PL188258B1 - Sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych, sposób wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminy i sposób wytwarzania kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowego - Google Patents
Sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych, sposób wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminy i sposób wytwarzania kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowegoInfo
- Publication number
- PL188258B1 PL188258B1 PL98337423A PL33742398A PL188258B1 PL 188258 B1 PL188258 B1 PL 188258B1 PL 98337423 A PL98337423 A PL 98337423A PL 33742398 A PL33742398 A PL 33742398A PL 188258 B1 PL188258 B1 PL 188258B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- tbu
- phosphodiester
- synthesis
- vol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 title claims description 10
- -1 phosphodiester compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 3
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims 5
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=CN=C(C)N1 LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BHYPTCSVPKCUME-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoethylamino)ethylamino]methyl (4,4-diphenylcyclohexyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1CC(OP(O)(=O)OCNCCNCCN)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BHYPTCSVPKCUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGYUXEVPJWBUEE-UHFFFAOYSA-N dichloro-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxyphosphane Chemical compound C1CC(OP(Cl)Cl)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGYUXEVPJWBUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 2
- LDWHAOIOWXZKNW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanone;phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O.COC1=CC=CC(C(=O)C(O)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LDWHAOIOWXZKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUQQLWRHPNEFIG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UUQQLWRHPNEFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 claims 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQNUVRLDYLUAJS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pentane Chemical compound CC(O)=O.CCCCC CQNUVRLDYLUAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JVRGLGIDPIOAFN-UHFFFAOYSA-N methoxyphosphane Chemical class COP JVRGLGIDPIOAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OXJVPEPMGZHRJB-UHFFFAOYSA-N aminophosphinoamine Chemical compound NPN OXJVPEPMGZHRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphane Chemical class ClPCl LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JKPAIQYTAZUMKI-UHFFFAOYSA-N N[P] Chemical class N[P] JKPAIQYTAZUMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical group O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008100 Brassica rapa Species 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044350 gadopentetate dimeglumine Drugs 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229940016115 gadoterate meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M tetraoctylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania zwiazków fosfodiestrowych o wzorze ogólnym w którym R i R1 moga byc takie same lub rózne i sa wybrane z grupy skladajacej sie z grup liniowych, rozgalezionych lub cyklicznych alifatycznych, arylowych, heterocyklicznych, peptydowych, peptoidowych, deoksyrybo- lub rybonukleotydowych lub nukleozydowych, albo cyklicznych lub acyklicznych grup organicznego srodka chelatujacego, które wszystkie moga byc ewentualnie podstawione jednym lub wiecej niz jednym podstawnikiem azotowym, tlenowym, siarkowym, chlorowcowym, alifatycznym, amidowym, estrowym, sulfonoamidowym, arylowym, acylowym, sulfomanowym, fosforanowym, hydroksylo- wym lub metaloorganicznym, znamienny tym, ze przeprowadza sie, w jednym naczyniu reakcyjnym, etapy (a) reakcji alkoholu ROH z PC13, w obecnosci rozpuszczalnika, z wytworzeniem zwiazku o wzorze. przy czym R ma znaczenie okreslone powyzej, PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest bezpieczniejszy, bardziej efektywny i tańszy sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych, mających wzór:
O
II
R-O-P-O-R1
I
OH
Sposób według wynalazku obejmuje następujące etapy:
(a) sprzęga się PCI3 z alkoholem z wytworzeniem podstawionej dichlorofosfiny;
(b) sprzęga się tak wytworzoną dichlorofosfinę z zasadą aminową z wytworzeniem bis(amino)fosfiny;
(c) sprzęga się tak wytworzoną bis(amino)fosfinę z drugim alkoholem, którym może być taki sam lub inny niż alkohol stosowany w etapie (a), z wytworzeniem dipodstawionej (amino)fosfmy;
(d) oraz tak wytworzoną (amino)fosfmę poddaje się reakcji z wodą i utleniaczem z wytworzeniem związku fosfodiestrowego.
Wynalazek zostanie poniżej opisany bardziej dokładnie w celu jego lepszego zrozumienia.
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych o wzorze ogólnym:
o
II
R-O-P-O-R1
I
OH w którym R i R1 mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy składającej się z grup liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych alifatycznych, arylowych, heterocyklicznych, peptydowych, peptoidowych, deoksyrybo -lub rybonukleotydowych lub nukleozydowych albo cyklicznych lub acyklicznych grup organicznego środka chelatującego, które wszystkie mogą być ewentualnie podstawione jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem azotowym, tlenowym, siarkowym, chlorowcowym, alifatycznym, amidowym, estrowym, sulfonamidowym, arylowym, acylowym, sulfonianowym, fosforanowym, hydroksylowym lub metaloorganicznym. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że przeprowadza się, w jednym naczyniu reakcyjnym, etapy:
(a) reakcji alkoholu ROH z PCI3, w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze:
R-O-P
przy czym R ma znaczenie określone powyżej,
188 258 (b) sprzęganie związku dtchSoroforttnowego wytworzonego w etapie (a) z zasadą aminową w obecności rozpuszczalnika z wytworzeniem związku bir(emino)forttnowego o wzorze:
amino
R-O-P^ amino gdzie R me znaczenie określone powyżej, (c) sprzęgama związku iąskiminojmtnnfweOO wtworzowego on etajWe itz) z drugim alg<m holem ROH, w obecności rozpuszczalnika, przy csym drugi alkohol może być taki ram lub inny ntż alkohol rOorowany w etapie (a), s wytworzeniem związku (amtno)forftnowego o wserse:
amino r-o-pC
OR1 gdzie R i R1 mają znaczenia określone powyżej; i (d) poddania związku (ami nomonOfoweno wytwwryonogo w ejawie (c) hydrolizie i utlenieniu.
