CN1073680A - 含多类侧螯合基的多氮大环化合物的合成 - Google Patents
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Abstract
控制pH的选择性磺甲基化反应，用于制备一系
列带有特定形式的侧链螯合基的二-、三-、四-和六
氮大环化合物。制得的一和二乙酸衍生物以及
[12]aneN3和[9]aneN3的单亚甲基膦酸盐(酯)和单亚
甲基次膦酸盐(酯)的衍生物，使这些类型配位体避免
采用保护基的合成路线而不费力地得到。本发明包
括各种化合物、方法和用途，其特征在于多氮大环配
位体收率比较高。由于取代侧基的原因，显示出广泛
的并可预测选择金属离子的结合常数，水和脂类的溶
解度。
Description
在本申请中的缩写含义如下：
MRI-磁共振成象
NMR-核磁共振
〔9〕aneN3-三氮环壬烷
〔12〕aneN3-三氮环十二烷
〔12〕aneN4-四氮环十二烷
〔18〕aneN6-六氮环十八烷
在本申请中甲醛亚硫酸氢钠用于表示甲醛和亚硫酸氢钠反应生成 的加合物，即羟亚甲基磺酸盐。
镧系元素（Ⅲ）阳离子和含有侧基乙酸盐（酯）（Desreux等Stetter等，Hama等，Cortes等）、膦酸盐（酯）（Geraldes等（Inorg.Chem），Polikarpou等，Delgado等），膦酸单酯）以及次膦酸盐（酯）侧链的多氮大环配位体之间形成高热力学和动力学稳定性的螯合物，在生物系统中用作核磁共振（NMR）位移试剂或磁共振成象MRI造影剂（Lauffer）方面引起很大的兴趣。含亚磷侧基的三氮-和四氮大环衍生物的一种新的应用是用31PNMR（Ramasamy等）对细胞内游离的Ca（Ⅱ）、Mg（Ⅱ）和Zn（Ⅱ）的浓度进行不侵入体内的监控。
在大多数情况下，这种应用对一个特殊的金属离子，需要精细地调谐在生理条件下的结合常数，保持其与细胞中游离的金属离子浓度在相同的范围以内，以达到自由配位体和金属离子络合物所需的等浓度。
一种精细调谐的方法，是在大环上引入两个或多个不同的侧基。使用先有技术（Neves等;Tweedle等;Kruper等;Dischino等;Studer等）合成带特定数值的甚至单一的N-取代侧基（例如乙酸）的多氮大环化合物，已经证明是困难的。用已有的技术制备带特定侧基分布的二乙酸衍生物产率低。这种常规的合成方法，产生需要的产品与不同侧基分布的大环的混合物，因此，必须随后再分离所需要的产品。
本发明涉及化学合成方法和化合物及其衍生的络合物。具体地说，本发明的方法使含有选择分布的侧基N-取代的羧酸盐（酯）、烷基羧酸酯、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、烷基膦酸酯、烷基膦酸单酯和烷基次膦酸酯侧链，以及其它氮取代基的多氮大环配位体的收率得到提高。
更详细地说，例如，选择性（少于全部）N-磺基甲基化用于几乎定量地制备四氮-和六氮大环分别二取代和三取代的亚甲基磺酸盐（酯）衍生物。当选择性磺化时，由于极其接近环中的氮原子，形成大环的质子化形式（Desreux等，Geraldes等（Chem.Soc.），Geraleds等（Inorg.Chem.），Kimura等，Zompa（1978），Yang;Zompa（1976）以及亚甲基磺化取代基惊人的选择性，因而可获得高收率。
在磺甲基化以后，大环的磺酸盐（酯）侧基被羧酸盐（酯）、烷基羧酸酯、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、烷基膦酸酯烷基膦酸单酯或烷基次膦酸酯基所代替，而生成所需的几何异构产品。
侧链和基团可以加到侧基的亚甲基碳上和先前未被取代的氮上，进一步使产品适合专门（在体内）用作MRI造影剂或NMR位移试剂。例如：烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇基取代在侧基的亚甲基碳上或螯合基取代在其它未取代的环中的氮上，可以改变螯合特性，以及水和脂类中的溶解度。这种改变可以影响大环化合物在体内的分布，以及与顺磁性离子形成的络合物的电荷和结合常数。
本发明的一个独特方面是关于应用特定的取代试剂，利用每个大环独特的质子化形式进行有效的合成。对含偶数氮的多氮大环化合物如：四氮环十二烷（〔12〕aneN4）和六氮环十八烷〔18〕aneN6〕在半质子化情况下pKa显示出明显的区别（表1）。以前的合成方法没有利用这些pKa的差异，而本发明引入含有亚甲基磺酸酯基的特殊试剂，使得有可能在具有适当的pKa值范围的大环的氮上选择性取代。
准确地说，本发明优选的取代试剂的通式为X-CRyRzSO3-，式中x是可以被四氮大环非质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。离去基X被未质子化的氮置换而不被质子化的氮置换这一事实是意想不到的和重要的。同时发现多氮大环中氮的pKa范围，是取代选择性的基础，这使本发明在合成化学中特别有用。
实施例中叙述的是二-、三-、四-、和六氮大环化合物的实验工作，但本行业的人将判明其它多氮大环的构型将显示出部分质子化的环中氮的pKa有类似的区别。这种区别意味着，精心的选择反应的pH和离去基易于被基本上未质子化的氮置换的取代试剂，选择取代可以在各种各样的多氮大环化合物上产生。
此种反应的产品收率，部分取决于反应的pH，该pH值控制基本上（＞50%）质子化的和基本上（＜50%）未质子化的氮的分布，期望的取代发生在后一种氮上。质子化和未质子化氮的pKa间有较宽的间隔，在待质子化而未取代的氮的最低pKa和未质子化氮的最高pKa之间，形成较宽的容许的反应pH范围，因此，进行选择性取代。有用的pKa较宽的间隔还意味着在磺甲基化反应中有较显著的专一性。
如果应用本发明可以比传统的化学合成方法得到较高的收率，这样的间隔在任何存在之外都可以利用。方法的选择取决于：例如试剂的成本和从其它产品的混合物中分离所需产品的难度等方面考虑。
例如，用对取代试剂相对过量的三氮大环，用传统的方法可以进行三氮大环的单取代。但是〔9〕aneN3或〔12〕aneN3在pH约为4的条件下也可以生成高收率的单磺甲基化衍生物。在此pH条件下，二甲氨亚甲基磺酸（式2A）是优选的磺甲基化剂。因为〔9〕aneN3或〔12〕aneN3中有效的未质子化的胺仅交换一个二甲氨基，因而，为单磺甲基化的同型物提供一种精巧的合成方法。如果亚甲基磺酸酯衍生物为所需要的取代基，本发明可得到较高的收率和较纯的产品，尽管传统的方法可能比较简单。
为此，本发明的优选实施方案着重于制备用传统的方法制备比较困难或不经济的化合物。已知此限制，二-、三-、四-和六氮大环化合物的选择性磺甲基化可以成功地在一个宽pH范围（3-11）内完成。所用试剂为在亚甲基碳上带有离去基的亚甲基磺酸盐（酯）。优选的离去基包括：二甲氨基和羟基，虽然在选择反应的pH条件下其它有适当稳定性的也可以应用。这种结构是利用当离去基被置换时，在亚甲基磺酸盐（酯）其中亲合力较低，得以在有特定pKa值范围的氮上取代。
本发明的取代试剂的选择性与传统的取代试剂（如氯乙酸）相比，后者在氯置换后，乙酸基活性很大，以致在pH7条件下，将在〔12〕aneN4的所有四个氮原子上取代。另一方面，在〔12〕aneN4大环化合物pKa明显的间隔范围内，在中性pH条件下应用本发明，形成选择性对称的二磺甲基化产物，生成高收率的单一的二取代〔12〕aneN4。同样的考虑应用于〔18〕aneN6其中在相同条件下，优先形成单一的三取代〔18〕aneN6。此外，由于二磺甲基化〔12〕aneN4的两种可能的区域异构体，形成高区域专一度（9∶1）的区域异构体，1，7-区域异构体（在乙醇/水中结晶得到纯的1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-二亚甲基磺酸盐（酯））。正如用X-射线结晶学和13CNMR证明，三磺甲基化〔18〕aneN6的类似产品在环的交替氮上对称取代。
本行业的人将承认带自稳定特性的基团与那些亚甲基磺酸盐（酯）相似，在取代试剂中对四-、五-、七-和六氮大环化合物及含氮较多和较少的有关化合物起相同的作用。
推想的交替取代试剂应根据在本发明的方法中已证明的含亚甲基磺酸盐（酯）类似的性能来评定。例如：哌嗪亚甲基磺酸、1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双（亚甲基磺酸）氢钠和1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸）的X-射线结构证明，在这些反应条件下，不能形成磺酰胺。同时还证明，未被取代的氮确实被质子化。这种质子化抑制了磺甲基化反应，并用本发明说明选择性取代的本质。
下列磺甲基化，可以用三碘化物氧化水解哌嗪、单磺甲基化〔9〕aneN3和较小程度的单磺甲基化〔12〕aneN3上的磺甲基。实际上，单磺甲基化〔9〕aneN3和〔12〕aneN3与三碘化物反应很慢，甚至可能做为稳定的三碘化物盐离析出来。
式1A 优选的取代试剂的结构式，式中X为可以被多氮大环未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
式1B 羟甲基磺酸盐（酯），由甲醛和亚硫酸氢钠形成的加合物。
式2A 二甲氨亚甲基磺酸
式2B 氨亚甲基磺酸
式3A 哌嗪-N，N′-双（亚甲基磺酸）二钠
式3B 哌嗪亚甲基磺酸
式4 哌嗪-N，N′-双（羟亚甲基）硫酸氢钠
式5A 1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双（亚甲基磺酸）氢钠
式5B 1，5，9-三氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸）二钠氢氯化物
式6 1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸）
式7 1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐〔酯〕）
式8A 1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物
式8B 1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物
式9 由于氨亚甲基磺酸盐在水溶液中不稳定，发生反向和正向曼尼希反应。
式10 在PH10的条件下，哌嗪的二磺甲基化
式11 在PH7的条件下，哌嗪的磺甲基化
式12 用X-射线晶体学测定的哌嗪亚甲基磺酸的结构
式13 多氮大环化合物〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的磺甲基化，在PH7条件下仅得出二磺甲基化产物（在PH4的条件下仅得出单磺甲基化产物）。
式14 用X-射线晶体学测定的1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双（亚甲基磺酸）氢钠的结构。
式15 在PH7条件下，四氮大环化合物〔12〕aneN4的磺甲基化仅得到二磺甲基化产物。
式16 用X-射线晶体学证明的1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸）的结构。
式17 〔18〕aneN6与3摩尔的甲醛亚硫酸氢钠在PH7条件下反应，生成1，7，13-三取代衍生物，1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐〔酯〕）为主要产物。
式18 NMR表明，等摩尔量的二甲氨亚甲基磺酸和〔12〕aneN3在PH3.5条件下，25℃下16小时后，完全转化为1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物和二甲铵离子。
式19 二取代的氨亚甲基磺酸由三碘化物氧化水解为氨基甲醇衍生物
式20 通过氰化物的亲核取代磺酸盐（酯），氨亚甲基磺酸盐（酯）转化为氨基酸。
式21 在PH4条件下，单磺甲基化的〔9〕aneN3形成后，在同一反应混合物中，形成N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷。
式22 N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷与20%HCl在65℃条件下酸性水解24小时，形成三氮环壬烷-单乙酸。
