KR20060066122A - 포스포디에스테르 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 포스포디에스테르 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 진단 영상화용의 콘트라스트제로서 매우 유용하다. 이 방법은 다수의 중간체의 형성으로 인한 다수의 분리 및 정제 단계를 필요로 하지 않는다.
화학식 1
Description
본 발명은 포스포디에스테르 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 진단 영상화용의 콘트라스트제(contrast agent)로서 유용하게 사용되는 포스포디에스테르 화합물의 개선된 제조 방법, 특히 포스포디에스테르를 포함하는 디에틸렌트리아민펜타아세트산("DTPA")을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
인지질, 올리고뉴클레오티드, 데옥시뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드를 비롯한 많은 중요 생물학적 물질은 대칭 또는 비대칭의 포스포디에스테르로서 존재한다. 의약 용도로서의 이러한 포스포디에스테르의 유용성은 널리 알려져 있다. 예를 들면, 참조 문헌[Desseaux 일동, "Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivatives of AZT with Tethered N-Methyl Piperazine and N,N,N'-trimethylethylenediamine," Bioorg. & Med. Chem. Letters. vol. 3, no. 8, pp 1547-50 (1993); PCT 출원 제WO96/27379호]를 참조한다. 최근, 본 명세서에서 참고로 인용한 PCT 출원 제 WO96/23526호는 진단 영상화를 위한 콘트라스트제로서 유용한 포스포디에스테르 화합물을 개시한 바 있다.
P(III) 화학을 기초로 하는 포스포디에스테르 화합물을 제조하는 많은 방법이 알려져 있다. 일반적으로, 인산화 반응은 포스포디에스테르 화합물의 합성에서 중요한 역할을 한다. 그러나, 공지된 포스포디에스테르 합성 제법 모두는 인산화 실현 방법을 비롯한 많은 문제점을 안고 있다.
포스포디에스테르를 제조하는 한 제법은 포스포르아미디트 화학을 이용하는 것을 포함한다. 참조 문헌[Bannwarth et al., "A Simple and Effective Chemical Phosphorylation Procedure for Biomolecules," Helvetica Chimica Acta, vol. 70, pp 175-186 (1987); Bannwarth et al., "Bis(allyloxy)(diisopropylamino)phosphine as a New Phosphinylation Reagent of the Phosphorylation of Hydroxy Functions," Tetrahedron Letters, vol. 30 no. 32, pp 4219-22 (1989); Moore et al., "Conceptual Basis of the Selective Activation of Bis(dialkylamino) methoxyphosphines by Weak Acids and Its Application toward the Preparation of Deoxynucleoside Phosphoramidites in Situ," J. Org. Chem., vol. 50, pp 2019-2025 (1985); Hebert et al., "A New Reagent for the Removal of the 4-Methoxybenzyl Ether; Application to the Synthesis of Unusual Macrocyclic and Bolaform Phosphatidycholines," J. Org. Chem., vol. 57, pp 1777-83 (1992); Desseaux et al., "Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivatives of AZT with Tethered N-Methyl Piperazine and N,N,N'-trimethylethylenediamine," Bioorg. & Med. Chem. Letters, vol. 3, no. 8, 1547-50 (1993); Pirrung et al., "Inverse Phosphotriester DNA Synthesis Using Photochemically-Removable Dimethoxybenzoin Phosphate Protecting Groups," J. Org. Chem., vol. 61, pp 2129-36 (1996)]을 참조한다.
그러나, 이러한 포스포르아미디트 기법은 포스포르아미디트가 통상적으로 (화학적 및 동력학적인 측면 모두에서) 불안정한 화합물이고, 증류에 의한 정제시 발화되거나 또는 폭발을 일으킬 수 있는 문제점을 지니고 있다. 또한, 포스포르아미디트 기법은 일반적으로 상업적인 견지에서 볼때 포스포디에스테르 화합물의 제조에 적합하지 않다. 그 이유는, 포스포르아미디트 출발 물질은 매우 고가의 물질이고, 용이하게 입수할 수 없으며, 또한, 포스포르아미디트를 사용한 제법은 추가의 처리 단계(예, 인산화 반응후 보호기를 분해하는 추가의 단계) 뿐 아니라, 중간체의 다수의 분리 및/또는 정제 단계를 포함하는 경향이 있기 때문이다.