Sposób według wynalazku poswele na uniknięcie sOorowenia nietrwałego środka fosforylującego jak również poOrseby sOosowenie grupy zabezpieczającej lub środka rprzęyejąceyo. Tek więc w ^ο-οΜε według wynalazku unika rię Oekich etapów reakcji jak odbezpieczanie i syntezy reagenta rprzęyejąceyo. Sporób wyOwerszniz forfodierOrów przebiega w jednym naczyniu reakcyjnym i untka rię konieczności wielokrotnego wyodrębnienie i/lub ocsyrzczaniz.
W druyim zaaekcie przedmiotem wynalazku jerO sposób wywarzenie estru penOa-terObuOylowego [(n,n-difenylocyklohekseSo)forfonookrymetylo]dietySenotriemmy o wzorze:
I
O=P—OH I
O tBuOOC tBuOOC
CO2tBu _CO2tBu
CO2tBu charakteryzujący rię Oym, że:
(a) poddaj (ί się 4,4-l1 inenyiocykloheksonol sankcji z PCi3 z wydwo^^^Wom dymaien-lot cykloheksylokryaichlorofosflny o wzorze:
(b) sprzęga rżę 4, 4-dinenyiocyklołdeksoloksydicklesodosOinf utworuową rzepie (a) z zasaz Są aminową z wytworzeniem ny-aefenylocykloheksyloksydlaminofostmiy o wzorze:
188 258
(c) sprzęga^ się 4.4-diilmylocykk)heksyk)ksydiammoibs!Nnę utworzoną w etapie (b) z estrem penta-tert-butylowym hydsokaywetylo-DTPA z wytworzeniem n,f-ditenzleczkloheSayloSay(eatks penta-tert-butylowy hydsokaywetylo-D'kPA-okay)awinoi'oafwy o wzorze:
tBuOOC tBuOOC
(d) hydrolizdje się e uileniu ^.nidifcn-dc^t^^^d^lidc^l^iiyloe^say^^i^scr penta-tert-butylowy hydrokaymetylo-DTPA-oksy)ammofoatmę utworzona w etapie (c) rozcieńczonyw HCl i utleniaczew z utworzenSew estru pentd-tert-butylowego [(n,n-ditenylocykloheksylo)tostonookszmetylo]dietylenetriammy o wzorze:
tBuOOC tBuOOC
W trzeciw aspekcie przedwiotew wynalazku jeat apoaób kwaau [(η,η-ditenylocyklohekazlo)foafonooSaymetyke]diet.zlenotriamlnopentaoctowkgo. chdrdkterzzrujacy aię tyw, że:
(a) tostoryluje się 1,0 równoważnika n,f-difenylocyklohekadnolu ekolo jednzw równoważnikiew trichlorku fosforu z wytworzeniew. η,η-ditenzlocyklohekaylokszdichlorotosfmy o wzorze:
188 258
OPCIi
Ph'
Ph (b) sprzęga s ię 4,4 -di i enylofykloheysy Ihksydichl oroCosOnę utworzoną w etap w ,η) z: o kalo 5 do około 6 równoważników imidaęolu z wytworzeniem 4,4-dIUcnylhcykloheksylhkayd1imidofoafiny o wzorze:
OP(imido)2
Ph'
Ph (c) sprzęgp się 4l4rdifenyloeyklohykshloksydiimidofosfinę utworzone zc etapie )b) z chcło 0,75 dc chcłc 1,0 równoważnika estru penta-tert-bztylewege hydrchaymetylc-DTpA z wytworzeniom 4,4-diUknylhcyhlohkhsylhhay(eater penta-tert-bztylhwy hydrhhsymotylo-DTPA-oksy)imidhfoaUiny o wzorze:
(d) hydroliyuje się i utlc nia 4,0-d ifenylouykloheksyloksy(ester penta-Sert-butylo\vy hcdrokaymetylo-DTPA-okay)imldhUosUlnę utworzoną w etapie (c) rozcieńczonym HCl 1 ohoło 0,5 do ukuło 2,0 równcważnlhów nadjodanz sedu z ztwhrzon1om estru pentd-tert-bztylowcgh [(4,4-diUenylocykloheksylo)UhsUonhhsymotylo]diotylonhtriam1ny u wzorze:
O=p—OH I o
tBuOOCtBuOOC—\ >-\ /-\ /—CO2tBu
--CO2tBu
CO2tBu (o) hydroiizuje się ester aenta-tinutylowy [-4,4-difeny1oeyklohyksyiotaosCouoohsymetylc]dietylenotridminy utworzonej w etapie (d) w HCl z utworzeniem kwasu [(4,4-diUenylocyhlehekaylh)UosUonohhsymotylh] diotylenh-tr1am1nhpentahcthwogo o wzorze:
188 258
Sposób według wynalazka, zgodnie z jego Drugim i trzecim aspektem, pezw-lna uniknięcie stosowani- nietrwałego środka fonferylującego j-k również potrzeby stosowania grupy zabezpieczającej lub środka sprzęgającego. Tah więc w spesebie według wynalydka unika się takich etapów reakcji jak edbezpieczanie i syntezy reagenta sprzęgającego. W korzystnej odmianie wynalazku sposób wytwarzania fosfediestrów przebiega w jednym naczyniu reakcyjnym i unik- się konieczności wielehrotnego wyodrębniani- i/lub eczyszczania.
