
式.21
式.22
式.23
式.24
式.25
式.26
式.27
式.28
式.29
式.30
A：R1，R2＝OH：21％d
B：R1＝OEt，R2＝Et：44％d
C：R1，R2＝OEt：24％d
式.31
A：R1，R2＝OEt：31％d
B：R1＝OEt，R2＝Et：73％d
式.32
R1＝OEt，R2＝Et
式.36
参考文献Alcock，N.W.et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，629.Backer，H.J.et al.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1933，52，454.Backer，H.J.et al.，Recl.Trav.Chim，Pays-Bas，1934，53，1120.Bucherer，H.，etal.，Chem.Ber.，1906，39，2810.Burg，A.B.Inorg.Chem.，1989，28，1295.Cortes，S.et al.，Inorg.Chem.1990，29，5.Cox，J.P.L.et al.，Chem.Soc. Perkin Trans 1，1990，2567.Delgado，R.et al.，Helv.Chim. Acta 1990，73，140.Desreux，J.F.et al.，Inorg. Chem.1981，20，987.Dischino，D.D.et al.，Inorg.Chem.1991，30，1265.Falk，R.A.et al.J.Am.Oil Chemists′Soc.，1958，35，171.Geraldes，C.F.G.C.et al.，Inorg.Chem.1989，28，3336.Geraldes，C.F.G.C.et al.，Chem.Soc.Perkin Trans.2，1991，137.Gilbert，E.E.′Sulfonation and related reactions′，Ch.5，Interscience，New York，1965.Hama，H.et al.，Nippon Kaguku Kaishi 1975，1182.Kimura，E.et al.，Am.Chem.Soc.，1981，103，3041.Knoevenagel，A.，Chem.Ber.，1904，37，1.Knoevenagel，E.，Chem.Ber.1904，89，4073.Kruper，W.J.，Jr.，Eur.Pat.Appl.EP 374，929. Chem.Abstr.114：6547.Lauffer，R.B.Chem.Rev.，1987，87，901Miller，W.V.et al.，Chem.Ber.1892，25，2032.Neelakantan，I.et al.，J.Org.Chem.，1959，24，1943Neves，A.et al.，J.Inorg.Chem.1988，27，2484.Parker，D.et al.，Eur.Pat.Appl.Polikarpov，Yu.M.et al.，Izv. Akad. Nauk SSSR，Ser.Khim. 1982，7，1669.Ramasamy，R.FEBS Let.，1991，280，121.Reinking，E.et al.Chem.Ber.，1905，38，1069.Smith，R.M.；Martell，A.E.eds.，′Critical StabilityConstants′Vol.6.Plenum Press，New York and London1989.Smith，R.etal.J.Org.Chem.1950，15，46.Stetter，H.et al.，R.Tetrahedron 1981，37，767.Stewart，T.D.et al.，J.Am.Chem.Soc.，1932，54，41734183.Strecker，W.Ann.1850，75，27.Studer，M.et al.，Helv.Chim.Acta，1986，69，2081.Tramontini，M.，Synthesis，1973，703Tweedle，M.F.et al.，Eur.Pat.Appl.EP 232，751 1987.Chem.Abstr.108：56130.Ulrich，H.et al.，US 2,205,995，CA 34：7298.van Westrenen，J.et al.，manuscript in preparation.Yang，R.et al.，Inorg.Chem.1976，15，1499.Zompa，L.J.，Inorg.Chem.，1978，17，2631.Zompa，L.J.，Inorg.Chem.，1976，15，1499.