式23 〔12〕aneN3的三氰甲基化衍生物
式24 〔12〕aneN4的四氰甲基化衍生物
式25 〔12〕aneN4的1，7-二乙酸衍生物
式26 〔12〕aneN3的二乙酸衍生物
式27 二甲氨亚甲基磺酸与三碘化物在水溶液中氧化水解时，定量地形成（CH3）2NCH2OH。
式28 二甲氨亚甲基膦酸盐（酯）
式29 N，N′-双（亚甲基膦酸盐〔酯〕）哌嗪
式30 -甲基膦酰基化〔12〕aneN4
式31A、31B、31C〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸盐（酯）（31A）、-亚甲基（乙基）-次膦酸乙酯（31B）及一亚甲基膦酸二乙酯（31C）。
式32A、32B〔12〕aneN3的单亚甲基膦酸二乙酯（32A）及-亚甲基（乙基）一次膦酸乙酯（32B）。
式33 1，4，7-三氮环壬烷-N-乙酸与甲醛及乙基次膦酸酸性溶液通过曼尼希反应，制备三氮环壬烷-双（亚甲基乙基次膦酸盐〔酯〕）-单乙酸，收率为24%。
式34 〔9〕aneN3的-亚甲基（乙基）一次膦酸乙酯水解，得到1，4，7-三氮环壬烷-N-（亚甲基-乙基次膦酸）作中间体。该产物反应前先通过阳离子交换柱纯化，然后与氯乙酸反应得到1，4，7-三氮环壬烷-N-（亚甲基乙基次膦酸）-N′，N″-二乙酸。
式35 通过环氧乙烷与1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基膦酸反应，制备的1，4，7-三氮环壬烷的-亚甲基膦酸-二（羟乙基）衍生物。收率为45%。
式36 单乙基次膦酸乙酯
本发明的目的在于将多氮大环配位体和它的金属络合物用作NMR位移试剂或MRI造影剂以及生产该配位体的方法。本发明的具体优选实施方案包括结构和合成方法，其合成方法根据要求的最终用途和被螯合的金属离子而定。对MRI造影剂优选的为顺磁镧系元素金属，特别是钆，对NMR位移试剂优选的为镧系元素金属（除钆以外）。本发明的合成方法包括工艺过程，其中选择性（少于总数）N-磺甲基化在下列结构式的多氮大环产物母体上进行。
四氮大环的结构式为：
六氮大环的结构式为：
选择性磺甲基化选择性地产生N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基。四氮大环得到的N-取代化合物的结构式如下：
而六氮大环产生的对应结构式为：
选择性磺甲基化的第一方案，可以由多氮大环产物母体的氮得出pKa，并在待质子化而未被取代的氮的最低pKa和未质子化的选择取代试剂的氮的最高pKa之间的pH水溶液中反应生成如：带有选择性取代的亚甲基磺酸侧基的四-或六氮大环化合物。
多氨大环产物母体选择性N-磺甲基化的第二方案，包括大环氮的pKa的预测或假定。接着在待质子化而未被取代的氮的最低pKa和未质子化而选择取代的氮的最高pKa之间的PH水溶液中，使多氮大环产物母体与上述取代试剂反应，生成与第一方案产物相似的化合物。
多氮大环产物母体选择性N-磺甲基化的第三方案，包括使上述取代试剂与多氮大环产物母体反应。此多氮大环产物母体至少有一个基本上质子化的氮和至少一个基本上未质子化选择取代的氮。生成具有选择取代的亚甲基磺酸侧基的四-或六氮大环。
在上述方案中质子化的氮带正电荷，而未质子化的氮不带电荷。另外，在上述三种方法的每一种中，取代试剂具有结构式X-CRyRzSO3-，其中X为被多氮大环产物母体的未质子化的氮置换的离去基（例如二甲氨基或羟基），Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。具体的取代试剂可以从商品来源订货或通过亚硫酸氢钠或其它亚硫酸氢盐与各种醛、酮、酮酸等混合合成。
本发明的优选实施方案包括，1，4，7，10-四氮环十二烷或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷在约pH7的条件下，与取代试剂甲醛亚硫酸氢钠加合物的选择性N-磺甲基化，分别主要生成四氮-和六氮大环产物母体的二取代和三取代的产物。二取代和三取代产物都是对称取代的。这意味着在本说明的范围内，每个大环中的其它氮均被取代。
本发明的其它优选实施方案包括1，4，7，10-四氮环十二烷或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷在pH约3.5的条件下，与二甲氨亚甲基磺酸取代试剂的单N-磺甲基化。
优选实施方案的其它例子为包括带有配位体的顺磁镧系元素（Ⅲ）阳离子（如钆〔Ⅲ〕）络合物的MRI造影剂或束缚顺磁镧系元素阳离子（除钆以外）的NMR位移试剂。两种配位体具有结构式1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N″-二乙酸）-（N′-R1）-（N
-R2）或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N″″-三乙酸）-（N′-R1）-（N
-R2）-（N
-R3）。其中R1、R2和R3从下
列基团中独立选择
其中R4为-CqH2q+1;X为从-SO3H，-COOH及其盐的基团中选择，q为1-10。
除上述在1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N″-二乙酸）-（N′-R1）-（N
-R2）或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N″″-三乙酸）-（N′-R1）-（N
-R2）-（N
-R3）中，R1、R2和R3的取代物以外，本发明还包括这两族化合物其中R1、R2和R3都是氢和基团中至少一个乙酸基被其它烷基羧酸盐（酯）一个烷基醇、一个烷基酯或一个烷基酰胺置换，酸基被其它烷基羧酸盐（酯）、一个烷基醇、一个烷基酯或一个烷基酰胺置换。本发明还包括R1、R2和R3独立地被一个或多个上述（a）至（0）取代物置换之后形成的化合物。
同样，1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N″-双（亚甲基磺酸盐〔酯〕）-（N′-R1）-（N″′-R2）或1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐〔酯〕）-（N′-R1）-（N″′-R2）-（N
-R3）的磺酸盐（酯）基，其中R1、R2及R3为氢，可以由膦酸盐（酯）、膦酸单酯或次膦酸盐（酯）基置换，随之如上述通过R1、R2和R3的取代来置换。
因而本发明包括各种化合物、方法和用途，其特征在于显示出广泛并可预选择金属离子结合常数的配位体有较高的合成收率，选择配位体离子络合物上的电荷以及选择脂类/水的溶解度特性。
本行业的人将会承认在大环结构、侧基结构和种类或螯合离子，以及合成步骤的顺序和次数方面的具体变换均包括在本发明的各个实施方案和形态之中。
表1
胺的质子化常数（25℃）
a 0.1M KNO3（Gilbert）
b 未测出
c 0.1M NaClO4（Smith & Martel）
d 35℃，0.2M NaClO4
e 0.M NaClO4（Kimura等;Smith & Martel）
实施例
下面的实例提出的描述本发明的优选实施方案和应用，并不意味着限制本发明，除非在附加的权利要求书中说明以外。同时这些例子是目前了解的说明实施本发明的最好方式的代表性示例。
实施例1
亚甲基磺酸盐（酯）衍生物的制备
总则-大环化合物1，4，7-三氮环壬烷（〔9〕aneN3）1，5，9-三氮环十二烷（〔12〕aneN3）、〔12〕aneN3·3HBr和1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷·3H2SO4（〔18〕aneN6）、甲醛亚硫酸氢钠加成化合物（式1）和氨亚甲基磺酸（式2B）可从奥尔德里奇（Aldrich）化学公司得到。1，4，7，10-四氮环十二烷·4HO┻（〔12〕aneN4）可从帕里什（parish）化学公司得到。二甲氨亚甲基磺酸（式2A）是根据改进的Backer和Mulder方法制备的，收率40%，纯度92%（碘量法测定）（Backer等1933）。NMR谱记录在JEOL JNM-FX200仪器上，用叔丁醇的甲基做为在1.2ppm（1HNMR）或在31.2ppm（13C NMR）的内标。元素分析是由纽约ONEIDA研究服务公司完成的。
哌嗪-N，N′-双（亚甲基磺酸）二钠，式3A。含有哌嗪（10毫摩尔，0.86克）和HOCH2SO3Na（20毫摩尔，2.68克）的水溶液（5毫升），在70℃加热2小时。生成的沉淀过滤并用乙醇（10毫升）和乙醚（10毫升）洗涤，得到产物（1.79克），收率51%。1H NMR（D2O）：3.81（S，4H），2.91（S，8H）;13C NMR（D2O）：73.0，51.5。C6H12N2S2O6Na2·2H2O的分析计算值：C，20.34;H，4.55;N，7.91;S，18.10。实测值：C，20.34;H，4.54;N，7.82S，18.22。
哌嗪基亚甲基磺酸，式3B。含有用盐酸（2毫摩尔）中和的哌嗪（2毫摩尔，0.172克）和HOCH2SO3Na（2.1毫摩尔，0.282克）的水溶液（3毫升），在40℃加热2小时。乙醇（10毫升）加入溶液中，几小时后，白色结晶产物析出。适用于X-射线衍射晶体，收率51%（1.02毫摩尔，0.188克）。1H NMR（D2O）：3.82（S，2H），3.24（m，4H），3.12（m，4H）;13C NMR（H2O/D2O）：72.95，49.14，44.27。C5H12N2SO3·0.25H2O的分析计算值：C，32.51;H，6.77;N，15.16;S，17.36。实测值：C，32.63;H，6.59;N，15.25;S，19.03。
哌嗪-N，N′-双（羟亚甲基）硫酸氢钠，式4。碘（2.09毫摩尔，0.530克）和磺化钠（2.00毫摩尔，0.30克）溶于4毫升水中。不溶的碘在加入哌嗪-N，N′-二亚甲基磺酸二钠（式3A）（1.01毫摩尔，0.322克）之前过滤除去。加入后两分钟，溶液变清并生成白色沉淀物。过滤结晶并用乙醇和乙醚洗涤。收率34%（0.111克）。IR（cm-1）：3459 3421（O-H），3026，2970（C-H），2534-2342（N+-H），1629，1463（C-N）。C6H14N2O2·NaHSO4·0.25NaI·H2O的分析计算值：C，22.40;H，5.32;N，8.71;I，9.86。实测值：C，22.50;H，5.22;N，9.10;I，9.67在80℃加热后，1H NMR（D2O）：4.02（S，2H），3.39（S，4H）。分解生成哌嗪基甲醇：4.11（S，2H），3.55（S，4H），3.42（S，4H）和羟基甲醇4.35（S）。
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双（亚甲基磺酸）氢钠，式5A。〔9〕aneN3·3HCl（1毫摩尔，0.239克）溶于水中（3毫升），用NaOH（1.342毫升，1.49M）中和，并与HOCH2SO3Na（2.1毫摩尔，0.282克）混合。最后溶液的PH为9.5。在40℃加热16小时后反应完成。加入乙醇（10毫升），产物慢慢结晶出来。过滤结晶并用乙醇和乙醚洗涤。收率97%（0.373克）。在50/50的水/乙醇中重结晶，得到的晶体适用于X-射线衍射。1H NMR（D2O）：3.98（S，4H），3.17（S，8H），3.01（S，4H）。13C NMR（D2O/H2O）：73.58，51.76，49.36，46.07。
C8H18N3S2O6Na·2·5H2O的分析计算值：C，25.00;H，6.03;N，10.93;S，16.68。实测值：C，24.81;H，5.78;N，10.85;S，17.45。
1，5，9-三氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸）二钠氢氯化物，式5B。〔12〕aneN3（1.206毫摩尔，0.206克）溶于水（3毫升）中，用HCl（1.047毫升，1.152M）中和，并与HOCH2SO3Na（2.533毫摩尔，0.340克）混合。最后溶液的PH为6.9。在40℃加热16小时后反应完成。加入乙醇，溶液在40℃下真空蒸发，得到沉淀，用丙酮（50毫升）处理，过滤并用乙醚洗涤。收率98%（0.540克）。1H NMR（D2O）：3.74（S，4H），3.13，3.03，2.78（6S，4H），1.88（bS，6H）。13C NMR（D2O/H2O）;69.0，55.48，48.40，47.58，23.20，22.40。C11H23N3S2O6Na2·H2O的分析计算值：C，28.85;H，5.72;N，9.18;S，14.00。实测值：C，28.83;H，5.49;N，8.25;S，13.89。