Schemat sposobu
Zgodnie z wynalazkiem, alkohol RPH, w którym R ma tahie same znaczenie jak podano powyżej, poddaje się reakcji z PPL, Korzystnie przy stosunku molowym 1:1, z wytworzeniem dichlorofosfinowego produktu reakcji (I):
ROH PCI,, rozpuszczalnik-ROpC|2 (|)
Re-kcja (a przebiega w obecności rozpuszczalnika eterowego lub węglowodorowego i prowadzi się ją w temperaturze od ohołe -50°C do ohołe 15°C, korzystnie od okełe -10°C de eheło -5°C, przez ehrzs czasu ed ekełe 30 minut de okeło 3 gedzin, Korzystnie ed ehełe 1 do około 1,5 godziny. Rozpuszczalnikiem meże być dowolny rozpuszczalnik eterowy lub węglowodorowy, - korzystnie rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z heptanów, eteru metylowo (-butylowego, dioksanów, tetrahydrofuranów, eteru dietylowege i eterów dialhilewych glikolu etylenowego. Bardziej Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest tetr-hydrofUr-n.
Następnie dichlorefesfinę (I) poddaje się reakcji z ehołe 5 de okełe 6 równow-żnihów zasady aminowej z wytworzeniem bin(amino)fosiinowege produktu reakcji (II):
ropci2 zasada aminowa, rozpuszczalnik amino
ROP^ (||) amino
Reakcja t- dycheddi również w obecneści rozpuszczalnika eterowego lub węglowedoreweee, j-k opis-no powyżej i prowadzi się ją w temperaturze ed około -50°C do ekołe 15°C, Korzystnie ed ekeło -10°C de ekołe -5°C, przez okres czasu od około 30 minut do ekołe 3 godzin, korzystnie ed okełe 15 minut do okołe 30 minut. Zasadą stosowaną de wytworzenia produktu re-kcji (II) może być dowolna zasad- aminowa, Korzystnie z-sada mająca wartość pKa od okołe 5 de ohołe 11, a bardziej korzystnie wybrana z grupy składającej się z imidadolu, 2,4-dime(yloimidadelu, lH-tetr-zolu, dialkllo(mztyle, etyle, butyle^min, pirydyny, piperazyny, piperydyny, pirelu, 1H-1,2,3-triazolu, i 1,2,4-triazolu. W korzystnym wykonaniu jako zas-dę stosuje się imidazol.
188 258
Związek bis(amino)fosfinowy (II) poddaje się następnie reakcji z około 0,75 do około 1,0 równoważnika drugiego alkoholu RJOH, gdzie R f ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem (amino)fosflnowego produktu reakcji (III):
amino
ROP(amino)2 + R1OH -- ROP^ (lll) 2 OR’
Reakcja ta przebiega w obecności rozpuszczalnika eterowego lub węglowodorowego i prowadzi się ją w temperaturze od około -50°C do około 15°C, korzystnie od około -10°C do około -5°C, przez okres czasu od około 30 minut do około 3 godzin, korzystnie od około 1 do około 1,5 godziny. Rozpuszczalnikiem może być dowolny rozpuszczalnik eterowy lub węglowodorowy, a korzystnie rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z heptanów, eteru metylowo t-butylowego, dioksanów, tetrahydrofuranu, 1,3-dioksolanu, diglimu, eteru dietylowego, eterów dialkilowych i eterów dialkilowych glikolu etylenowego. Bardziej korzystnie, rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran.
Na końcu związek (amino)fosfinowy (III) poddaje się reakcji z około jednym równoważnikiem zakwaszonej wody, korzystnie mającej pH od około 2,5 do około 5 i około 1 lub więcej równoważników utleniacza, z wytworzeniem pożądanego związku fosfodiestrowego (IV):
ROP.
amino woda, utleniacz, rozpuszczalnik ► R-O-P-O-R1 (IV) I
OH
OR1
Utleniaczem może być dowolny utleniacz typu nadtlenkowego, a korzystnie utleniacz wybrany z grupy składającej się z nadjodanów. Bardziej korzystnie, jako utleniacz stosuje się nadjodan sodu.
Powyższe etapy hydrolizy i utleniania prowadzi się w mieszaninie rozpuszczalników w temperaturze od około -15°C do około 25°C, korzystnie od około 0°C do około 2°C, przez okres czasu od około 10 do około 24 godzin, korzystnie od około 10 do około 15 godzin. Mieszaninę rozpuszczalników stanowi dowolna kombinacja rozpuszczalników wybranych z grupy składającej się z rozpuszczalników eterowych i węglowodorowych. Korzystnie mieszanina rozpuszczalników składa się z tetrahydrofuranu, heptanu i toluenu w stosunku objętościowym 10:10:1.
Stwierdzono, że sposób według wynalazku jest szczególnie użyteczny do wytwarzania środków kontrastowych do obrazowania diagnostycznego. Przykładami fosfodiestrowych środków kontrastowych, które mogą być otrzymane sposobem według wynalazku są związki przedstawione poniżej, jak również wszelkie inne opisane w publikacji PCT W096/23526.