这里所叙述的结构、操作、各种反应剂、步骤和生产过程的安排可能会有所变动，但不脱离本发明下列权利要求书中规定的方案和范围。
Claims (6)
1.生产1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N”-二乙酸的方法，该方法包括：
生产1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N”-双(亚甲基磺酸盐〔酯〕)；用碱金属氰化物处理1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N”-双(亚甲基磺酸盐〔酯〕)，形成N，N”-二(氰甲基)-1，4，7，10-四氮环十二烷；
用无机酸水解N，N”-二(氰甲基)-1，4，7，10-四氮环十二烷，生成1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N”-二乙酸。
2.权利要求1的方法，其中碱金属为钠。
3.权利要求1的方法，其中碱金属为钠和无机酸为氢氯酸。
4.权利要求1的方法，其中所述二乙酸用以下方法，该方法包括：
结构式为HO-CH2SO3-的亚甲基磺酸盐(酯)取代试剂与1，4，7，10-四氮环十二烷在PH约为7的水溶液中反应，生成有对称取代的亚甲基磺酸盐(酯)侧基的1，4，7，10-四氮环十二烷；
用碱金属氰化物处理有对称取代的甲基磺酸盐(酯)侧基的1，4，7，10-四氮环十二烷，接着用无机酸水解，生成对称的二乙酸-取代的1，4，7，10-四氮环十二烷。
5.权利要求4的方法，其中碱金属为钠。
6.权利要求4的方法，其中无机酸为盐酸。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/662,075 US4639365A (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| US07/808,845 | 1991-12-13 | ||
| US07/808,845 US5316757A (en) | 1984-10-18 | 1991-12-13 | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1073680A CN1073680A (zh) | 1993-06-30 |
| CN1033803C true CN1033803C (zh) | 1997-01-15 |
Family
ID=34922819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN92114146A Expired - Fee Related CN1033803C (zh) | 1984-10-18 | 1992-12-11 | 含多类侧螯合基的多氮大环化合物的合成 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5316757A (zh) |
| EP (1) | EP0618910A1 (zh) |
| JP (1) | JPH07502994A (zh) |
| CN (1) | CN1033803C (zh) |
| AU (1) | AU659244B2 (zh) |
| CA (1) | CA2125773A1 (zh) |
| MX (1) | MX9207234A (zh) |
| NZ (2) | NZ264440A (zh) |
| PT (1) | PT101123A (zh) |
| WO (1) | WO1993012097A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA928338B (zh) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| US5310535A (en) * | 1992-04-24 | 1994-05-10 | The Dow Chemical Company | Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies |
| US5428156A (en) * | 1993-04-02 | 1995-06-27 | Associated Universities, Inc. | Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| US5409689A (en) * | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| DE4340809C2 (de) * | 1993-11-24 | 2000-08-03 | Schering Ag | 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4403039A1 (de) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Schering Ag | Oktaazamakrocyclen, deren Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, diese Komplexe enthaltende Mittel sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie |
| US5622687A (en) * | 1994-11-15 | 1997-04-22 | Molecular Biosystems, Inc. | Calixarene conjugates useful as MRI and CT diagnostic imaging agents |
| US5663161A (en) | 1995-02-17 | 1997-09-02 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-viral triaza compounds |
| AU703340B2 (en) | 1995-06-26 | 1999-03-25 | Chelator Llc | Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis |
| AU6722496A (en) * | 1995-08-17 | 1997-03-12 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| AU6896796A (en) | 1995-08-17 | 1997-03-12 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
| US6045776A (en) * | 1996-12-04 | 2000-04-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metal-complex carboxylic acid amides |
| DE19652386A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden |
| IT1293777B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| US6875419B2 (en) | 2000-11-20 | 2005-04-05 | Board Of Regents The University Of Texas System | Paramagnetic metal ion-based macrocyclic magnetization transfer contrast agents and method of use |
| JP2004009151A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Smc Corp | ３方向開閉チャック |
| US7012140B1 (en) * | 2003-07-14 | 2006-03-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Selection of coordination geometry to adjust water exchange rates of paramagnetic metal ion-based macrocyclic contrast agents |
| US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
| NZ553500A (en) | 2004-09-23 | 2009-11-27 | Genentech Inc Genentech Inc | Cysteine engineered antibodies and conjugates withCysteine engineered antibodies and conjugates with a free cysteine amino acid in the heavy chain a free cysteine amino acid in the heavy chain |
| CA2581639C (en) * | 2004-09-30 | 2016-07-26 | Molecular Devices Corporation | Luminescent lanthanide complexes |
| EP1812453A1 (en) * | 2004-10-20 | 2007-08-01 | Therapharm GmbH | Method of preparing or synthesizing polyazamacrocycle derivatives |
| EP2447282B1 (en) | 2006-05-30 | 2016-01-27 | Genentech, Inc. | Anti-CD22 Antibodies, their Immunoconjugates and uses thereof |
| PL2845866T3 (pl) | 2006-10-27 | 2017-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie |
| NZ578701A (en) | 2007-02-09 | 2012-02-24 | Genentech Inc | Anti-robo4 antibodies and uses therefor |
| CR20190516A (es) | 2007-07-16 | 2020-02-18 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-CD79B E INMUNOCONJUGADOS (Divisional 2015-0040) |
| PE20090481A1 (es) | 2007-07-16 | 2009-05-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados humanizados y metodos de uso |
| CN101981055B (zh) | 2008-01-31 | 2016-03-09 | 健泰科生物技术公司 | 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
| CA2757382A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Kristi Elkins | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates |
| KR20180056805A (ko) | 2009-06-04 | 2018-05-29 | 노파르티스 아게 | ＩｇＧ 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
| CN107337734A (zh) | 2009-12-04 | 2017-11-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 多特异性抗体、抗体类似物、组合物和方法 |
| EP2577310B1 (en) | 2010-06-03 | 2018-11-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
| EP2579897A1 (en) | 2010-06-08 | 2013-04-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| WO2012151554A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Polyamines for treating biofilms |
| CN104411725B (zh) | 2012-07-04 | 2018-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗生物素抗体及使用方法 |
| CN107973856B (zh) | 2012-07-04 | 2021-11-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 共价连接的抗原-抗体缀合物 |
| RU2017128512A (ru) | 2012-07-04 | 2019-02-15 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к теофиллину и способы их применения |
| US8853278B1 (en) | 2013-05-22 | 2014-10-07 | Curza Global, Llc | Compositions comprising a biocidal polyamine |
| US9439433B2 (en) | 2013-05-22 | 2016-09-13 | Curza Global, Llc | Compositions and methods comprising a biocidal polyamine |
| EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
| PL3089996T3 (pl) | 2014-01-03 | 2021-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg |
| RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
| AR101844A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos y conjugados modificados genéticamente con cisteína |
| CN107001447B (zh) | 2014-12-17 | 2021-07-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 采用分选酶的酶介导多肽缀合新方法 |
| CN108138158B (zh) | 2015-09-25 | 2021-11-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可溶性分选酶a |
| WO2017050889A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof |
| WO2017050872A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Transamidation employing sortase a in deep eutectic solvents |
| JP6895953B2 (ja) | 2015-09-25 | 2021-06-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ソルターゼａを利用してチオエステルを作製するための方法 |
| CN109072212B (zh) | 2016-03-30 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 改善的分选酶 |
| EP3442949B1 (en) | 2016-04-13 | 2022-06-08 | Bracco Imaging S.p.A. | Contrast agents |
| WO2018187615A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Curza Global, Llc | Compositions and methods comprising a triaryl polyamine |
| EP3609897A1 (en) | 2017-04-12 | 2020-02-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | A method for labeling of aldehyde containing target molecules |
| EP3652214A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | New binding agent and assay for pivka |
| JP7403444B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-12-22 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 抗体の複写保護措置 |
| MX2020005562A (es) | 2017-11-30 | 2020-08-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y métodos para utilizarlos para la detección de pd-l1. |
| JP7333332B2 (ja) | 2018-03-14 | 2023-08-24 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 抗体のアフィニティ成熟のための方法 |
| WO2019175127A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-troponint antibodies |
| WO2019201901A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-thymidine kinase antibodies |
| WO2020043868A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thymidine kinase (tk-1) in prognostic indices for dlbcl |
| US20220001043A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-01-06 | Imaginab, Inc. | Cd8 imaging constructs and methods of use thereof |
| WO2021013786A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a6 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| EP4004551A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Substance p as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| EP4004552A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | S100a12 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| BR112022000945A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-08 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se uma paciente tem endometriose ou está em risco de desenvolver endometriose, para selecionar uma paciente para terapia e para monitorar uma paciente que sofre de endometriose ou que está sendo tratada para endometriose |