1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸），式6。〔12〕aneN4·HCl（1毫摩尔，0.318克）溶于水（3毫升）中，用NaOH（1.342毫升，1.49M）中和，并与HOCH2SO3Na（2.1毫摩尔，0.282克）混合。最后混合物的PH为7。在40℃加热16小时后反应完成。加入乙醇（10毫升），蒸发反应混合物。再加入新鲜乙醇得到油状物并慢慢结晶。过滤结晶并用乙醇和乙醚洗涤。收率95%（0.565克）。氯化钠也存在于固体中。1，7-二取代物与1，4-二取代的比率为9∶1。产品在乙醇/水中分级重结晶进一步纯化。NaCl先结晶出来，然后反应混合物中加入额外的乙醇，形成纯的1，7-二取代产物的大针状结晶，适用于X-射线衍射。1H NMR（D2O）：3.83（S，4H），3.12（S，16H）。13C NMR（D2O/H2O）：71.61，51.56，45.67。C10H24N4S2O6·2H2O的分析计算值：C，30.29;H，7.12;N，14.13。实测值：C，30.25;H，7.05;N，13.98。
1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐〔酯〕），式7。〔18〕aneN6·3H2SO4（1毫摩尔，0.556克）溶于水（10毫升）中，用NaOH（2.105毫升，1.424M）中和，加入HOCH2SO3Na（7.53毫摩尔，1.01克）和Na2HPO4/KH2PO4（pH7缓冲剂：pHydrion干燥，4.85克）。混合物加热3天，当产物从溶液中结晶出来时，过滤产物并用乙醇（50毫升）和乙醚（50毫升）洗涤。收率52.5%（0.283克）。1H NMR（D2O）：3.93（S，6H），3.30（bS，12H），3.18（bS，12H）。13C NMR（D2O）：69.83，53.20，47.64。
C15H36N6S3O13K3·H3PO4·1.5H2O的分析计算值：C，23.10;H，5.06;N，10.81;S，12.37。实测值：C，23.24;H，5.28;N，10.66;S，12.30。31P NMR（H2O，pH7，标准85%H3PO4/H2O）：1.66。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物，式8A。〔9〕aneN3（8.79毫摩尔，1.136克）溶于水（10毫升）中，加入17.6毫升，1.0M HCl，随后加入1.84克（CH3）2NCH2SO3H（式2A）。得到混合物的PH为3.80。在25℃，16小时后反应完成。13C NMR（D2O/H2O）：72.93，50.93，45.81，44.10，36.43（（CH3）2NH+ 2），1H NMR（D2O）：4.026（S，2H），3.689（S，2H），3.347（bS，8H），2.692（S，6H，（CH3）2NH+2）。含有碘（13.21毫摩尔，3.353克）和碘化钠（26.42毫摩尔，3.96克）的水溶液（7毫升）加入反应混合物中。几乎立刻形成棕色沉淀。过滤沉淀物，并用乙醇（50毫升）和乙醚（50毫升）洗涤，生成棕色结晶。收率93%（4.942克）。C7H18N3SO3I3·0.5H2O的分析计算值：C，13.69;H，3.12;N，6.84;S，5.22。实测值：C，13.69;H，3.01;N，6.70S，5.53;。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）。HI3可以被亚磷酸二乙酯还原为氢碘酸盐。I3盐（0.11毫摩尔，66.7毫克），悬浮在乙醇（0.5毫升）中，并加入HP（＝0）（OEt）2（21.3微升）。反应时棕色固体完全脱色。过滤沉淀物并用乙醚（10毫升）洗涤。产量35.79毫克。此盐很容易溶解在D2O中。1H NMR（D2O）：3.98（S，2H），3.67（S，4H），3.33，3.29（Z＊bS，8H）。
1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物，式8B。〔12〕aneN3·3HBr（2.42毫摩尔（1克）溶于水（4毫升）中，用NaOH（1.696毫升，1.424M）中和。加入二甲氨亚甲基磺酸（0.5043克）。反应混合物的pH是4.3。在室温16小时后反应完成。13C NMR（D2O/H2O）：70.78，54.84，46.23，43.64，23.27，21.63。（CH3）2NH+2共振出现在36.43ppm。加入含有碘（2.42毫摩尔，0.61克）和碘化钠（4.83毫摩尔，0.724克）的水溶液（2毫升），则HI3盐析出（如式1）。收率65%（1.0722克）。C10H24N3SO3I3·H2O的分析计算值：C，18.06;H，3.94;N，6.32;S，4.82。实测值：C，18.01;H，3.62;N，6.33;S，4.46。
实施例2
晶体结构测定
式3B、式5A和式6示出的结构的X-射线强度数据是用ω-2ω扫描技术收集在Enraf-Nonius CAD-4型衍射仪上的，与化合物相关的结晶学的数据列在表Ⅱ中。
表 Ⅱ
式3B、式5A和式6结构的晶体学数据一览表
式3B 式5A 式6
分子式 C5H12N2SO3C8H22N3S2O8Na C10H28N4S2O8
分子量 180 375 404
空间群 C2/c Pna21P21/n
单斜晶的 正交晶的 单斜晶的
a,埃 17.528(1) 17.963(1) 9.154(1)
b,埃 6.811(5) 10.152(1) 13.589(6)
c,埃 13.912(6) 8.269(3) 14.020(1)
B,度 108.21(8) 94.15(7)
V,埃3 1578 1508 1739
Z 8 4 4
dcatc,克/厘米31.52 1.65 1.54
μ厘米-13.56 4.07 3.37
射线 Mo K2Mo K Mo K
R 0.067 0.047 0.054
Rw0.110 0.049 0.061
哌嗪亚甲基磺酸，式3B。一种无色的平行六面体结晶，封装在一个充有惰性氩气的薄壁玻璃毛细管中。晶胞参数和用于收集数据的取向矩阵，可以从一个最小二乘法精炼的仔细取中心的25个反射设定角获得，相应于单斜晶胞。测定的空间群为C2/C。结构可以用直接法求解，并用信号资料处理机（SDP）在1221观察到的反射的基础上，取I＞3δ（I）进行精炼。非氢原子用各向异性的热参数精炼。氢原子在理想的位置上计算，包括在计算中但不精炼。最小二乘法精炼收敛在R＝0.067和Rw＝0.110。最后的原子座标在表Ⅲ中给出。选择的距离和角度列于表Ⅳ中。
表 Ⅲ
式3B原子座标及其等价的各向同性热参数。
原子 X Y Z B(A2)
S 0.6210(1) 0.1276(3) 0.1062(1) 1.48(3)
01 0.6895(3) 0.2570(8) 0.1588(4) 1.9(1)
02 0.6505(4) -0.0370(8) 0.0613(4) 2.8(1)
03 0.5719(3) 0.0739(9) 0.1694(4) 2.9(1)
N1 0.5833(3) 0.3689(9) -0.0657(4) 1.4(1)
N2 0.6746(4) 0.525(1) -0.1837(4) 2.0(1)
C1 0.5528(4) 0.271(1) 0.0064(5) 1.6(1)
C2 0.6084(5) 0.240(1) -0.1347(5) 2.1(2)
C3 0.6172(5) 0.360(1) -0.2228(5) 2.3(2)
C4 0.6493(5) 0.651(1) -0.1110(6) 2.4(2)
C5 0.6427(4) 0.525(1) -0.0244(5) 1.9(1)
各向异性精炼的原子是以各向同性的等价位移参数的形式给出的，定为：（4/3）＊〔a2＊B（1，1）+b2＊B（2，2）+C2＊B（3，3）+ab（cosr）＊B（1，2）+ac（cosβ）＊B（1，3）+bc（cosα）＊B（2，3）〕
表 Ⅳ
式3B选择键距（埃）和键角（度）
键距
S-O(1) 1.484(5) N(1)-C(1) 1.44(1) N(2)-C(4) 1.49(1)
S-O(2) 1.454(6) N(1)-C(2) 1.47(1) C(2)-C(3) 1.52(1)
S-O(3) 1.458(7) N(1)-C(5) 1.473(9) C(4)-C(5) 1.51(1)
S-(C1) 1.809(7) N(2)-C(3) 1.50(1)
键角
O(1)-S-O(2) 109.2(3) C(2)-N(1)-C(5) 111.5(6)
O(1)-S-O(3) 113.0(3) C(3)-N(2)-C(4) 111.7(6)
O(1)-S-C(1) 107.2(3) S-C(1)-N(1) 119.0(5)
O(2)-S-O(3) 114.9(4) N(1)-C(2)-C(3) 109.6(6)
O(2)-S-C(1) 109.0(3) N(2)-C(3)-C(2) 109.7(5)
O(3)-S-C(1) 103.0(3) N(2)-C(4)-C(5) 109.1(6)
C(1)-N(1)-C(2) 115.6(6) N(1)-C(5)-C(4) 108.7(5)
C(1)-N(1)-C(5) 115.7(5)
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-双（亚甲基磺酸）氢钠，式5A。
用于X-射线检验的晶体样品，按式3B所用的相同的方法制备。用前面的方法得到的晶胞参数，相应于正交晶胞。测定的空间群是pnaZ1。结构解和精炼是在1271反射取I＞3δ（I）的基础上，收敛在R＝0.047和Rw＝0.049。最后的原子座标在表Ⅴ中给出。选择的距离和角度列于表Ⅵ中。
表 Ⅴ
式5A的原子座标及其等价的各向同性热参热
S1 0.1566(1) 0.4184(2) 0.290 1.63(3)
S2 -0.0177(1) -0.2573(2) 0.3768(3) 1.94(3)
NA -0.0055(2) 0.5413(3) 0.0304(5) 2.55(6)
01 0.2333(3) 0.4530(6) 0.2582(8) 2.7(1)
02 0.1051(3) 0.4927(6) 0.1920(9) 3.0(1)
03 0.1383(3) 0.4275(6) 0.4644(7) 2.3(1)
04 -0.0430(3) -0.3597(7) 0.276(1) 3.8(1)
05 0.0238(3) -0.3110(6) 0.5201(8) 2.7(1)
06 -0.0649(4) -0.1551(6) 0.413(1) 4.2(2)
07 0.0427(3) 0.7088(6) -0.1382(9) 3.3(1)
08 0.3610(4) 0.4242(7) 0.4378(9) 3.7(1)
N1 0.1841(3) 0.1500(6) 0.3224(8) 1.6(1)
N2 0.1164(3) -0.1096(6) -0.3451(8) 1.6(1)
N3 0.2573(3) -0.0773(7) 0.2204(8) 1.9(1)
C1 0.1450(4) 0.2477(7) 0.232(1) 1.7(1)
C2 0.0609(4) -0.1812(8) 0.258(1) 1.8(1)
C3 0.2657(4) 0.1531(8) 0.317(1) 2.0(1)
C4 0.2963(4) 0.0141(7) 0.334(1) 2.0(2)
C5 0.2377(4) -0.2082(7) 0.287(1) 2.4(1)
C6 0.1763(4) -0.1903(7) 0.413(1) 1.7(1)
C7 0.0891(4) 0.0013(7) 0.443(1) 1.9(1)
C8 0.1494(4) 0.1071(7) 0.473(1) 2.0(1)
各向异性精炼的原子是以各向同性的等价位移参数的形式给出的。定为：（4/3）＊〔a2＊B（1，1）+b2＊B（2，2）+C2＊B（3，3）+ab（cosγ）＊B（1，2）+ac（cosβ）＊B（1，3）+bc（cosα）＊B（2，3）〕。
表Ⅵ
式5A选择的键距（埃）和键角（度）
键距
键角
1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸），式6。如上所述，为了X-射线研究制备一个单晶。相应于单斜晶胞的晶胞参数和取向矩阵。测定的空间群是P21/n。结构解和精炼是在1300反射取I＞3δ（I）的基础上，收敛在R＝0.054和Rw＝0.061。最后的原子座标在表Ⅶ中给出。选择的距离和角度列于表Ⅷ中。
表 Ⅶ
原子的座标及其等价的各向同性热参数
原子 X Y Z 8(A2)
S1 0.2121(2) 0.4527(2) 0.8832(2) 2.00(4)
S2 -0.3597(2) 0.4762(2) 0.6338(2) 1.94(4)
01 0.3226(6) 0.4726(5) 0.8152(4) 3.2(1)
02 0.2348(6) 0.5109(5) 0.9702(4) 2.8(1)
03 0.1942(6) 0.3480(4) 0.9041(4) 2.7(1)
04 -0.2868(6) 0.4585(4) 0.7280(4) 3.0(1)
05 -0.4563(6) 0.3975(4) 0.5992(4) 3.0(1)
06 -0.2561(7) 0.5040(5) 0.5645(5) 3.5(1)
07 0.0237(7) 0.6294(5) 0.4709(4) 3.4(1)
08 0.2640(8) 0.8861(7) 0.8622(6) 6.2(2)
N1 0.0149(7) 0.5925(5) 0.8049(5) 1.8(1)
N2 -0.2793(7) 0.6166(4) 0.8686(4) 1.5(1)
N3 -0.3870(7) 0.665(5) 0.6792(5) 1.9(1)
N4 -0.0924(7) 0.6943(5) 0.6362(5) 2.1(1)
C1 0.0369(9) 0.4890(6) 0.8238(6) 2.1(2)
C2 -0.4770(9) 0.5796(5) 0.6464(6) 1.9(2)
C3 -0.0126(9) 0.6519(6) 0.8900(6) 2.2(2)
C4 -0.1670(9) 0.6957(6) 0.8818(5) 1.8(2)
C5 -0.4308(9) 0.6557(7) 0.8492(6) 2.3(2)
C6 -0.4470(9) 0.7170(6) 0.7588(5) 1.9(2)
C7 -0.354(1) 0.7279(6) 0.5974(6) 2.5(2)
C8 -0.203(1) 0.7750(6) 0.6153(7) 2.5(2)
C9 0.0439(9) 0.7268(6) 0.6921(6) 2.3(2)
C10 0.1132(9) 0.6383(6) 0.7415(6) 2.1(2)
表 Ⅷ
选择的键距（埃）和键角（度）
键距
键角
实施例3
磺甲基化和水解的机理
曼尼希（Manich）反应-用甲醛和亚硫酸氢钠通过曼尼希反应进行胺的磺甲基化是多年已知的（Gilbert：Knoevenagel（1904，37）;Reinking等，Bucherer等，Backer等。1934;Neelakantan等）。近来报导了二甲氨亚甲基磺酸（式2A）的晶体结构，并证明确实形成了C-S键（Burg）。氨亚甲基磺酸盐（酯）（Lauffer）在水溶液中不稳定，形成一个平衡（见式9）（Burg;Stewart等）。反向曼尼希反应，即根据亚硫酸盐和亚铵离子反应，慢慢形成亚硫酸根离子（Stewart等）。
反向曼尼希反应的速度，随温度的增高而增大。（一甲氨亚甲基磺酸，例如，用碱滴定法测定，在30℃，得到80%纯度，而在5℃则测定的纯度为98%;Falk等）。在25℃，平衡状态下，游离的亚硫酸根离子的量通常低于二取代胺的百分之一（Stewart等）。
哌嗪的磺甲基化-如式10所示，用2摩尔市场上买到的甲醛亚硫酸氢钠，在40℃浓缩水溶液15分钟，哌嗪可以进行二磺甲基化。哌嗪-N，N′-双（亚甲基磺酸）二钠（式3A）形成结晶，收率51%。哌嗪亚甲基磺酸（式3B）选择性地制备，可以降低反应混合物PH到7.0（式11），收率51%。在这些条件下，即使甲醛亚硫酸氢钠过量3倍，结束仅形成单取代产物。
式3B的结构已经用X-射线结晶学证实，式12。这个结构表明，游离胺与磺酸盐基团之间形成磺酰胺，据报导，对芳香胺（Neelakantan等）不产生作用。
多氮大环的磺甲基化-同样地观察到PH的选择性对多氮大环磺甲基化的影响，式13。过量的甲醛亚硫酸氢钠（每个氮3摩尔），在PH4条件下（16小时，40℃），仅有单磺甲基化产物形成，而在PH7时，仅形成二磺甲基化产物。二磺甲基化〔9〕aneN3（式13，n＝2）和〔12〕aneN3（式13，n＝3）。用精确的化学计算量的甲醛亚硫酸氢钠，在中性PH（在40℃，16小时）条件下，可得到高收率。二磺甲基化〔9〕aneN3的阴离子结构（式14）已用X-射线结晶学证实。
当PH增大到11.8时，三取代〔12〕aneN3为形成的主要产物。延长在PH11.8条件下的反应混合物的加热时间，则引起三磺甲基化化合物大量分解。
迄今叙述的结果指出，仲胺的质子化作用抑制其趋向磺甲基化的反应活性。多氮大环中氮的pKa明显的差别，引起上述独特的选择性。例如，〔12〕aneN3在PH4条件下主要的质子化产物是〔12〕aneN3·2H+，而在pH7时，主要的产物是〔12〕aneN3·H+（表Ⅰ）。
四氮大环〔12〕aneN4的磺甲基化-这个大环有2个高的和2个低的pKa值（表Ⅰ）。因此，在中性PH时，〔12〕aneN4·2H+实际上仅以离子形式存在。因此，这个胺在PH7条件下磺甲基化，仅产生二磺甲基化产物（式15）。两种可能的区域异构体，经用13C NMR鉴定，式15所示1，7异构体是主要产物（＞90%）。这种磺甲基化反应的区域专一度，NMR测定证实了〔12〕aneN4的微质子化顺序。产物在乙醇/水中重结晶，得到纯1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸），单晶的X-射线研究证实了它的结构（式16）。
六氮大环〔18〕aneN6的磺甲基化-〔18〕aneN6也能形成区域异构体。〔18〕aneN6与3摩尔甲醛亚硫酸氢钠在pH7条件下反应，得到1，7，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐〔酯〕）为主要产物（式17）。当反应在Na2HPO4和KH2PO4缓冲剂中进行时，从反应混合物中得到同样的HPO2-4加合物产物结晶。
大环〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的磺甲基化单取代产物-如上所述，单取代产物1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物，可以在pH4用大过量的甲醛亚硫酸氢钠存在条件下合成。如果每摩尔〔12〕aneN3仅用1.5摩尔的甲醛亚硫酸氢钠，在50℃，16小时期间，〔12〕aneN3仅用30%转化为单取代产物。已知相同的磺甲基化反应，在较低的pH值条件下，反应速度显著下降（Gilbert）。13C NMR表明，在50℃，较长的反应时间，引起需要的产物大量分解。
另外，二甲氨亚甲基磺酸（式2A）可以通过胺交换反应（式18）用作磺甲基化剂。由NMR证明，等摩尔量的二甲氨亚甲基磺酸和〔9〕aneN3或〔12〕aneN3在PH3.5，25℃条件下，16小时后完全转化为1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物或1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物和二甲铵离子。二甲胺的PK与〔9〕aneN3或〔12〕aneN3的PK3（表Ⅰ）之间大的差异，结果在此PH条件下导致趋于大环的单磺甲基化的平衡状态。哌嗪与过量的二甲氨亚甲基磺酸在25℃pH11条件下，磺甲基化反应几天，形成哌嗪-N，N′-双（亚甲基磺酸）二钠和哌嗪亚甲基磺酸为1∶1的混合物。这很好地说明，二甲胺和哌嗪的pK1之间pKa的差异非常小，不能导致胺交换反应的高度选择性（表Ⅰ）。
另外的例子是在Neelakantan和Harting的著作（Neelakantan等）中看到小的pKa差异，得到预期的结果，说明苯胺和对甲苯胺的苯亚甲基磺酸盐（酯）之间的胺交换，得到混合产物。市场上买到的氨亚甲基磺酸（式2B）进行同样的胺交换反应，但交换速度比较慢。用每摩尔〔9〕aneN3和稍微过量的氨亚甲基磺酸（1.3摩尔）在25℃搅拌16小时后，50%的〔9〕aneN3转化为1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物。氨亚甲基磺酸的低溶解度影响交换速度，因为它是在反应进行过程中慢慢溶解（用3.5摩尔过量氨亚甲基磺酸不完全溶解）。胺交换反应很可能是经过反向曼尼希反应而发生的（式9）。亚铵离子或它的水合物能与未质子化的三氮大环胺反应，游离出二甲胺离子。得到的大环亚铵离子然后与亚硫酸氢根离子形成观察到的单取代产物。三-和四氮大环的单烷基化，通常需要超过烷基化剂5倍过量的环胺（Alcock等;Kruper等;Cox等），而甲醛亚硫酸氢钠和二甲氨亚甲基磺酸可以等摩尔量使用。
氨亚甲基磺酸盐（酯）用三碘化物氧化水解-Stewart和Bradley（Stewart等）已经指出，二取代的氨亚甲基磺酸可以和三碘化物反应，受到氧化水解生成氨基甲醇衍生物（式19）。在氨亚甲基磺酸中，反应速度是一级的且与三碘化物的浓度无关（Stewart等），反应的限速步骤在氧化为硫酸根之前，是经过反向曼尼希反应（式9）形成亚硫酸根离子。Burg用1H NMR研究（Burg）已表明，三碘化物与二甲氨亚甲基磺酸的反应过程，在几分钟内几乎是定量地进行到二甲氨基甲醇，根据HOCH2NMe2的核磁共振评定，观察到共振在4.56ppm和2.78ppm。同样，哌嗪-N，N′-双（亚甲基磺酸）二钠与2摩尔三碘化物水溶液，在25℃反应，2分钟后，结果颜色由棕色变为无色。
此过程随之形成一白色沉淀，分离得44%收率。分离固体的IR光谱显示，宽吸收带从2534-2342厘米-1，表明是质子化的季氮原子。元素分析表明，由二亚铵离子形成二水合物（式19），其溶解于D2O中，部分水解成单取代物，如1H NMR所示。
三碘化钠溶液与任何一个大环单磺甲基化产物的加成，都得到高收率的棕色沉淀。这些是三碘盐，在室温下水溶解度有限。然而，1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸的三碘盐在40℃持续了3小时期间后完全溶于水中，并且溶液变为无色。说明三碘化物与单磺甲基化胺已经发生反应。
氧化水解可以由1H NMR证实，表示了〔9〕aneN3的质子（3.61ppm）和N-CH2OH的亚甲基质子（4.58ppm）的宽峰。在4.81和3.69ppm陡的信号表明有一些进一步水解为HOCH2OH和未取代的〔9〕aneN3·溶解并接着发生1，4，7-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）进行的更慢的反应。在水溶液中40℃反应16小时后，得到未充分完成的氧化水解产物。
同时证明，1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）的三碘阴离子能够还原成碘阴离子。由于盐悬浮在乙醇中并加入过量亚磷酸二乙酯，环上的亚甲基磺酸盐（酯）基团没有变化。
实施例4
氨亚甲基磺酸盐（酯）转化为氨亚甲基羧酸盐（酯）
氨亚甲基磺酸盐（酯）经过氰化物对磺酸盐（酯）的亲核取代转化为氨基酸，已经知道几十年了（式20）（Knoevenagel，E;Knoevenagal，E.（1904，89）;Miller等;Neelakantan等）。不用分离磺甲基化产物，反应混合物中直接加入NaCN，在25℃搅拌数小时，完成氰化物取代（Neela-kantan等）。用比〔9〕aneN3过量1.4倍的二甲氨亚甲基磺酸，随后用过量1.5倍的NaCN，能够顺利地进行制备单取代产物（式21）。
反应混合物的13C NMR表明，在式21的反应中，N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷是形成的主要产物，带有约15-20%未取代的〔9〕aneN3。同样存在于反应混合物中的二甲氨亚甲基磺酸的磺酸盐部分被CN-取代，形成二甲胺和少量的（CH3）2NCH2CN。产物可用阳离子交换色谱纯化，分离得到32%收率。
接着N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷进行酸性水解形成三氮环壬烷-单乙酸（式22），可用1H NMR研究。当产物在40% HBr中回流5天时，意外地发生彻底脱羧作用。而在20% HCl中回流30分钟，结果25%脱羧。降低反应温度到65℃，反应24小时，得到单乙酸衍生物，仅有10%游离的〔9〕aneN3。
同样的目的，用低度酸性的HCl溶液，7%（2M HCl）在95℃加热混合物7小时，降低温度或酸度，使脱羧的量减小，但延长了水解反应时间。因为当N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷酸性水解期间，不可避免的至少再形成一些〔9〕aneN3，开发了单乙酸衍生物-釜合成方法。最后的水解条件是在10%HCl中75℃，反应4天。在这些条件下，〔9〕aneN3的单乙酸衍生物可以用阳离子交换柱进行分离纯化，收率30%。
甲醛亚硫酸氢钠用于三氮和四氮大环的二磺甲基化，与二甲氨亚甲基磺酸不同，其与CN-反应形成未反应的（CH3）2NCH2CN，甲醛亚硫酸氢钠在反应条件下形成HOCH2CN，在分离试验中已由13C NMR证实。HOCH2CN是在Strecker合成中熟知的中间体，与游离胺反应得到氨亚甲基腈（Strecker;Ulrich等;Smith等）。
HOCH2CN的反应性可以解释下列实验观测。当〔12〕aneN3磺甲基化时，每一摩尔〔12〕aneN3用4摩尔甲醛亚硫酸氢钠，在PH7的浓缓冲介质中反应，13C NMR指出，主要产物是二磺甲基化〔12〕aneN3。然而，4摩尔NaCN加入同样的反应混合物中，〔12〕aneN3的三氰甲基化衍生物（式23）从反应混合物中结晶出来，收率52%。
每一摩尔〔12〕aneN4加5.5摩尔甲醛亚硫酸氢钠，在pH7条件下，并在第二步加入5.5摩尔的NaCN，观察到〔12〕aneN4有同样的现象，〔12〕aneN4的四氰甲基化衍生物（式24）从反应混合物中结晶出来，收率61%。要保持在大环上的取代量，腈化物的取代反应必须在甲醛亚硫酸氢钠被磺甲基化完全消耗掉以后实现。幸运的是，〔9〕aneN3，〔12〕aneN3和〔12〕aneN4的二磺甲基化衍生物用化学计算量的甲醛亚硫酸氢钠可以定量地制备。
因此，〔12〕aneN4与2当量的甲醛亚硫酸氢钠，在PH7条件下，反应没有完成时加入NaCN，随后在20%HCl中回流水解48小时，〔12〕aneN4的纯1，7-二乙酸衍生物（式25）可以离析出来，收率52%（用阳离子交换色谱法纯化以后）。当磺甲基化时，形成少量的1，4-二取代的区域异构体，用色谱柱纯化以后，1H或13C NMR没有检测出来。二氰甲基化〔12〕aneN4没有发生酸性水解，需要同样的弱酸性条件防止脱羧，其原因尚未完全清楚。同样的顺序用于制备〔12〕aneN3的二乙酸衍生物（式26），得到19%收率，95%纯度。在这种情况下，用阳离子交换色谱法纯化后，有少量单乙酸衍生物存在。
实施例5
氨亚甲基磺酸盐（酯）转化成氨亚甲基膦酸盐（酯）
和氨亚甲基次膦酸盐（酯）
虽然氰化物与氨亚甲基磺酸（盐）酯的亲核置换反应机理还不详知，但其它强亲核试剂，如丙二酸阴离子显然有同样的反应（Neelakantan等）。HP（＝0）（OH2）2或它的共轭碱的亲核性太低，不能置换磺酸盐，即使用大过量的HP（＝0）（OH）2也没有看到发生膦酰化反应。一种可靠地除去磺酸基的方法是用三碘化物氧化水解（Stewart等;Burg）。用这种方法，氨亚甲基磺酸盐（酯）可以转化为相应的氨基甲醇衍生物，它是曼尼希反应中的活性中间体。当二甲氨亚甲基磺酸用三碘化物氧化水解时，在水溶液中定量地形成（CH3）2NCH2OH（已由1H NMR鉴定）（式27）。接着加10倍过量的亚磷酸，回流4小时后，定量地得到所要的二甲氨亚甲基膦酸盐（酯）（式28）。
如果仅用5倍过量的亚磷酸，则发生部分水解生成二甲铵与甲醛。哌嗪的二磺甲基化衍生物用三磺化物氧化水解，得到二（羟甲基）哌嗪盐，从溶液中沉淀出来。将1毫摩尔的这种盐加到10M亚磷酸溶液中，回流4小时，结果形成17%哌嗪二亚甲基膦酸衍生物，50%哌嗪-亚甲基膦酸衍生物和哌嗪。反应在80℃熔融的亚磷酸中进行，可以防止除去羟亚甲基。得到唯一的产物N，N′-双（亚甲基膦酸）哌嗪（式29）。
三氮-或四氮大环的部分取代的亚甲基磺酸盐（酯）衍生物有一个另外的问题，即游离的仲氨基也能与羟亚甲基反应生成聚合产物。为了抑制这种副反应，膦酰基化反应可以在20%HCl中进行，保证所有的氨基全部质子化。
1，7-二磺甲基化〔12〕aneN4的氧化产物是用每个羟亚甲基10倍过量的亚磷酸回流得到的。在这些反应条件下，羟亚甲基大量水解，仍然做为一甲基膦酰基化〔12〕aneN4的混合物存在（式30）。没有生成一点预期的二取代亚甲基膦酸盐（酯）。三-或四氮大环的膦酰基化不能在无水的条件下进行，如对哌嗪衍生物那样。因为它们的氨基甲醇衍生物不能分离成纯的固体。
可以看出，〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的-亚甲基磺酸的HI3盐可以直接使用。这些三碘盐加到在80℃熔融的亚磷酸中时，在25℃，HP（＝0）Et（OEt），或HP（＝0）（OEt）2发生剧烈的放热反应，因此，几乎在几秒钟内定量地形成相应的〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸酯，-亚甲基（乙基）次膦酸乙酯和-亚甲基膦酸二乙酯（式31A，31B，和31C）和〔12〕aneN3的一亚甲基膦酸二乙酯及-亚甲基（乙基）-次膦酸乙酯（式32A和32B）。
反应放出SO2和H2S气体。显然，两者是由于副反应。在式31和32中示出的产物是分离得到的纯化合物。由于大过量的H-P化合物和少量未取代的产物（10%）的存在，纯化合物的分离更复杂一些。〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸二乙酯和-亚甲基（乙基）次膦酸乙酯用乙醇结晶纯化。相应的〔12〕aneN3衍生物更易溶于乙醇，因而，未取代的〔12〕aneN3在乙醇中沉淀。通常观察到的N-甲基化产物如在曼尼希反应中的有关H-P化合物副产物，在这些反应中，用1H NMR没有检测出来。
反应机理不清楚，但三磺基与磺酸基的紧密接近是必不可少的。由于三碘化物容易被过量的H-P化合物还原，缺少N-甲基化产物和存在少量未取代的大环化合物，使这种方法对制备-甲基膦酰基化和-甲基次膦酰基化的三氮大环化合物很有吸引力。无疑可以通过改变操作工艺过程来提高收率。
实施例6
带有两个不同的侧基的配位体的制备
用pH控制磺甲基化反应的选择性来制备一系列带有两个不同类型的侧链螯合基的三-和四氮环大环化合物是可能的。制得的〔12〕aneN4、〔12〕aneN3与〔9〕aneN3的一和二乙酸衍生物和-亚甲基膦酸与-亚甲基次膦酸的衍生物，使得这些类型的配位体，可以避免使用保护基团的合成路线而不费力地获得。本行业的人会承认，可以用同样的方法，制备具有配位体需要的特性的侧链基不同组合的其它多氮大环化合物，此种方法、配位体和决定其所需特性的最终用途包括在本发明中。下面是用于选择大环的一般方法的说明性实例，但并不意味着限制本发明，除非另有说明。
三氮环壬烷-乙酸，产物示于图22中，用于与甲醛和乙基次膦酸的酸性溶液通过曼尼希反应制备三氮环壬烷-双（亚甲基乙基次膦酸盐（酯））-乙酸。收率24%（式33）。收率低的主要原因是由于形成并随之析出N-甲基化副产物，这显然是不能避免的（Tramontini）。
此种化合物与有两个乙酸侧基和一个亚甲基乙基次膦酸基的化合物，比较它们的络合作用特性。后面的化合物是由〔9〕aneN3-磺甲基化的三磺盐制备的，总收率37%。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸乙酯）水解，得到1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸）。产物在与氯乙酸反应之前用阳离子交换柱纯化（式34）。
另一个有趣的化合物是1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-二（2-羟乙基）-N″-亚甲基膦酸的-亚甲基膦酸-二（羟乙基）衍生物。它能与二价金属离子形成中性络合物。此种化合物是通过环氧乙烷与1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基膦酸反应制备的，收率45%（式35）。此反应收率低主要是由于使之很难得到固态物的一种非常吸湿产物的结果。
实施例7
〔9〕aneN3、〔12〕aneN3和〔12〕aneN4的氰甲基、乙酸和亚甲基膦酸衍生物的制备
总则-大环化合物1，4，7-三氮环壬烷（〔9〕aneN3）1，5，9-三氮环十二烷（〔12〕aneN3）和〔12〕aneN3·3HBr可以从Aldrich公司得到。1，4，7，10-四氮环十二烷·4HCl（〔12〕aneN4）从parish化学公司得到。甲醛亚硫酸氢钠、二氯乙基膦、亚磷酸二乙酯和Dowex 50×8-200离子交换树脂（100-200目）可以从Aldrich公司得到。二甲氨亚甲基磺酸是按照改进的Backer和Mulder方法制备的，收率40%，纯度92%（碘量法分析）（Backer等，1933）。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）。HI3和1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）。HI3是用前面所述方法制备的。一种典型的产物纯化方法是将反应混合物送入Dowex 50×8树脂柱，并用水洗脱树脂直到洗脱液的PH达到中性。用0-2.0M HCl洗脱梯度将产物从柱中洗出。馏分（每20毫升）蒸发以后，用1H NMR分析。将产物馏分集中起来，在70℃，真空蒸发，得到的残余物与水共蒸发，除去过量的HCl。全部NMR谱记录在现代化的带有Mac NMR软件包的JEOL FX200型仪器上。叔丁醇用作D2O样品中的内标（1.2 ppm1H NMR和31.2ppm13C NMR）。元素分析是由ONEIDA研究服务公司完成的。
N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷·氯化氢，式21中的产物。三氮环壬烷（2.32毫摩尔，0.300克）溶于3毫升水中，用HCl（4.64毫升，1.0M）中和。二甲氨亚甲基磺酸（3.2毫摩尔，0.485克）加入溶液中，最后PH到3.1。反应混合物在25℃搅拌24小时。加入氰化钠（3.483毫摩尔0.171克），在25℃搅拌混合物16小时。反应产物用Dowex 50×8树脂（床体积25毫升）纯化（见前面总则）。油状残余物中加入25毫升乙醇，得到白色粉末产物，收率33%（0.187克）。1H NMR（D2O）：4.013（S，1H），3.79（S，2H），3.54（t，2H，3J＝6.1Hz），3.23（t，2H，3J＝6.1Hz）。13C NMR（D2O/H2O）：118.0，49.61，45.1844.04。C8H14N4·1.5HCl·1.5H2O的分析计算值：C，38.75;H，7.52;N，22.60。实测值：C，38.99;H，7.56;N，22.71。
1，4，7-三氮环壬烷-N-乙酸·氯化氢，式22中的产物。如上述，N-氰甲基-1，4，7-三氮环壬烷、氯化氢从〔9〕aneN3（3.075摩尔，0.397克）和二甲氨亚甲基磺酸（4.61毫摩尔，0.642克）在PH3.5条件下制备。加入氰化钠（4.24毫摩尔，0.227克）。取代作用完成后，反应混合物（10毫升）直接用4毫升浓HCl（37%）酸化，并在75℃加热4天。溶液在真空下蒸发，加入10毫升浓HCl（37%）后，过滤除去NaCl。棕色溶液浓缩到3毫升，向溶液加入3毫升乙醇，得到白色沉淀（0.418克）。白色产物用Dowex 50×8树脂（床体积9毫升）纯化。残余物中加入无水乙醇（10毫升），形成白色固体，过滤固体并用乙醇和乙醚洗涤。收率32%（0.259克）。1H NMR（D2O）：3.66（S，2H），3.62（S，1H），3.30（t，2H，3J＝6.1Hz），3.09（t，2H，3J＝6.1Hz）。13C NMR（D2O）：178.40，57.23，50.92，46.36，45.05，C8H17N3O2·2HCl的分析计算值：C：36.93;H：7.36，N：16.15;实测值：C：36.66;H：7.25;N：15.89。
N，N′，N″-三氰甲基-1，5，9-三氮环十二烷，式23。〔12〕aneN3（1.52毫摩尔，0.26克）溶于6.2毫升水中。用HCl溶液（1.32毫升，1.15M）中和，随之加入PH缓冲剂（Metrepak PHydrion片：0.75克）和甲醛亚硫酸氢钠（6.08毫摩尔，0.815克），溶液在25℃搅拌16小时，随后加入氰化钠（6.08毫升，0.298克）。然后反应混合物加热到50℃达6小时。纯的产物从反应混合物中沉淀出来。白色沉淀（0.173克）过滤并用水（5毫升，0℃）洗。溶液中加入几滴1M NaOH调节过滤液使PH保持在10，溶液用二氯甲烷（3次，50毫升）萃取。蒸发二氯甲烷后，残余物溶于水（5毫升）中。几小时内形成少量白色针状结晶（0.0702克）。总收率为55%（0.243克，0.84毫摩尔）。1H NMR（CDCl3）：3.54（S，1H），2.63（t，2H），1.65（m，1H），1.65（S，0.3H，1H2O）。13C NMR（CDCl3）：115.4，49.2，42.7，22.7。
N，N′，N″，N″′-四氰甲基-1，4，7，10-四氮环十二烷，式24。〔12〕aneN4（1.00毫摩尔，0.318克）溶于2毫升水中，用NaOH（1.34毫升，1.49M）中和。加入甲醛亚硫酸氢钠（5.5毫摩尔，0.738克），反应混合物在25℃搅拌2小时。加入氰化钠（5.5毫摩尔，0.27克），反应混合物在25℃再搅拌3天。形成白色沉淀，过滤，用水（5毫升，0℃）洗。产物放在真空干燥器的H2SO4上面干燥。收率61%（0.61毫摩尔，0.21克）1H NMR（CDCl3）：3.59（S，1H），2.76（S，2H）。13C NMR（CDCl3）：114.8，51.4，43.54。
1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-二乙酸·2HCl，式25。〔12〕aneN4·4HCl（1毫摩尔，0.318克）溶于3毫升水，并用NaOH（1.34毫升，1.49M）中和。加入甲醛亚硫酸氢钠（2.1毫摩尔，0.28克），在40℃加热溶液反应16小时。13C NMR测试表明，有约90%的1，7-双（亚甲基磺酸盐〔酯〕）衍生物和10%1，4-异构体。加入NaCN（2毫摩尔，0.098克）。在25℃，6小时后，补充加入氰化钠（0.5毫摩尔，0.0243克），反应混合物在25℃搅拌16小时。在这一阶段最后，13C NMR表明，形成了1，7-双（氰甲基）衍生物。13C NMR（D2O/H2O）：119.2，51.52，45.51，45.15。反应混合物加入HCl（37%，20毫升）酸化，并使溶液回流65小时，使氰基水解，溶液在真空下蒸发至干，并用20毫升水共蒸发（2次）。产物用Dowex50×8-200树脂（20毫升床体积）纯化。产物馏分在真空下蒸发并冷冻干燥。将2毫升乙醇加入固体中，过滤白色固体并用4毫升乙醚洗涤。收率50%（0.190克）。13C NMR（D2O/H2O）：176.3，55.2，50.75，44.23。1H NMR（D2O）：3.53（S，1H），3.18（bS，2H），3.06（bS，1H），2.90（bS，1H）。C12H24N4O4·2.5HCl的分析计算值：C：37.98，H：7.04N：14.76，实测值：C：37.87，H：6.91，N：14.61。
1，5，9-三氮环十二烷-N，N′-二乙酸，式26。1，5，9-三氮环十二烷·3HBr（0.414克，1毫摩尔）溶于3毫升水中，并用NaOH（1.342毫升，1.49M）中和。加入甲醛亚硫酸氢钠（0.268克，2毫摩尔），反应混合物在40℃加热16小时。加入氰化钠（0.103克，2.1毫摩尔）。混合物在25℃搅拌24小时。13C NMR（D2O/H2O）：117.5，56.6，51.1，50.2，48.3，23.222.9。加入NaOH（1.4毫升，1.49M），反应完成并用二氯甲烷（100毫升）（三次）萃取产物。在真空下蒸发除去二氯甲烷。将残余物溶于20毫升HCl（20%）并回流3天。溶液在真空下蒸发，并用10毫升水共蒸发，除去过量的HCl。产物用Dowex 50×8树脂（5毫升床体积）纯化。冷冻干燥后得到的固体溶于3毫升乙醇。当加入20毫升乙醚时出现沉淀。过滤白色固体并用乙醚洗涤。收率19%（0.084克）。1H NMR（D2O）：3.73（S，4H），3.12（m，12H），2.00（m，4H），1.97（m，2H）。13C NMR（D2O）：172.2，56.67，53.92，52.08，45.86，21.84，21.30。13C NMR鉴定产物纯度为95%（存在少量单乙酸衍生物）。C13H25N3O4·2.5HCl·3H2O的分析计算值：C：36.10，H：7.81，N：9.71。实测值：C：35.87;H：7.86;N：9.62。
1，4，7，10-四氮环十二烷-N-亚甲基膦酸，式30。〔12〕aneN4（1毫摩尔，0.318克）溶于3毫升水中并用NaOH（1.4毫升，1.424M）中和。加入甲醛亚硫酸氢钠（0.28克，2.1毫摩尔），溶液在40℃搅拌16小时。冷却干燥后，得到的固体加入4毫升含有碘（0.51克，2毫摩尔）和NaI（0.30克，2毫摩尔）的20%HCl中。NaCl和棕色胶一起沉淀出来。10分钟后，通过一个棉塞过滤溶液，加入亚磷酸（0.82克，10毫摩尔）。溶液煮沸3小时，溶液蒸发至干并用20毫升水共蒸发。固体溶于5毫升水并用Dowex 50×8树脂（床体积40毫升）纯化。产物馏分在真空下蒸发并冷冻干燥。油状物用乙醚（10毫升）处理，得到白色粉末。收率24%（0.103克）。1H NMR（D2O）：3.32（bS，4H），3.28（bS，8H），3.08（bS，4H），2.97（d，2H，2JHp＝9.8Hz）。13C NMR（D2O/H2O）：52.46，50.54，44.42，43.98。31P NMR（D2O/H2O）：22.92。C9H23N4O3P·4HCl·0.5H2O的分析计算值：C：25.67;H：6.70;N：13.30。实测值：C：25.57;H：6.74;N：13.77。
-乙基次膦酸乙酯，式36。二氯乙基膦（注意：和水在25℃爆炸反应）（19.3克，0.15毫摩尔）在0℃30分钟内滴加到40毫升无水乙醇和11.9毫升吡啶中。反应混合物在25℃再搅拌30分钟。在产物减压蒸馏之前，过滤除去生成的吡啶盐酸盐。产物（75-78℃，15mmHg）得到80%收率（14.8克，0.12摩尔）。1H NMR（CDCl3）：7.06（d，1H，1JHP＝527Hz），4.11（m，2H），1.78（m，2H），1.37（t，3H），1.16（dt，3H，3JHP＝20Hz）。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸，式31A。亚磷酸（4.77克，58.2毫摩尔）在75℃熔化，在连续加热到80℃条件下，分小份加入1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）·HI3（1.418克，2.34毫摩尔）。每加入一份以后，棕色固体溶解并迅速退色。放出的蒸气可能是SO2、H2S和I2。最后部分加完5分钟后，加入15毫升乙醚。沉淀产物过滤并用5毫升乙醚洗涤。将产物溶于6毫升水并用Dowex 50×8树脂（14毫升床体积）纯化。油状残余物溶于4毫升水并冷冻干燥得到白色吸湿的固体，收率21%。（0.145克，0.48毫摩尔）。1H NMR（D2O）：3.63（S，2H），3.32（t，2H，3J＝6.1Hz），3.11（t，2H，3J＝6.1Hz），3.01（d，1H，2JHP＝8.6Hz）。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸乙酯），式31B。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）·HI3（0.607克，1.00毫摩尔）在0℃下加入1毫升的单乙基膦酸乙酯中。得到橙色溶液。温热到室温，反应混合物变为黄色并约在1分钟内放出气体。加入12毫升乙醇，溶液保持在0℃几小时，形成白色结晶。过滤，用乙醇（0℃）和乙醚洗涤（结晶变成淡黄色，可能是碘化物被乙醚过氧化物氧化的结果）。收率43%（0.227克）。1H NMR（D2O）：4.15（dt，2H），3.65（S，4H），3.36（bS，6H），3.20（bt，4H），1.98（m，2H），1.35（t，3H），1.14（dt，3H，3JHP＝18.3Hz）。
C11H26N3PO2·2HI·0.33H2O的分析计算值：C：25.16;H：5.50;N：8.00。实测值：C：25.12;H：5.35;N：7.99。10毫升乙醚加入滤液中，得到另一种沉淀，过滤并用乙醚洗涤，产量0.167克。产物纯度较低，根据1H NMR分析，存在10%〔9〕aneN3和10%另一种膦酰基化的产物。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（膦酸二乙酯），式31C。这个化合物是用上述的1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸乙酯）的方法制备。开始用1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）·HI3（0.341克，0.564毫摩尔）和亚膦酸二乙酯（0.630毫升）混合5分钟后，向反应混合物中加入1毫升乙醇，在强烈搅拌中加入3毫升乙醚。产物从溶液中沉淀出来。乙醇/乙醚轻轻倒出，并用5毫升乙醚洗涤沉淀物。将沉淀物溶于1毫升乙醇中，10分钟后结晶出来。过滤结晶并用乙醚洗涤。沉淀溶于水中（5毫升）。加NaOH调节水层pH到13，用CHCl3（50毫升）从水层中萃取产物。在真空蒸发之前，CHCl3层用Na2SO4干燥几小时，得到无色油状物。收率24%（0.034克）。1H NMR（CDCl3）：4.08（dt，4H），2.97（d，1JHP＝8.5Hz，2H），2.73（S，4H），2.70（S，8H），2.35（bS，2H，NH），1.28（t，3JHP＝7.3Hz。13C NMR（CDCl3）：61.71，54.65，52.28（1JCP＝158Hz），46.99，46.38，16.52。
1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基（膦酸二乙酯），式32A。同样，这个化合物的制备如上述1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（膦酸二乙酯）的方法相同。开始用1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化合物（0.280克，0.441毫摩尔）和0.625毫升亚磷酸二乙酯混合。通过加入4毫升乙醚，使反应完成，生成沉淀物。沉淀用4毫升乙醚洗涤（2次），然后溶于4毫升乙醇。1，5，9-三氮环十二烷本身不溶解。沉淀用离心过滤法除去。乙醚（4毫升）加入清彻的乙醇溶液中，产物沉淀出来。产物在氮气保护下过滤并用乙醚（4毫升）洗涤。固体如上述亚磷酸二乙酯的方法用CHCl3萃取。收率31%（0.044克）。1H NMR（CDCl3）：4.03（dt，4H），2.69（m，16H），1.57（m，6H），1.24（t，6H，3JHP＝7.3Hz）。13C NMR（CDCl3）：61.25，53.36，49.33，47.19（1JCP＝150.9），25.78，25.66，16.37。
1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基（乙基次膦酸乙酯），式32B。此化合物的制备如上述1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基（膦酸二乙酯）的方法。开始用1，5，9-三氮环十二烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）氢三碘化物（0.314克，0.495毫摩尔）和单乙基膦酸乙酯（0.625毫升）。收率73%（0.111克）。1H NMR（CDCl3）：3.96（dt，2H），2.80（bS，2H，NH），2.63（m，14H）1.69（m，2H），1.55（m，6H），1.20（t，3H），1.04（dt，3H，3JHP＝17.7Hz）。13C NMR（CDCl3）：59.90，52.74，50.49，（1JCP＝104Hz），48.63，46.15，25.72 20.82（1JCP＝87.9Hz，16.55，5.65）。
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-二（亚甲基乙基次膦酸）-N″-乙酸，HCl，产物示于式33。二氯乙基膦（0.657毫升）0℃下加入强烈搅拌的2克冰中（注意：二氯乙基膦在25℃与水爆炸反应）。溶液慢慢温热到室温，并加入三氮环壬烷-单乙酸。
当连续回流时，以0.5毫升/小时的速度加入3.234毫升酸性多聚甲醛溶液（157毫克/毫升多聚甲醛溶于6M盐酸中）。然后回流16小时。溶液在真空下蒸发到很粘的油状，随后加5毫升水，再加入10毫升乙醇共蒸发。剩余的油状物溶于3毫升乙醇中。将50毫升乙醚加入乙醇溶液中，大部分乙基次膦酸和甲醛与次膦酸的二聚物可以除去。从形成的粘胶中慢慢倾出乙醚/乙醇溶液。产物溶于5毫升水并用Dowex 50×8树脂（床体积6毫升）纯化。残余物用20毫升乙醇共蒸发两次。剩余油状物溶于1毫升乙醇，在强烈搅拌下，将50毫升乙醚滴加到此溶液中。乙醚层慢慢倾出，再加入新鲜乙醚（50毫升），再倾出。用乙醚反复处理两次，剩余的乙醚在真空下70℃蒸发至干，产生白色吸湿性固体，收率14%（0.077克）。1H NMR（D2O）：4.06（S，2H），3.46（S，8H），3.41（S，4H），3.39（d，4H，2JHP＝7.3Hz），1.76（m，4H），1.08（dt，6H，3J＝7.9Hz，3JHP＝18.3Hz）。C14H31N3P2O6·3HCl·1.5H2O的分析计算值：C：31.39;H：6.96;N：7.84。实测值：C：31.28;H：6.72;N：7.60。
1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸）-N′，N″-二乙酸，式34为最后产物。1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸乙酯）的制备，如上所述，开始用1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基磺酸盐（酯）。HI3（4.942克，8.17毫摩尔）和6毫升单乙基膦酸乙酯，通过加入8毫升乙醇和40毫升乙醚使产物沉淀出来。过滤后，淡黄色固体（4.02克）溶于20%HCl（30毫升），回流6小时。溶液在真空下蒸发，残余物和水（30毫升）共蒸发。残余物溶于6毫升水中，并用Dowex 50×8树脂（床体积33毫升）纯化。残余物溶于乙醇（50毫升），在真空下浓缩到5毫升，加入丙酮（150毫升）产生白色沉淀。用倾析法得到的白色固体，溶于10毫升乙醇。溶液在强烈搅拌下滴加200毫升丙酮。在真空条件下，在70℃干燥白色固体，得到纯的1，4，7-三氮环壬烷-N-亚甲基（乙基次膦酸），中间产物（在式34中）（1.183克）为白色泡沫。1H NMR（D2O）：3.49（S，4H），3.17（t，4H，3J＝6.1Hz），2.98（t，4H，3J＝6.1Hz），2.92（d，2H2JHP＝2Hz），1.55（m，2H）0.92（dt，3H，3JHP＝24Hz，3J＝8Hz）。固体溶于10毫升水中，并用NaOH（5.7毫升，1.527M）中和，加入氯乙酸（1.65克，17.42毫摩尔）调节pH到10.5，通过加NaOH（1.527M）保持此pH值。反应混合物在70℃加热16小时。冷却到室温后，加HCl（1.0M）调节pH到7。反应混合物蒸到干并加入HCl（37%）。形成的NaCl过滤除去。盐酸溶液在真空下蒸发，用20毫升水共蒸发。残余物溶于10毫升乙醇中和在强烈搅拌下滴加100毫升乙醚以除去反应中形成的过量的氯乙酸和羟乙酸。用倾析法收集白色沉淀。用乙醚洗（2×100毫升）。在70℃真空下干燥1小时。收率37%（1.446克）。1H NMR（D2O）：4.01（S4H），3.47（S，4H），3.42（bs，8H），3.35（d，2H，2JHP＝5.5Hz），1.73（m，2H），1.08（dt，3H，3JHP＝13.8Hz，J＝7.9Hz）。C13H26N3PO6·2HCl·0.5CH3CH2OH·0.65NaCl的分析计算值：C：34.65;H：6.44;N：8.66。实测值：C：34.63;H：6.46N：8.66。
1，4，7-三氮环壬烷-N，N′-二（2-羟乙基）-N″-亚甲基膦酸，产物示于式35中。〔9〕aneN3的-亚甲基膦酸（0.145克，0.48毫摩尔）溶于1.5毫升水中。加入NaOH（1.00毫升，1.424M）调节溶液PH到10。加入环氧乙烷（0.044克，1毫摩尔），在25℃反应16小时后，补加环氧乙烷（0.009克，0.2毫摩尔）使反应完全。在室温再搅拌24小时，得到的混合物用1.0毫升HCl（37%）酸化。加2毫升乙醇，NaCl沉淀出来并过滤除去。再用乙醇（5毫升）处理得到附加的NaCl。滤液在真空下蒸发得到粘性的油状物，溶于4毫升水中。产物用Dowex 50×8树脂（床体积5毫升）纯化。残余物溶于4毫升水并冷冻干燥。5毫升丙酮加到冷冻干燥物中，过滤得到的固体并用乙醚洗。收率45%（0.090克，0.214毫摩尔）。固体有很大的吸湿性。1H NMR（D2O）：3.98（bt，4H），3.79（S，4H），3.48（m，8H），3.22（bt，4H），3.00（d，2H，2JHP＝10.0Hz）。C11H26N3PO5·2HCl·2H2O的分析计算值：C：31.44;H：7.67;N：10.00。实测值：C：31.51;H：7.30;N：10.21。
Claims (50)
1、一种带选择性N-取代的亚甲基磺酸侧基的四氮大环化合物的生产方法，该四氮大环化合物的结构式为：
式中m、n、p和q独立地为2或3，Y1、Y2、Y3和Y4为氢或CRyRzSO- 3，且至少Y1、Y2、Y3和Y4中的一个为CRyRzSO- 3，该方法包括：
得到四氮大环产物母体的氮的pKa，其中
Y1、Y2、Y3和Y4为氢，
四氮大环产物母体与结构式为X-CRyRzSO- 3
的取代试剂，在PH值在被质子化但未被
取代的氮的最低pKa和未质子化而选择性取
代的氮的最高pKa之间的水溶液中反应，生成带选择性取代的亚甲基磺酸盐(酯)侧基的四氮大环化合物，
式中X为可被四氮大环产物母体未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基酯、烷基醚或烷基醇。
2、一种从有下面结构式的四氮大环产物母体生产带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的四氮大环化合物的方法，
式中m、n、p和q独立地为2或3，该方法包括：
四氮大环产物母体与结构式为X-CRyRzSO- 3的取代试剂，在PH值在被质子化但未被取代的氮的最低pKa和未质子化而选择性取代的氮的最高pKa之间的水溶液中反应，生成带选择性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的四氮大环化合物。
式中X为可被四氮大环产物母体未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
3、一种有下面结构式的带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的四氮大环化合物的生产方法，
式中m、n、p和q独立地为2或3，Y1、Y2、Y3和Y4为氢或CRyRzSO- 3，且Y1、Y2、Y3和Y4中至少一种是CRyRzSO- 3，该方法包括：
结构式为X-RyRzSO- 3的取代试剂与四氮大环产物母体反应，其中Y1、Y2、Y3和Y4为氢，四氮大环产物母体中至少一个氮基本上质子化和至少一个氮基本上未质子化，选择性取代生成带有选择性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的四氮大环化合物;
式中X为可被四氮大环产物母体的未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
4、权利要求1、2或3的方法，其中Ry和Rz为氢。
5、权利要求1、2或3的方法，其中X为二甲氨基或羟基。
6、权利要求1、2或3的方法，其中四氮大环产物母体为1，4，7，10-四氮环十二烷。
7、权利要求1、2或3的方法，其中四氮大环产物母体为1，4，7，10-四氮环十二烷和取代试剂为甲醛和亚硫酸氢钠的加合物。
8、权利要求1、2或3的方法，其中四氮大环产物母体为1，4，7，10-四氮环十二烷，取代试剂为甲醛和亚硫酸氢钠的加合物，反应pH约为7。
9、权利要求1、2或3的方法，其中四氮大环产物母体为1，4，7，10-四氮环十二烷，取代试剂为二甲氨亚甲基磺酸，反应pH约为3.5。
10、生产1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-二乙酸的方法，该方法包括，
用权利要求1、2或3的方法生产1，4，7，
10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸盐〔酯〕）;
用碱金属氰化物处理1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-双（亚甲基磺酸盐〔酯〕），形成N，N″-二（氰甲基）-1，4，7，10-四氮环十二烷;
用无机酸水解N，N″-二（氰甲基）-1，4，7，10-四氮环十二烷，生成1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-二乙酸。
11、权利要求10的方法，其中碱金属为钠。
12、权利要求10的方法，其中碱金属为钠和无机酸为氢氯酸。
13、1，4，7，10-四氮环十二烷-N，N″-二乙酸。
14、一种生产对称取代的1，4，7，10-四氮环十二烷的方法，该方法包括：
结构式为X-CRyRzSO- 3的取代试剂与1，4，7，10-四氮环十二烷，在pH约为7的水溶液中反应，生成有对称取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的1，4，7，10-四氮环十二烷。
式中X为可被1，4，7，10-四氮环十二烷未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
15、一种生产对称的二乙酸-取代的1，4，7，10-四氮环十二烷的方法，该方法包括：
结构式为X-CRyRzSO- 3的取代试剂与1，4，7，10-四氮环十二烷在PH约为7的水溶液中反应，生成有对称取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的1，4，7，10-四氮环十二烷;
用碱金属氰化物处理有对称取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的1，4，7，10-四氮环十二烷，接着用无机酸水解，生成对称的二乙酸-取代的1，4，7，10-四氮环十二烷;
式中X为可被1，4，7，10-四氮环十二烷未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
16、权利要求15的方法，其中碱金属为钠。
17、权利要求15的方法，其中无机酸为盐酸。
18、权利要求14或15的方法，其中Ry和Rz为氢。
19、权利要求14或15的方法，其中X为二甲氨基或羟基。
20、一种生产有第一类和第二类取代基的N-取代的四氮大环化合物的方法，该方法包括：
用权利要求3的方法，获得带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的四氮大环化合物;
处理四氮大环化合物，以改善亚甲基磺酸盐（酯）侧基，该磺酸盐（酯）基被羧酸盐（酯）、烷基羧酸盐（酯）、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、膦酸盐（酯）、膦酸单酯或次膦酸盐（酯）取代，形成处理过的带有第一类N-取代的四氮大环化合物;
处理过的四氮大环化合物中，至少一个氮发生反应，该氮与氢共价键合，用第二类取代基置换上述氢，形成带第一类和第二类取代基的N-取代的处理过的四氮大环化合物，上述第二类取代基结构式为。
式中R1为-CqH2q+1，X从-SO3H、-COOH及其盐类中选择，q为1-10。
21、一种包括由1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N″-二乙酸）-（N′-R1）-（N
-R2）与顺磁镧系元素（Ⅲ）阳离子形成的络合物的MRI造影剂，其中R1和R2从下列基团及其盐类中独立地选择，
22、一种包括由1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N″-二乙酸）-（N′-R′）-（N′″-R2）与顺磁镧系元素〔Ⅲ〕阳离子形成的络合物的MRI造影剂，其中R1和R2从下列基团中独立地选择，
式中R4为-CqH2q+1，×从-SO3H、COOH基团及其盐类中选择，q为1-10。
23、权利要求21或22的造影剂，其中镧系元素〔Ⅲ〕阳离子为钆〔Ⅲ〕。
24、一种包括除钆以外的顺磁镧系元素阳离子与1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N′-二乙酸）-（N′-R1）-（N′″-R2）络合的NMR位移试剂，其中R1和R2从下列基团及其盐类中独立地选择，
25、包括除钆以外的顺磁镧系元素阳离子与1，4，7，10-四氮环十二烷-（N，N″-二乙酸）-（N′-R1）-（N′″-R2）络合的NMR位移试剂，其中R1和R2从下列基团中独立地选择，
式中R4为-CqH2q+1，x从-SO3H、-COOH基团及其盐类中选择，q为1-10。
26、一种带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物的生产方法，该六氮大环化合物的结构式为：
式中m、n、p、q、r和s独立地为2或3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6为氢或CRyRzSO- 3，且y1、y2、y3、y4、y5和y6中至少一种是CRyRzSO- 3，该方法包括：
得到六氮大环产物母体的氮的pKa，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6为氢，
六氮大环产物母体与结构式为X-CRyRzSO- 3的取代试剂，在PH值在被质子化但未被取代的氮的最低pKa和未质子化而选择性取代的氮的最高pKa之间的水溶液中反应，生成带有选择性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物，
式中X为可被六氮大环产物母体的未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
27、一种从结构式如下的六氮大环产物母体生成带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物的方法，
式中m、n、p、q、r和s独立地为2或3，该方法包括：
六氮大环产物母体与结构式为X-CRyRzSO- 3的取代试剂，在pH值在被质子化但未被取代的氮的最低pKa和未质子化的而选择取代的最高pKa之间的水溶液中反应，生成带有选择性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物;
式中X为可被六氮大环产物母体的未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
28、一种带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物的生产方法，该六氮大环化合物的结构式为：
式中m、n、p、q、r、s独立地为2或3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6为氢或CRyRzSO- 3，并且至少Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一个为CRyRzSO- 3，该方法包括：
结构式为X-ORyRzSO- 3的取代试剂与六氮大环产物母体反应，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6为氢，至少六氮大环产物母体中的一个氮基本上被质子化以及至少一个氮基本上未质子化并被选择取代，生成带有选择性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物;
式中X为可被六氮大环产物母体未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
29、权利要求26、27或28的方法，其中Ry和Rz为氢。
30、权利要求26、27或28的方法，其中X为二甲氨基或羟基。
31、权利要求26、27或28的方法，其中六氮大环产物母体为1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷。
32、权利要求26、27或28的方法，其中六氮大环产物母体为1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷和取代试剂为甲醛和亚硫酸氢钠加合物。
33、权利要求26、27或28的方法，其中六氮大环产物母体为1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷，取代试剂为甲醛与亚硫酸氢钠加合物，反应pH约为7。
34、权利要求26、27或28的方法，其中六氮大环产物母体为1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷，取代试剂为二甲氨基亚甲基磺酸，反应pH约为3.5。
35、一种1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″′-三乙酸的生产方法，该方法包括：
用权利要求26、27或28的方法，生产1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐（酯）
用碱金属氰化合物处理1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三（亚甲基磺酸盐〔酯〕）形成N，N″，N″″-三（氰甲基）-1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷;
用无机酸水解N，N″，N″″-三（氰甲基）-1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷，生成1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三乙酸。
36、权利要求35的方法，其中碱金属为钠。
37、权利要求35的方法，其中碱金属为钠，无机酸为盐酸。
38、1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-N，N″，N″″-三乙酸。
39、一种对称取代的1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷的生产方法，该方法包括：
结构式为X-CRyRzSO3-的取代试剂与1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷，在pH约为7的水溶液中反应，生成具有对称取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷;
式中X为可被1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
40、一种对称三乙酸取代的1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷的生产方法，该方法包括：
结构式为X-CRyRzSO3-的取代试剂与1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷在pH约为7的水溶液中反应，生成具有对称性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷;
用碱金属氰化物处理具有对称性取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷，接着用无机酸水解，生成对称的三乙酸取代的1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷;
其中X为可被1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷的未质子化的氮置换的离去基，Ry和Rz独立地为氢、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
41、权利要求40的方法，其中碱金属为钠。
42、权利要求40的方法，其中无机酸为盐酸。
43、权利要求39或40的方法，其中Ry和Rz为氢。
44、权利要求39或40的方法，其中X为二甲氨基或羟基。
45、一种具有第一类和第二类取代基N-取代的六氮大环化合物的生产方法：该方法包括：
用权利要求28的方法，得到带有选择性N-取代的亚甲基磺酸盐（酯）侧基的六氮大环化合物;
处理该六氮大环化合物，以改进亚甲基磺酸盐（酯）侧基，这里磺酸盐（酯）基被羧酸盐（酯）、烷基羧酸盐（酯）、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、膦酸盐（酯）、膦酸单酯或次膦酸盐（酯）基置换，形成处理过的带第一类N-取代的六氮大环化合物;
处理过的六氮大环至少有一个氮发生反应，该氮与氢共价键合，用第二类取代基置换该氢，形成处理的有第一类和第二类N-取代的六氮大环化合物，第二类取代基的结构式为：
式中R1为-CqH2q+1，×从-SO3H、-COOH及其盐类中选择，q为1-10。
46、一种包含顺磁镧系元素〔Ⅲ〕阳离子与1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N
-三乙酸）-（N′-R1）-（N′″-R2）-（N″″′-R3）的络合物的MRI造影剂，其中R1、R2和R3从下列基团及其盐类中独立地选择：
47、一种包含顺磁镧系元素（Ⅲ）阳离子与1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N″″-三乙酸）-（N′-R1）-（N′″-R2）-（N″″′-R3）的络合物的MRI造影剂，其中R1、R2和R3从下列基团中独立地选择：
式中R4为-CqH2q+1，X从-SO3H，-COOH基团及其盐类中选择，q为1-10。
48、权利要求46或47的造影剂，其中镧系元素〔Ⅲ〕阳离子为钆〔Ⅲ〕。
49、一种包括除钆以外的顺磁镧系元素阳离子与1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N″″-三乙酸）-（N′-R1）-（N″′-R2）-（N″″′-R3）的络合物的NMR位移试剂，其中R1、R2和R3从下列基团及其盐类中独立地选择：
50、一种包括除钆以外的顺磁镧系元素阳离子与1，4，7，10，13，16-六氮环十八烷-（N，N″，N″″-三乙酸）-（N′-R1）-（N″′-R2）-（N″″′-R3）的络合物的NMR位移试剂其中R1、R2和R3从下列基团中独立地选择：
式中R4为-CqH2q+1，X从-SO3H、-COOH基团及其盐类中选择，q为1-10。
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