188 258
I
Ο=Ρ-Ο
I
Gd3*
I
MS-325
MS-327
MS-328
188 258
W takich przypadkach przyjmuje się, że co najmniej jeden z dwóch alkoholi (ROH, R OH) zawiera dodatkowo cykliczny lub acykliczny organiczny ligand chelatujący, mający wszelkie wrażliwe grupy funkcyjne (np. karboksylany) na takim chelacie zabezpieczone odpowiednimi grupami (np. grupami t-butylowymi). Odpowiednie ligandy chelatujące są dobrze znane w tej dziedzinie. Na przykład, gdy związek fosfodiestrowy ma być stosowany jako środek kontrastowy do obrazowania rezonansem magnetycznym, korzystne ligandy chelatujące obejmują:
Magnevist gadopentetate dimeglumine
DTPA
Dotarem gadoterate meglumine
DOTA ,C09
OoCOCI ,N
N
Gd3+ —CO2' •—CO I
N h' CHa
XN N OH
Omniscan gadodiamide
DTPA-BMA
ProHance gadoteridol
HP-Do3A
Usunięcie wszelkich grup zabezpieczających z chelatu jak również kompleksowanie chelatu żądanym metalem można przeprowadzić metodami znanymi w dziedzinie po przeprowadzeniu procesu syntezy fosfodiestru sposobem według wynalazku. Patrz np. Grotę 1 in., „Stercocontrolled Synthesis of DTPA Analogues Branched in the Ethylene Unit”, J. Org. Chem., 60: 6987-97 (1995); Kang i in., „Synthesis, Characterization and Crystal Structure of the Gadolinium (III) Chelate of (lR,4R,7R)-a,a',a-Trimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetlc Acid (DO3MA)”, Inorg. Chem., 32: 2912-18 (1993) i odnośniki tam cytowane.
Należy rozumieć, że w takich fosfodiestrowych środkach kontrastowych alkohol (ROH lub R*OH) może zawierać ugrupowanie' zaprojektowane w celu ułatwienia lokalizacji uzyskanego środka w tkance, komórce, białku, receptorze lub obszarze, który zamierza się obrazować. Przykładami takich ugrupowań są substancje lipofilowe lub amfifilowe, ligandy receptorów, przeciwciała, fragmenty przeciwciał, peptydy lub inne biocząsteczki, o których wiadomo ze koncentrują się w specyficznym komponencie biologicznym, który zamierza się obrazować.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku przedstawiono poniższy przykład. Przykład ten służy wyłącznie dla celu zilustrowania i w żaden sposób nie ogranicza wynalazku.
Przykład
Na schemacie I przedstawiono wytwarzanie kwasu [(4,4-difenylocykloheksyło)fosfonooksymetylojdietylenotrlaminopentaoctowego.
188 258
Schemat 1
Ph
OH ?
P—Imrio I
O
Ph
OP(imido)2
Ph tBuOOC—. -. /—\ ,—CCytBu + ,N N N„ ^COjtBu 4 tBuOOC„COjtBu tBuOOC tBuOOC/N _CO* Bu Nx-— COatBu CO2Bu
H2O, NalO4
O=p—OH o
HOOCHOOCZN Nx
-COOH
-COOH
COitBu
COOH
Do naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór trichlorku fosforu (13,2 wl, 0,151 woli) w tetrahydrofuranSe (202 wl) dodano w ciągu 1,5 godziny w trakcie wieszania, utrzywując tewperaturę wewnętrzna -6,2°C do -5,3°C roztwór f, η-Ι^ηγ^γυοΙκΙ^ΑηοΙυ (1) (38,3f g, 0,152 woli) w tetrdhzdrofęrdnie (243 wl). Następnie wieazdninę wieszano przez dodatkowe 3f winuty, otrzywujac dichlorotoafinonz produkt reakcji (2), wającz przesunięcie chewiczne 3IPNMR l7f,28 ppw.
Do tego roztworu dodano iwidazol (51,34 g, 0,753 woli) w tetrdhzdrofęranSe (243 wl), wieszając i utrzywując tewperaturę wewnętrzna -7,8°C do -3,6°C, w ciągu 37 winut. Uzyskaną wieszanSnę wieszano następnie przez dalsze 20 winut, otrzywując roztwór bis(awino)toafinonego produktu reakcji (3), wającego przesunięcie chewiczne 3'p NMR 106,36 ppw.
Do tej wieazaniny dodano roztwór zawierający ester penta-t-butylowy kwasu 2-(R)hzdroksywetylodietylenotridminopentaoctonego (f) (160,0 g, 0,128 woli, czystość 56,32% nagonzch) w heptanie (llf wl), rnieszając i utrzywując tewperaturę wewnętrzną -6, 8°C do -f,8°C przez 1 godzinę i 6 ininut. Mieszaninę tę następnie wieazano przez ddlaze 23 lrninuty, otrzzmujac roztwór (5), wający przesunięcie chewiczne 3'p NMR 123,8 ppw.
Na końcu dodano wodę (202 wl) w ciągu około 1 winuty, utrzymujac tewperaturę wewnętirzią-6,5°C do 6,5°C. Mieszaninę wieszano przez 5 winut, następnie dodano heptan (620 wl), toluen (7θ wl) i 5N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (202 wl) w ciągu 5 winut,
188 258 utrzymując temperaturę wewnętrzną 1,0°C do 12,1°C. Następnie dodano nadjodan sodu (22,6 g, 0,106 moli) w ciągu 3 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 10,5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 35 minut i mieszano przez dalsze 2,5 godziny, otrzymując roztwór (6) o przesunięciu chemicznym 31p NMR 4,27 ppm. Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną prze-myto 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (2 x 809 ml).
Do powyższej warstwy organicznej dodano bromek tetraoktyloamoniowy (8,21 g, 0,015 moli). Następnie dodano stężony kwas chlorowodorowy (11,5lM, 405 ml) w ciągu 22 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 22,8°C do 25,0°C. Mieszaninę tę mieszano przez 16,0 godziny, otrzymując związek (7) o przesunięciu chemicznym 31p nMr 7,78 ppm. Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną odrzucono.