| WO2021013785A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a9 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| EP4058459A1 (en) | 2019-11-15 | 2022-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Derivatization of beta-lactam antibiotics for massspec measurements in patient samples |
| CN116457660A (zh) | 2020-10-30 | 2023-07-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Timp1作为胆管癌的标志物 |
| US20230406909A1 (en) | 2020-11-02 | 2023-12-21 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Sars-cov-2 nucleocapsid antibodies |
| WO2022207628A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Scf as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| WO2022207685A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Psp94 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| CN117337394A (zh) | 2021-05-17 | 2024-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | sFRP4作为血液生物标志物用于子宫腺肌病的非侵入性诊断 |
| WO2023072904A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monoclonal antibodies specific for sars-cov-2 rbd |
| EP4448564A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-10-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | A novel antibody for detection of amyloid beta 42 (a-beta42) |
| WO2023131594A1 (en) | 2022-01-05 | 2023-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatization of compounds in patient samples for therapeutic drug monitoring (tdm) |
| WO2023247752A1 (en) | 2022-06-23 | 2023-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for diagnosing endometriosis and for classifying the stage of endometriosis |
| WO2024017982A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Leukotriene a4 hydrolase (lta4h) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024017983A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Meteorin-like protein (metrnl) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024017985A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fibroblast growth factor binding protein 1 (fgfbp1) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2205995A (en) * | 1937-01-20 | 1940-06-25 | Ig Farbenindustrie Ag | Production of amino carboxylic acid nitriles |
| US3932451A (en) * | 1973-11-27 | 1976-01-13 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | 1,4,7,10-Tetraazatetracyclo[5.5.1.04,13.010,13 ]tridecane and its conjugate acids |
| US3930867A (en) * | 1974-01-07 | 1976-01-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Macrocyclic polyamines as sensitizers for silver halide emulsions |
| US4038312A (en) * | 1975-08-22 | 1977-07-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tricyclic phosphorous triamides |
| US3996276A (en) * | 1975-08-22 | 1976-12-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bicyclic and tricyclic phosphorous triamides |
| US3987128A (en) * | 1975-08-22 | 1976-10-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetracyclic tetraamino phosphoranes and method of preparation |
| US4085106A (en) * | 1976-01-07 | 1978-04-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bicyclic and tricyclic trisaminomethanes |
| GB1529150A (en) * | 1977-05-17 | 1978-10-18 | Tabushi I | Alkyl substituted cyclic alkyltetramines |
| US4337154A (en) * | 1979-04-04 | 1982-06-29 | Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. | Crosslinked composite semipermeable membrane |
| US4352751A (en) * | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
| US4432907A (en) * | 1979-09-10 | 1984-02-21 | Analytical Radiation Corporation | Diamine acid fluorescent chelates |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| US4421671A (en) * | 1982-06-18 | 1983-12-20 | General Electric Company | Rare-earth-doped yttria-gadolinia ceramic scintillators |
| SU1081169A1 (ru) * | 1982-12-13 | 1984-03-23 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | @ , @ , @ -Трис(диоксифосфорилметил)-1,4,7-триазациклононан в качестве комплексона дл селективного св зывани катионов магни ,цинка,меди,никел |
| US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| US4735796A (en) * | 1983-12-08 | 1988-04-05 | Gordon Robert T | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