인산화제로서 포스포디클로리데이트의 사용을 포함하는 제법도 유사한 문제점을 지니고 있다. 참조 문헌[Martin et al., "General Method for the Synthesis of Phospholipid Derivatives of 1,2-O-Diacyl-sn-glycerols," J. Org. Chem., vol. 59, pp. 4805-20 (1994); Martin et al., "A General Protocol for the Preparation of Phospholipids via Phosphate Coupling," Tetrahedron Letters, vol. 29, no. 30, pp. 3631-34 (1988); Lammers et al., "Synthesis of Phospholipids via Phosphotriester Intermediates," J. Roya. Netherlands Chem. Soc'y, 98/4, pp. 243-250 (1979 4월); Martin et al., "Synthesis and Kinetic Evaluation of Inhibitors of the Phosphatidylinositol-Specific Phospholipase C from Bacillus cereus," J. Org. Chem., vol. 61, pp. 8016-23 (1996)]을 참조한다.
포스포디에스테르 화합물을 제조하는데 사용되는 또 다른 방법은 수소-포스포네이트 중간체를 생성하기 위하여 PCl3의 사용을 포함한다. 참고 문헌[Lindh et al., "A General Method for the Synthesis of Glycerophospholipids and Their Analogues via H-Phosphonate Intermediates," J. Org. Chem., vol. 54, pp. 1338-42 (1989); Garcia et al., "Synthesis of New Ether Glycerophospholipids Structurally Related to Modulator," Tetrahedron, vol. 47, no. 48, pp. 10023-34 (1991); Garigapati et al., "Synthesis of Short Chain Phosphatidylinositols," Tetrahedron Letters, vol. 34, no. 5, pp. 769-72 (1993)]을 참조한다. 그러나, 이러한 제법에서는, 구입 가능하거나 또는 독립적으로 합성할 수 있는 커플링제를 사용해야 하므로 비용이 많이 소요되며, 더 복잡한 공정이 된다. 또한, 중간체의 다수의 분리 및 정제 단계가 필요하고, 또한 H-포스포네이트 중간체의 경우는 노동력이 많이 요구되는 건조 조건을 필요로 하게 된다.
결론적으로, 보호기 또는 커플링제를 사용하지 않고도 다양한 치환기를 지닐 수 있는 가능성을 지닌 포스포디에스테르 화합물을 고 수율로 제조하는 안전하고, 효율적이며 저렴한 제법이 요구되고 있다. 특히, 단일의 반응 용기내에서 실시될 수 있고, 다수의 중간체 형성으로 인한 다수의 분리 및 정제 단계를 필요로 하지 않는 제법이 요구되고 있다.
본 발명은 포스포디에스테르 화합물, 특히 하기 화학식 1의 포스포디에스테르를 제조하는 안전하고, 효율적이며 저렴한 제법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 방법은
(a) PCl3를 알콜과 커플링시켜 치환된 디클로로포스핀을 얻는 단계,
(b) 상기 디클로로포스핀을 아민 염기와 커플링시켜 비스(아미노)포스피노를 얻는 단계,
(c) 상기 비스(아미노)포스피노를, 상기 단계 (a)에 사용된 알콜과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2의 알콜과 커플링시켜 이중 치환된 (아미노)포스피노를 얻는 단계, 및
(d) 상기 (아미노)포스피노를 물 및 산화제와 반응시켜 소정의 포스포디에스테르 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명에 의한 방법에서는 불안정한 인산화제를 사용하지 않을 뿐 아니라, 보호기 또는 커플링제를 사용할 필요가 없다. 따라서, 본 방법은 탈보호 및 커플링제 합성과 같이 불필요한 공정 단계를 배제시키게 된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 포스포디에스테르 합성 공정은 단일 반응 용기내에서 수행하므로써 다수의 분리 및/또는 정제 단계가 필요없게 된다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 이하의 상세한 설명에 의해 더 잘 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 포스포디에스테르 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.
화학식 1
상기 식에서, R 및 R1은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 지방족, 아릴, 복소환, 펩티드, 펩토이드, 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드, 고리형 또는 비고리형의 유기 킬레이트제 기로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 모두는 질소, 산소, 황, 할로겐, 지방족, 아미드, 에스테르, 설폰아미드, 아릴, 아실, 설포네이트, 포스페이트, 히드록실 또는 유기 금속 치환기 중 1 종 이상으로 임의 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 모든 합성 단계는 하나의 반응 용기 중에서 수행되며, 다수의 분리 및/또는 정제 단계를 필요로 하지 않는다. 본 발명은 가격이 비싸거나 또는 불안정한 출발 물질을 요구하지 않고, 보호기 또는 커플링제를 사용할 필요도 없는 포스포디에스테르 화합물의 고수율의 효율적인 제법을 제공한다. 게다가, 이러한 제법은 다양한 치환기 사이의 포스포디에스테르 결합의 생성에 효율적이다.
제법
본 발명에 의하면, 알콜 ROH(이때, R은 전술한 바와 동일함)를 PCl3와 바람직하게는 1:1의 몰비로 반응시켜 디클로로포스핀 반응 산물(I)을 형성한다.
이러한 반응은 에테레알 또는 탄화수소 용제의 존재하에 수행하고, 약 -50℃∼약 15℃, 바람직하게는 약 -10℃∼약 -5℃의 온도에서, 약 30 분∼약 3 시간, 바람직하게는 약 1 시간∼약 1.5 시간 동안 수행한다. 용제는 임의의 에테레알 또는 탄화수소 용제일 수 있으며, 바람직하게는 헵탄, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디알킬 에테르로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 용제는 테트라히드로푸란인 것이 더욱 바람직하다.
디클로로포스핀(I)을 아민 염기 약 5∼약 6 당량과 반응시켜 비스(아미노)포스피노 반응 산물(II)을 형성한다.
이러한 반응은 또한 전술한 바와 같이 에테레알 또는 탄화수소 용제의 존재하에 수행하며, 약 -50℃∼약 15℃, 바람직하게는 약 -10℃∼약 -5℃의 온도에서, 약 30 분∼약 3 시간, 바람직하게는 약 15∼약 30 분 동안 수행한다. 반응 산물(II)을 형성하는데 사용된 염기는 임의의 아민 염기, 바람직하게는 pKa값이 약 5∼약 11인 염기, 더욱 바람직하게는 이미다졸, 2,4-디메틸이미다졸, 1H-테트라졸, 디알킬아민(메틸, 에틸, 부틸), 피리딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤, 1H-1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로 구성된 군에서 선택된 염기일 수 있다. 보다 바람직한 구체예에서, 염기는 이미다졸이다.
비스(아미노)포스피노 화합물(II)을 제2의 알콜 R1OH (이때, R1은 전술한 것과 동일함) 약 0.75∼약 1.0 당량과 반응시켜 (아미노)포스피노 반응 산물(III)을 형성한다.
이 반응은 에테레알 또는 탄화수소 용제의 존재하에 수행하며, 약 -50℃∼약 15℃, 바람직하게는 약 -10℃∼약 -5℃의 온도에서 약 30 분∼약 3 시간, 바람직하게는 약 1.0 시간 ∼약 1.5 시간 동안 실시한다. 용제는 임의의 에테레알 또는 탄화수소 용제일 수 있으며, 바람직하게는 헵탄, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 디글림, 디에틸 에테르, 디알킬 에테르 및 에틸렌 글리콜 디알킬 에테르로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 용제는 테트라히드로푸란인 것이 더욱 바람직하다.
마지막으로, (아미노)포스피노 화합물(III)을, 바람직하게는 pH가 약 2.5∼ 약 5인 약 1 당량의 산성수 및 약 1 당량 이상의 산화제와 반응시켜 소정의 포스포디에스테르 화합물(IV)을 형성한다.
산화제는 임의의 퍼옥시드형 산화제, 바람직하게는 과요오드산염으로 구성된 군에서 선택된다. 산화제는 과요오드산나트륨이 더욱 바람직하다.
상기의 가수분해 및 산화 반응은 용제 혼합물 중에서 약 -15℃∼약 25℃, 바람직하게는 약 0℃∼약 2℃의 온도에서 약 10 시간∼약 24 시간, 바람직하게는 약 10 시간∼약 15 시간 동안 수행한다. 용제 혼합물은 에테레알 또는 탄화수소 용제로 구성된 군에서 선택된 용제의 임의의 조합물을 포함한다. 용제 혼합물은 테트라히드로푸란, 헵탄 및 톨루엔을 10:10:1의 부피비로 포함하는 것이 바람직하다.
공정 산물의 용도
전술한 공정은 진단 영상화용의 콘트라스트제의 제조에 매우 유용한 것으로 판명되었다. 이와 같이 개선된 제법에 의해 제조될 수 있는 포스포디에스테르 콘트라스트제의 예로는 하기에 제시되어 있는 화합물 뿐 아니라, PCT 출원 제 WO96/23526호에 기재되어 있는 화합물 등이 있다.
이와 같은 경우, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 2 종의 알콜(ROH, R1OH) 중 적어도 하나는 고리형 또는 비고리형의 유기 킬레이트 리간드를, 그러한 킬레이트 상의 적절한 기(예, t-부틸기)로 보호된 임의의 민감한 작용성 기(예, 카르복실레이트)와 함께, 추가로 포함하는 것을 의미한다. 적절한 킬레이트 리간드는 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 포스포디에스테르 화합물을 자기 공명 영상화에 대한 콘트라스트제로서 사용하고자 하는 경우에는 바람직한 킬레이트 리간드로서 하기와 같은 화합물이 있다.
당분야에서 널리 알려져 있는 방법으로 본 발명의 포스포디에스테르 합성 제법을 실시한 후, 킬레이트상에서의 임의의 보호기의 제거 뿐 아니라, 소정의 금속과의 킬레이트의 착체화를 수행할 수 있다. 본 명세서에서 참조로 인용하는 참조 문헌[Grote et al., "Stereocontrolled Synthesis of DTPA Analogues Branged in the Ethylene Unit," J. Org. Chem., 60:6987-97 (1995); Kang et al., "Synthesis, Characterization, and Crystal Structure of the Gadolinium (III) Chelate of (1R,4R,7R)-α,α',α"-트리메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(DO3MA)," Inorg. Chem., 32, 2912-18 (1993)]을 참조한다.
또한, 이와 같은 포스포디에스테르 콘트라스트제의 경우, 알콜(ROH 또는 R1OH)은, 영상화시키고자 하는 목적하는 조직, 세포, 단백질, 수용체 또는 부위에 상기 생성된 제제의 국재화를 촉진하도록 고안된 부분을 포함할 수 있다. 이러한 부분의 예로는 영상화시키고자 하는 특정의 생물학적 성분 중에 농축되는 것으로 알려진 친유성 또는 양친매성 물질, 수용체 리간드, 항체 또는 항체 단편, 펩티드 또는 기타의 생체분자 등이 있다.
본 발명을 보다 잘 이해하기 위해서, 하기의 실시예를 들어 설명한다. 이러한 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
[(4,4-디페닐시클로헥실)포스포노옥시메틸]디에틸렌 트리아민펜타아세트산의 제법을 하기 반응식 I에 기재한다.
[반응식 I]
테트라히드로푸란(202 ㎖) 중의 삼염화인 용액(13.2 ㎖, 0.151 mol)을 함유하는 단일의 반응 용기내에, 1.5 시간 동안 -6.2℃∼-5.3℃의 내부 온도를 유지하고 교반하면서 테트라히드로푸란(243 ㎖) 중의 4,4-디페닐-시클로헥산올( 1 )(38.34 g, 0.152 mol) 용액을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 추가의 34 분 동안 교반하여 31P NMR의 화학 이동(chemical shift)이 174.28 ppm인 디클로로포스핀 반응 산물( 2 )을 얻었다.
이 용액에 테트라히드로푸란(243 ㎖) 중의 이미다졸(51.34 g, 0.753 mol)을 37 분 동안 -7.8℃∼-3.6℃의 내부 온도를 유지하고 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 20 분 동안 교반하여 31P NMR의 화학 이동이 106.36 ppm인 비스(아미노)포스피노 반응 산물( 3 )의 용액을 얻었다.
이 혼합물에 헵탄(114 ㎖) 중의 2-(R)-히드록시메틸디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 펜타-t-부틸 에스테르( 4 )(160.0 g, 0.128 mol, 순도: 56.32 중량%)로 구성된 용액을 1 시간 6 분 동안 -6.8℃∼-4.8℃의 내부 온도를 유지하고 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 23 분 동안 교반하여 31P NMR의 화학 이동이 123.8 ppm인 용액( 5 )을 얻었다.
마지막으로, 약 1 분 동안 -6.5℃∼6.5℃의 내부 온도를 유지하면서 물(202 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 헵탄(620 ㎖), 톨루엔(70 ㎖) 및 5 N의 수성 염산(202 ㎖)을 5 분에 걸쳐서 첨가하고, 이 때 내부 온도는 1.0℃∼12.1℃로 유지하였다. 그후, 과요오드산나트륨(22.6 g, 0.106 mol)을 3 분에 걸쳐서 10.5℃의 내부 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 35 분 동안 가온하고, 추가의 2.5 시간 동안 교반하여 31P NMR의 화학 이동이 4.27 ppm인 용액( 6 )을 얻었다. 층을 분리하고, 유기 층을 10%의 티오황산나트륨 수용액(2×809 ㎖)으로 세척하였다.
상기의 유기층에 브롬화테트라옥틸암모늄(8.21 g, 0.015 mol)을 첨가하였다. 진한 염산(11.51 M, 405 ㎖)을 22 분에 걸쳐서 내부 온도를 22.8℃∼25.0℃로 유지 하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 16.0 시간 동안 교반하여 31P NMR의 화학 이동이 7.78 ppm인 화합물( 7 )을 얻었다. 층을 분리하고, 유기 층을 버렸다.
상기의 수성 층에, pH가 6.56이 될 때까지 8 M의 수성 수산화나트륨(630 ㎖)을 첨가하였다. 용제 400 ㎖가 수집될 때까지(대략 1 시간) 감압(50℃∼55℃, 85 ㎜Hg의 진공)하에 이 용액을 농축시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Amberlite XAD-4 수지(92.0 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 50 분 동안 교반하고, 여과하여 담황색 수용액(1.1 ℓ)을 얻었다.
상기 용액을 C-18 역상 실리카 겔(271 g, 메탄올에 습식 충전한 후, 메탄올 800 ㎖, 1:1의 메탄올/물 800 ㎖ 및 물 800 ㎖로 세척)에 장입시키고, 물로 용출시켰다. 처음 수집된 용리액 1.0 ℓ를 버리고, 그 다음의 수집된 1.3 ℓ를 보유하였다. 보유된 용액에 6 N의 수성 염산(60 ㎖로 pH=2.15까지) 및 3 N의 수성 염산(30 ㎖로 pH=1.63까지)을 첨가하였다. 슬러리를 1.25 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고형물을 pH가 1.67인 수용액(500 ㎖)으로 세척한 후, 일정한 중량으로 (18 시간 동안) 건조(48℃∼50℃, 4∼6 ㎜Hg)시켜 하기 화학식을 갖는 고형의 회백색 화합물을 얻었다.
(65.5 g, 수율:68.89%, 순도: 99.45 중량%, 98.95 면적%, 3.02%의 물 및 97.81%의 킬레이트 가능물)
본 발명에 의하면, 다수의 중간체의 형성으로 인한 다수의 분리 및 정제 단계를 필요로 하지 않고 진단 영상화용의 콘트라스트제로서 매우 유용한 화학식 1의 포스포디에스테르 화합물을 제조할 수 있다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1의 포스포디에스테르 화합물을 제조하는 방법으로서,단일 반응 용기 중에서 수행하며,(a) 용제의 존재 하에 알콜 ROH를 PCl3과 반응시켜 하기 화학식(I)의 디클로로포스핀 화합물을 형성하는 단계,(b) 용제의 존재 하에 상기 단계 (a)에서 형성된 디클로로포스핀 화합물을 아민 염기와 커플링시켜 하기 화학식(II)의 비스(아미노)포스피노 화합물을 형성하는 단계,(c) 용제의 존재 하에 상기 단계 (b)에서 형성된 비스(아미노)포스피노 화합물을, 상기 단계 (a)에서 사용된 알콜과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2의 알콜 R1OH와 커플링시켜 하기 화학식(III)의 (아미노)포스피노 화합물을 형성하는 단계, 및(d) 상기 단계 (c)에서 형성된 (아미노)포스피노 화합물을 가수분해 및 산화시키는 단계를 포함하는 방법:화학식 1
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 식에서, R 및 R1은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 질소, 산소, 황, 할로겐, 지방족, 아미드, 에스테르, 설폰아미드, 아실, 설포네이트, 포스페이트, 히드록실 또는 유기 금속 치환기 중 하나 이상으로 임의 치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 지방족, 아릴, 복소환, 펩티드, 펩토이드, 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드, 고리형 또는 비고리형의 유기 킬레이트제 기로 구성된 군에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 형성된 알콕시디클로로포스핀 화합물을 약 5∼약 6 당량의 아민 염기와 반응시키는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아민 염기는 pKa 값이 약 5.0∼약 11.0인 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 염기는 이미다졸, 2,4-디메틸이미다졸, 1H-테트라졸, 디알킬아민(메틸,에틸,부틸), 피리딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤, 1H-1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 염기는 이미다졸인 방법.
- 제1항에 있어서, ROH 약 1 당량을 PCl3 약 1 당량과 반응시키는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a), 단계 (b) 및 단계 (c)에서 사용된 용제는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 에테레알 및 탄화수소 용제로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 용제는 헵탄, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 디글림, 디에틸 에테르, 디알킬 에테르 및 에틸렌 글리콜 디알킬 에테르로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 용제는 테트라히드로푸란인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 형성된 알콕시(아미노)포스피노 화합물을 R1OH 약 1 당량과 커플링시키는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 형성된 디알콕시(아미노)포스피노 화합물의 가수분해 및 산화는 용제 중에서 약 -15℃∼약 25℃ 범위의 온도에서 10∼24 시간 동안 물 및 산화제로 실시하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 산화제는 과요오드산나트륨을 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 용제는 테트라히드로푸란, 헵탄 및 톨루엔의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
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