Do powyższej warstwy wodnej dodano 8M wodny roztwór wodorotlenku sodu (630 ml) do uzyskania pH 6,56. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C do 55°C, próżnia 85 mm Hg), aż do zebrania 400 ml rozpuszczalnika (około 1 godzina). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano żywicę amberlit XAD-4 (92,0 g). Zawiesinę mieszano przez 50 minut w temperaturze pokojowej i przesączono, otrzymując jasnozółty roztwór wodny (1,1 1).
Powyższy roztwór załadowano na żel krzemionkowy do faz odwróconych C-18 (271 g, upakowany na mokro w metanolu, następnie przemyty 800 ml metanolu, 800 ml mieszaniny metanol/woda 1:1 i 800 ml wody) i eluowano wodą. Pierwsze zebrane 1,0 1 eluatu odrzucono, a następne zebrane 1,3 1 zatrzymano. Do zatrzymanego roztworu dodano 6N wodny kwas chlorowodorowy (60 ml do pH = 2,15) i 3N wodny kwas chlorowodorowy (30 ml do pH = 1,63). Zawiesinę mieszano przez 1,25 godziny i przesączono. Osad przemyto roztworem wodnym o pH 1,67 (500 ml) i wysuszono (48-50°C, 4-6 mm Hg) do stałej masy (18,0 godzin), otrzymując białawy osad związku o wzorze:
O=P—OH
HOOC
HOOC
COOH
COOH (65,5 g, wydajność 68,89%, czystość: 99,45% wagowych, 98,95% powierzchniowych, 3,02% wody i 97,8l% związków chelatowalnych).
188 258
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych o wzorze ogólnym:R-O-P-O-R1IOH w którym R i R1 mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy składającej się z grup liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych alifatycznych, arylowych, heterocyklicznych, peptydowych, peptoidowych, deoksyrybo- lub rybonukleotydowych lub nukleozydowych, albo cyklicznych lub acyklicznych grup organicznego środka chelatującego, które wszystkie mogą być ewentualnie podstawione jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem azotowym, tlenowym, siarkowym, chlorowcowym, alifatycznym, amidowym, estrowym, sulfonoamidowym, arylowym, acylowym, sulfonianowym, fosforanowym, hydroksylowym lub metaloorganicznym, znamienny tym, że przeprowadza się, w jednym naczyniu reakcyjnym, etapy:(a) reakcji alkoholu ROH z PCI 3, w obecności rozpuszczalnikz, z wytworzeniem związku o wzorze:ζθ'R-O-P^Cl przy czym R ma znaczenie określone powyżej, (b) sprzęganiz gynązkn dichUarofosfinowego wytworzonego w etapie (a) z zasadą aminową w ebecneści rozpuszczalnika z wytwerzeniem związku bis(amine)fesfinewego o wzorze:aminoR-O-P^ amino gdzie R my znaczenie określone powyżej, (c) sprzęgama ewiyadn ąb^(amino)ft):^fu)owe!^o dworaonego w etapa (A) z drugżm alkoholem RipH, w obecneści rozpuszczalnika, przy czym drugi -lhehel może być tyhi sam lub inny niż alkohol stosowany w etapie (a), z wytworzeniem związku (amino)fosfinowego o wzorze:aminoR-O-P^OR1188 258 gdzie R i R1 mają znaczenia określone powyżej; i (d) poddania związku (amino)fosfinowego wytworzonego w etapie (c) hydrolizie i utlenianiu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek alkoksydichlorofosfmowy wytworzony w etapie (a) poddaje się reakcji z około 5 do około 6 równoważników zasady aminowej.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się zasadę aminową o wartości pKa od około 5,0 do około 11,0.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną z grupy składającej się z imidazolu, 2,4-dimetyloimidazolu, 1H-tetrazolu, dialkilo(metylo, etylo, butylo)amin, pirydyny, piperazyny, piperydyny, pirolu, 1H-1,2,3-triazolu i 1,2,4-triazolu.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się imidazol.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że około 1 równoważnik ROH poddaje się reakcji z około 1 równoważnikiem PO3.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczalnik stosowany w etapach (a), (b) i (c) może być taki sam lub różny i jest wybrany z grupy składającej się z rozpuszczalników eterowych i węglowodoiOwych.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z heptanów, eteru metylowo t-butylowego, dioksanów, tetrahydrofuranów, 1,3-dioksolanu, diglimów, eteru dietylowego, eterów dialkilowych i eterów dialkilowych glikolu etylenowego.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek alkoksy(amino)fosfinowy utworzony w etapie (b) sprzęga się z około 1 równoważnikiem R*OH.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę i utlenianie związku dialkoksy(amino)fosfinowego utworzonego w etapie (c) przeprowadza się wodą i utleniaczem w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od około -15°C do około 25°C w czasie od 10 do 24 godzin..
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako utleniacz stosuje się nadjodan sodu.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę tetrahydrofuranu, heptanu i toluenu.
- 14. Sposób wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylojdlctylenotriaminy o wzorze:O=p-OHI otBuOOCtBuOOCCO2tBu _CO2tBuCO2tBu znamienny tym, że:188 258 (a) poddaje się 4.4-Oifdm-iofykiohekseriol reakcji z PC13 z wytworzeniem 4.4-dif'enylo cykloheksylokrydichloroforfiny e wzerzE:(b) sprzęga się 4,4-djnenyiocykloheksyloksydichlosofosfrof ufworzoną etenie (ej z zasadą aminową z wytworzeniem n,nydif4nylocykSohekrylokrydieminoforflny o wzorze:(c) sprzęga rię 4,4-djnenyiocykloheksyloksydiaminoeodfmf utwoazowy w etapie (b) z es· Orem penOe-Oert-butylowym hydroksymetylo-DTpA z wytworzeniem η,η-difenylocyklohekry Sokry(erOer pente-OerO-bztySowe hydroksy-metylo-DTPA-okry)eminofosfmy o wzorze:tBuOOCtBuOOC-P—aminoN.,CO2tBu _CO2tBuCO2tBu (d) hydroliesrą siz i utleniz 4,n-difcmylfeneioCeksądoksy(estee 4-nta-jeat-butylowy hy droksemetylo-DTPA-okry)eminofosfinę utworzoną w etapie (c) rozcieńczonym HW1 i utlenia czem z utworzeniem estru pente-terO-butylowego [(n,n-difenylocykloheksylo)forfonoek-y metylojdietylenoOrieminy o wzorze:188 258Ο=Ρ-ΟΗI οtBuOOC tBuOOC .CC^tBu _CO2tBuCC^tBu
- 15. Sposób wytwarzania kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonoksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowego, znamienny tym, ze:(a) fosforyluje się 1,0 równoważnika 4,4-difenyIocykloheksanolu około jednym równoważnikiem trichlorku fosforu z wytworzeniem 4,4-difenylocykloheksyloksydichlorofosfiny o wzorze:(b) sprzęga się 4,4-difenylocykloheksyloksydichlorofosfinę utworzoną w etapie (a) z około 5 do około 6 równoważników imidazolu z wytworzeniem 4,4-difenylocykloheksyloksydiimidofosfmy o wzorze:(c) sprzęga się 4,4-difenylocykloheksyloksydiimidofosfinę utworzoną w etapie (b) z około 0,75 do około 1,0 równoważników estru penta-tert-butylowego hydroksymctylo-DTPA z wytworzeniem 4,4-dlfenylocykloheksyloksy(ester penta-tert-butylowy hydroksymetylo-DTPA-oksyjimidofosfiny o wzorze:188 258Ρ—imido ιΟ tBuOOCtBuOOCCO2tBu _CO2tBu _CO2tBu (d) hydrolizuje się i utlenia 4,4-difenylocykloheksyloksy(ester penta-tert-butylowy hydroksymetylo-DTPA-oksy)imidofosfinę utworzoną w etapie (c) rozcieńczonym HCl i około 0,5 do około 2,0 równoważników nadjodanu sodu z utworzeniem estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksy lo)fosfonoksymetylo] dietylenotriaminy o wzorze:O=p—OH I otBuOOCtBuOOC.N _CO2tBu _CO2tBuCO2tBue) hydrolizuje się ester penta-t-butylowy [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymctylojdietylenotriaminy utworzonej w etapie (d) w HCl z utworzeniem kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo] dietylenotriaminopentaoctowego o wzorze:* * *188 258Wynalazek niniejszy dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania związków fosfodiestrowych. W szczególności wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania związków fosfodiestrowych, które są użyteczne jako środki kontrastowe do obrazowania diagnostycznego, a bardziej szczegółowo sposobu wytwarzania pochodnych kwasu dietylenotriaminopentanoctowego („DTPA”), stanowiących fosfodiestry oraz sposobu wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksyrnetylo]dietylenotriaminy i sposobu wytwarzania kwasu [(4,4-dlfenylocyklo-heksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowego.Wiele ważnych biologicznie substancji, w tym fosfolipidy, oligonukleotydy, deoksynukleozydy, nukleotydy i nukleozydy, istnieje w postaci symetrycznych i niesymetrycznych fosfodiestrów. Użyteczność takich związków fosfodlestrowych w zastosowaniach medycznych jest dobrze znana. Patrz np. Desseaux i in., „Synthesis of Phosphodiester and Trlester Derivatives of AZT with Tethered N-methyl Plperazine and N,N,N'-trimethylethylenediamlne“, Bioorg. & Med. Chem. Letters, vol. 3, nr 8, str. 1547-50 (1993); publikacja PCT nr WO96/27379. W publikacji PCT nr WO96/23526 opisano związki fosfodiestrowe, które są użyteczne jako środki kontrastowe do obrazowania diagnostycznego.Znanych jest wiele metod wytwarzania związków fosfodiestrowych opartych o chemię P(III). Generalnie, ważną rolę w syntezie związków fosfodlestrowych odgrywa fosforylacja. Jednakże ze znanymi metodami syntezy fosfodiestrów związane są liczne problemy, w tym jak przeprowadzić fosforylację.Jeden ze sposobów wytwarzania fosfodiestrów obejmuje zastosowanie chemii fosforoamldytów. Patrz. np. „A Simple and Effective Chemical Phosphorylation Procedurę for Blomolecules”, Helvetica Chimica Acta, vol. 70, str. 175-186 (1987); Banwarth i ln., „Bis(alllloksy)(diisopropylamlno)phosphine as a New Phosphinylatlon Reagent of the Phosphorylation of Hydroxy Functlons, Tetrahedron Letters, vol. 30, no. 32, str. 4219-22 (1989); Moore i ln., „Conceptual Basis of the Selective Activation of Bis(dialkylamino)methoxyphosphines by Weak Acids and Its Application toward the preparation of Deoxynucleoslde Phosphoramidites ln Situ” J. Org. Chem., vol. 50, str. 2019-2025 (1985); Hebert i in., „A New Reagent for the Removal of the 4-Methoxybenzyl Ether; Application to the Synthesis of Unusual Macrocyclic and Bolaform Phosphatldylcholines”, J. Org. Chem., vol. 57, str. 1777-83 (1992); Desseuax i in., „Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivatives of AZT with Tethered N-Methyl Piperazlne and N.N,N'-trimethylethylenedlamlne”, Bioorg. & Med. Chem. Letters, vol. 3, nr 8, str. 1547-50 (1993); Pirrung i in., „Inverse Phosphotriester DNA Synthesis Using Photochemically-Removable Dimethoxybenzoin Phosphate Protecting Groups”, J. Org. Chem., vol. 61, str·. 2129-36 (1996).Wadą takich metod fosforoamldytowych jest to, że fosforoamidyty są zwykle związkami nietrwałymi (zarówno kinetycznie jak 1 chemicznie) i podczas oczyszczania przez destylację mogą zapalać slę lub powodować eksplozję. Ponadto metody fosforoamidytowe generalnie nie nadają się do wytwarzania związków fosfodiestrowych na skalę przemysłową. Jest to spowodowane tym, że fosforoamidytowe materiały wyjściowe są bardzo drogie i trudno dostępne oraz tym, ze metody fosforoamidytowe związane są z dodatkowymi etapami procesu (np. dodatkowy etap odszczepianla grup zabezpieczających po fosforylacji), jak również etapami wielokrotnego wyodrębniania i/lub oczyszczania związków pośrednich.Podobne problemy związane są ze stosowaniem fosfodichloridanów jako środka fosforylującego. Patrz. np. Martin 1 ln., „General Method for the Synthesis of Phospholipld Der1vat1ves of 1,2-O-Dlacyl-sn-glycerols”, J. Org. Chem., vol. 59, str. 4805-20 (1994); Martin 1 in., „A General Protocol for the Preparation of Phospholiplds via Phosphate Coupling”, Tetrahedron Letters vol. 29, no. 30, str. 3631-34 (1988); Lammers 1 in., „Synthesis of Phosholipids v1a Phosphotriester Intermediates”, J. Royal Netherlands Chem. Soc, 98/4, str, 243-250 (April 1979); Martin i in., „Synthesis and Kinetic Evaluation of Inhibltors of the Phosphatidyllnositol-Speclfic Phosphollpase C from Bacillus cereus”, J. Org. Chem., vol. 61, str. 8016-23 (1996).Inna metoda stosowana do wytwarzania związków fosfodiestrowych polega na stosowaniu PC13 do generowania wodorofosfonianowych związków pośrednich. Patrz np. Llndh i ln., „A General Method for the Synthesis of Glycerophosphollplds and Their Analogues v1a188 258H-Phosphonate Intermediates”, J. Org, Chem., vo1. 54, str. 1338-42 (1989); Garcia i in., „Synthesis of New Ether Glycerophospholipids Structurally Related to Modulator”, Tetrahedron, vol. 47, no. 48, str. 10023-34 (l991); Garigapati i in., „Synthesis of Short Chain Phosphatidylinositols”, Tetrahedron Letters, vol. 34, nr 5, str. 769-72 (1993). Metoda ta wymaga jednakże stosowania reagenta sprzęgającego, który można zakupić albo niezależnie zsyntetyzować, co sprawia że metoda ta jest droga albo skomplikowana. Ponadto, wymagane są etapy wielokrotnego wyodrębniania i oczyszczania H-fosfonianowego związku pośredniego, często z pracochłonnymi warunkami suszenia.W konsekwencji, istnieje potrzeba bezpiecznego, efektywnego i taniego sposobu wytwarzania z wysokimi wydajnościami związków fosfodiestrowych, mającego zastosowanie dla szerokiego zakresu podstawników, który nie wymaga stosowania ani grupy zabezpieczającej ani środka sprzęgającego. W szczególności istnieje zapotrzebowanie na sposób, który może być przeprowadzony w jednym naczyniu reakcyjnym i nie wymaga etapów wielokrotnego wyodrębniania i oczyszczania z powodu licznych związków pośrednich.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/833,745 US5919967A (en) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | Process for synthesizing phosphodiesters |
| PCT/US1998/001473 WO1998046612A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-01-27 | Process for synthesizing phosphodiesters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337423A1 PL337423A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL188258B1 true PL188258B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=25265165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98337423A PL188258B1 (pl) | 1997-04-11 | 1998-01-27 | Sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych, sposób wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminy i sposób wytwarzania kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowego |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919967A (pl) |
| EP (1) | EP1021452B1 (pl) |
| JP (2) | JP4014231B2 (pl) |
| KR (2) | KR100593650B1 (pl) |
| AT (1) | ATE236171T1 (pl) |
| AU (1) | AU728902B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809084B1 (pl) |
| CA (1) | CA2285417C (pl) |
| CZ (1) | CZ294469B6 (pl) |
| DE (1) | DE69812983T2 (pl) |
| DK (1) | DK1021452T3 (pl) |
| ES (1) | ES2195315T3 (pl) |
| HU (1) | HU224257B1 (pl) |
| IL (1) | IL131964A (pl) |
| IS (1) | IS1994B (pl) |
| NO (1) | NO325619B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337921A (pl) |
| PL (1) | PL188258B1 (pl) |
| PT (1) | PT1021452E (pl) |
| SK (1) | SK283832B6 (pl) |
| WO (1) | WO1998046612A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69819925T2 (de) | 1997-10-02 | 2004-09-02 | Epix Medical, Inc., Cambridge | Kontrastverstärktes Diagnosebildererzeugungsverfahren zur Überwachung von therapeutischen Eingriffen |
| DE19964224B4 (de) * | 1999-09-09 | 2005-09-01 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel |
| US20030203879A1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-10-30 | Schering Ag | Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| US6559330B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| WO2003029257A1 (de) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Schering Aktiengesellschaft | (ethylen)-(propylen/butylen)-phosphodiester-triaminpentaessigsäure-derivate |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| ES2398393T3 (es) | 2002-03-01 | 2013-03-15 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico y terapia |
| DK2949658T3 (en) | 2003-03-03 | 2018-10-01 | Dyax Corp | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| KR100585219B1 (ko) * | 2004-05-07 | 2006-06-01 | 주식회사 태평양 | 포스페이트 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN100487093C (zh) * | 2006-03-15 | 2009-05-13 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种亚磷酰胺酯类极压抗磨剂及其制备和应用 |
| MX2011009716A (es) | 2009-03-19 | 2011-10-17 | Wyeth Llc | Metodos para la preparacion de acido [2-(8,9-dioxo)-2,6-diazabicic lo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)etil]fosfonico y precursores de este. |
| WO2010121133A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
| TW201514188A (zh) * | 2013-03-13 | 2015-04-16 | Lantheus Medical Imaging Inc | 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 |
| US20150344523A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-12-03 | California Institute Of Technology | Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| US10471162B2 (en) | 2014-06-20 | 2019-11-12 | The General Hospital Corporation | Collagen targeted imaging probes |
| EP3270951B1 (en) | 2015-03-16 | 2020-09-09 | California Institute of Technology | Botulinum neurotoxin-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| US10598671B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-03-24 | Indi Molecular, Inc. | IL-17F-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| EP3519425B1 (en) | 2016-09-29 | 2024-02-28 | Indi Molecular, Inc. | Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) and methods of making and using same |
| EP3535278A4 (en) | 2016-11-01 | 2020-06-24 | Ohio State Innovation Foundation | METHOD FOR IODING BIOMOLECULES |
| EP3638687A1 (en) | 2017-06-15 | 2020-04-22 | Indi Molecular, Inc. | Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
| US11919972B2 (en) | 2018-11-02 | 2024-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Peptide libraries with non-canonical amino acids |
| US11638764B2 (en) | 2018-11-08 | 2023-05-02 | Indi Molecular, Inc. | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making |
| US11414460B2 (en) | 2019-07-19 | 2022-08-16 | Institute For Systems Biology | KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using |
| WO2022098745A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy |
| WO2022098743A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1) |
| US20240209008A1 (en) * | 2021-03-03 | 2024-06-27 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing asymmetric phosphoric acid triester, method for producing symmetric phosphoric acid triester, method for producing phosphoric acid ester, and method for producing organophosphorus compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| TW319763B (pl) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| AU717099B2 (en) * | 1995-03-08 | 2000-03-16 | Scripps Research Institute, The | Carbopeptoids and carbonucleotoids |
-
1997
- 1997-04-11 US US08/833,745 patent/US5919967A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-27 PL PL98337423A patent/PL188258B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 IL IL13196498A patent/IL131964A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 KR KR1019997009256A patent/KR100593650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 AT AT98903734T patent/ATE236171T1/de active
- 1998-01-27 CA CA002285417A patent/CA2285417C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-27 EP EP98903734A patent/EP1021452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-27 AU AU60425/98A patent/AU728902B2/en not_active Ceased
- 1998-01-27 ES ES98903734T patent/ES2195315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-27 HU HU0004239A patent/HU224257B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 BR BRPI9809084-4A patent/BR9809084B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 PT PT98903734T patent/PT1021452E/pt unknown
- 1998-01-27 NZ NZ337921A patent/NZ337921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 DK DK98903734T patent/DK1021452T3/da active
- 1998-01-27 JP JP54386798A patent/JP4014231B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-27 WO PCT/US1998/001473 patent/WO1998046612A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-27 SK SK1382-99A patent/SK283832B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 KR KR1020067007449A patent/KR20060066122A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-27 CZ CZ19993559A patent/CZ294469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 DE DE69812983T patent/DE69812983T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-24 IS IS5193A patent/IS1994B/is unknown
- 1999-10-08 NO NO19994919A patent/NO325619B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-21 JP JP2005044872A patent/JP2005206605A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188258B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych, sposób wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminy i sposób wytwarzania kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowego | |
| US5316757A (en) | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups | |
| EP0697872B1 (en) | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
| EP0882055A1 (en) | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents | |
| Kotek et al. | Bis (methylphosphonic acid) derivatives of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam). Synthesis, crystal and molecular structures, and solution properties | |
| ITMI992656A1 (it) | Composti chelanti loro chelati con ioni metallici paramagnetici loro preparazione ed uso | |
| JP3556669B2 (ja) | アザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体の製造方法 | |
| EP0454078B1 (en) | Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents | |
| Van Westrenen et al. | Sulfomethylation of di-, tri-, and polyazamacrocycles: a new route to entry of mixed-side-chain macrocyclic chelates | |
| Moedritzer | A novel synthesis of aminomethylphosphonic acid | |
| MXPA99009219A (en) | Process for synthesizing phosphodiesters | |
| JP2004531497A (ja) | １−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法 | |
| Yavari et al. | A facile synthesis of stable heterocyclic phosphorus ylides | |
| Quin et al. | Fragmentation of a phenylphosphonamidic acid as a new technique for the generation of phenyl dioxophosphorane | |
| Chavez et al. | A synthetic route to cell permeable, macrocyclic-based phosphonate acyloxymethyl esters | |
| HUT74168A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140127 |