| US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| CA1317937C (en) * | 1984-10-18 | 1993-05-18 | A. Dean Sherry | Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| JPS61226751A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-08 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料用処理液及びその処理方法 |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| DE3772785D1 (de) * | 1986-01-23 | 1991-10-17 | Squibb & Sons Inc | 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga. |
| FR2614020B1 (fr) * | 1987-04-14 | 1989-07-28 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
| US4889931A (en) * | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
| WO1990007261A2 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE69233451T2 (de) * | 1991-06-20 | 2006-01-12 | Aventis Behring L.L.C. | Ein verfahren zur herstellung therapeutisch wirksamer bruchstücke von von willebrand-faktor |
-
1991
- 1991-12-13 US US07/808,845 patent/US5316757A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-19 NZ NZ264440A patent/NZ264440A/en unknown
- 1992-10-19 NZ NZ244795A patent/NZ244795A/en unknown
- 1992-10-27 CA CA002125773A patent/CA2125773A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-27 EP EP92923096A patent/EP0618910A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-27 AU AU29124/92A patent/AU659244B2/en not_active Ceased
- 1992-10-27 WO PCT/US1992/009247 patent/WO1993012097A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-10-27 JP JP5510890A patent/JPH07502994A/ja active Pending
- 1992-10-28 ZA ZA928338A patent/ZA928338B/xx unknown
- 1992-12-11 PT PT101123A patent/PT101123A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-11 CN CN92114146A patent/CN1033803C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 MX MX9207234A patent/MX9207234A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-27 US US08/250,048 patent/US5428155A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA928338B (en) | 1993-05-04 |
| AU2912492A (en) | 1993-07-19 |
| EP0618910A1 (en) | 1994-10-12 |
| MX9207234A (es) | 1993-06-01 |
| NZ244795A (en) | 1995-07-26 |
| PT101123A (pt) | 1994-02-28 |
| US5428155A (en) | 1995-06-27 |
| WO1993012097A1 (en) | 1993-06-24 |
| NZ264440A (en) | 1995-07-26 |
| AU659244B2 (en) | 1995-05-11 |
| CN1073680A (zh) | 1993-06-30 |
| US5316757A (en) | 1994-05-31 |
| JPH07502994A (ja) | 1995-03-30 |
| CA2125773A1 (en) | 1993-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1033803C (zh) | 含多类侧螯合基的多氮大环化合物的合成 | |
| US10973934B2 (en) | Gadolinium bearing PCTA-based contrast agents | |
| EP0391766B1 (fr) | Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes métalliques formés par ces ligands, composition de diagnostic et composition thérapeutique les contenant | |
| US10464958B2 (en) | Method for the synthesis of alpha-aminoalkylenephosphonic acid | |
| CN101065330A (zh) | 用于除去重金属的螯合剂 | |
| CN1533381A (zh) | 能够络合金属离子的多配基氮杂配体及其在诊断学和治疗学中的用途 | |
| CN1140664C (zh) | 织物护理方法 | |
| PL164908B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu etylenodiaminotetra/metylenofosfonowego/ PL PL PL PL | |
| CN1339024A (zh) | 生产鎓盐衍生物的方法、和新的鎓盐衍生物 | |
| EP0769014B1 (en) | Process for preparing n-phosphonomethylamino carboxylic acids | |
| US10364262B2 (en) | Method for the synthesis of N-phosphonomethyliminodiacetic acid | |
| WO2007032263A1 (ja) | 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法 | |
| CN1061980C (zh) | N－羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的制备方法 | |
| CN1038328C (zh) | 用作造影剂的双环多氨杂大环膦酸、它的配合物和共轭物及其它们的制备方法 | |
| US20030216573A1 (en) | Method of preparing substituted 4-amino-3-alkylthio-1,2,4-triazine-5-ones | |
| US6576760B2 (en) | Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing N-monosubstituted coordinating arms | |
| JPWO2020175495A1 (ja) | 塩の製造方法 | |
| RU2152397C1 (ru) | Способы получения n-гидроксиалкиламинометилфосфоновой кислоты, n-фосфонометиламинокарбоновой кислоты и n-фосфонометилглицина или их солей | |
| Vitha et al. | Selective protection of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) in position 1, 4 with the phosphonothioyl group and synthesis of a cyclam-1, 4-bis (methylphosphonic acid). Crystal structures of several cyclic phosphonothioamides | |
| Olson | Early transition metal and actinide coordination chemistry of a bicyclic guanidinate ligand: synthesis, characterization, and luminescence | |
| JPH09235290A (ja) | ベタイン構造を有するホスホニウム塩及びその製造方法 | |
| Metz | PART I: AMINATION OF ALPHA-HALOGEN ACIDS WITH HEXAMETHYLENETETRAMINE. PART II:(N, N')-ALKYENEDI ALPHA-AMINO ACIDS FOR ANTITUMOR SCREENING |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |