CZ294469B6

CZ294469B6 - Způsob přípravy fosfodiesterových sloučenin

Info

Publication number: CZ294469B6
Application number: CZ19993559A
Authority: CZ
Inventors: John C. Amedio; Paul J. Bernard; Mark Fountain
Original assignee: Epix Medical, Inc.
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2005-01-12
Also published as: EP1021452B1; KR20060066122A; ATE236171T1; BR9809084A; DE69812983T2; AU6042598A; PL188258B1; CA2285417A1; BR9809084B1; IL131964A0; AU728902B2; JP4014231B2; NZ337921A; DE69812983D1; HUP0004239A2; HUP0004239A3; IL131964A; SK138299A3; JP2002511060A; CZ355999A3

Abstract

Způsob přípravy fosfodiesterových sloučenin vzorce IV, který se provádí v jedné reakční nádobě, při němž se a) podrobí reakci alkohol ROH s chloridem fosforitým v přítomnosti rozpouštědla za vzniku dichlorfosfinové sloučeniny vzorce I, která se b) kondenzuje s aminovou bází v přítomnosti rozpouštědla za vzniku bis(amino)fosfinové sloučeniny vzorce II, která se c) kondenzuje s druhým alkoholem R.sup.1.n.OH, v přítomnosti rozpouštědla, kde druhý alkohol může být stejný nebo jiný než alkohol použitý v kroku (a), za vzniku (amino)fosfinové sloučeniny vzorce III, která se d) hydrolyzuje a oxiduje. Způsob vylučuje mnohakrokovou izolaci a čisticí kroky, které jsou jinak nutné, protože vzniká mnoho meziproduktů.ŕ

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká zlepšení způsobu přípravy fosfodiesterových sloučenin. Předkládaný vynález se především týká zlepšení způsobu přípravy fosfodiesterových sloučenin, které jsou vhodné jako kontrastní látky pro diagnostické zobrazování a výhodněji způsobu pro přípravu sloučenin diethylentriaminpentaoctové kyseliny („DTPA“), obsahujících fosfodiestery.

Dosavadní stav techniky

Mnoho důležitých biologických látek, včetně fosfolipidů, oligonukleotidů, deoxynukleosidů, nukleotidů a nukleosidů, existuje ve formě symetrických a nesymetrických fosfodiesterů. Využitelnost těchto fosfodiesterových sloučenin v medicinálních aplikacích je známá. Viz například Desseaux a kol., „Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivates of AZT with Tethered V-Methyl Piperazine and AJV,A^-trimethylethylendiamine“, Bioorg. a Med. Chem. Letters, díl 3, č. 8, str. 1547-50 (1993); PCT přihláška č. WO 96/27379. Nedávná PCT přihláška č. WO 96/23526, kterou zde uvádíme jako odkaz, popisuje fosfodiesterové sloučeniny, které jsou vhodné jako kontrastní látky pro diagnostické zobrazování.

Je známo mnoho způsobů přípravy fosfodiesterových sloučenin, založených na chemii trojmocného fosforu. Obecně při syntéze fosfodiesterových sloučenin hraje důležitou roli fosforylace. Ale všechny známé způsoby syntézy fosfodiesterových sloučenin přinášejí mnoho problémů, včetně toho, jakým způsobem fosforylace dosáhnout.

Jeden způsob přípravy fosfodiesterových sloučenin zahrnuje použití fosforamiditové chemie. Viz například Bannwarth a kol., „A Simple and Effective Chemical Phosphorylation Procedurre for Biomolecules“, Helvetica Chimica Acta, díl 70, str. 175-186 (1987); Bannwarth a kol., „Bis(allyloxy)(diizopropylamino)phosphine as a New Phosphinylation Reagent of the Phosphorylation of Hydroxy Functions“, Tetrahedron Letters, díl 30, č. 32, str. 4219-22 (1989); Moore a kol., „Conceptual Basis of the Selective Activation of Bis(díalkylamino)methoxyphosphines by Weak Acids and Its Application toward the Preparation of Deoxynucleoside Phosphoramidites in Šitu“, J. Org. Chem, díl 50, str. 2019-2025 (1985); Heber a kol., „A New Reagent for the Removal of the 4-Methoxybenzyl Ether: Application to the Synthesis of Unusual Macrocylic and Bolaform Phosphatidycholines,“ J. Org. Chem., díl 57, str. 1777-83 (1992); Desseaux a kol., „Synthesis of Phosphodiester and Triester Derivatives of AZT with Tethered /V-Methyl Piperazine and Ν,Ν,Ν'-trimethylethylenediamine, „Bioorg. & Med. Chem. Letters, díl 3, č. 8, str. 1547-50 (1993); Pirrung a kol., „Inverse Phosphotriester DNA Synthesis Using Photochemically-Removable Dimethoxybenzoin Phosphate Protecting Groups,“ J. Org. Chem., díl 61, str. 2129-36 (1996).

Tyto fosforamiditové způsoby jsou však problematické z toho důvodu, že fosforamidity jsou typickými nestabilními sloučeninami (jak chemicky, tak kineticky) a při čištění destilací se mohou vznítit a způsobit výbuch. Dále je fosforamiditová metoda obvykle nevhodná pro přípravu fosfodiesterových sloučenin na komerční bázi. Je to proto, že výchozí látky pro přípravu fosforamiditů jsou velmi drahé a nejsou snadno dostupné, a protože způsoby využívající fosforamidity zahrnují obvykle další kroky (například další krok odštěpení chránících skupin po fosforylaci) a také několikakrokovou izolaci a/nebo čištění meziproduktů.

Způsoby využívající fosfodichloridáty jako fosforylační činidla mají podobné nevýhody. Viz například Martin a kol., „Generál Method for the Synthesis of Phospholipid Derivatives of 1,2-O-Diacyl-sn-glycerols,“ J. Org. Chem., díl 59, str. 4805-20 (1994); Martin a kol., „A Generál Protocol for the Preparation of Phospholipides via Phosphate Coupling,“ Tetrahedron

Letters, díl 29, č. 30, str. 3631-34 (1988); Lammers a kol., „Synthesis of Phospholipids via

Phosphotriester Intermediates,“ J. Roya Netherlands Chem. Soc'y, 98/4, str. 243-250 (duben

1979); Martin a kol., „Synthesis and Kinetic Evaluation of Inhibitors of the PhosphatidylinositolSpecifíc Phospholipase C from Bacillus cereus,“ J. Org. Chem., díl 61, str. 8016-23 (1996).

Další způsob využívaný pro přípravu fosfodiesterových sloučenin zahrnuje použití chloridu fosforitého, pomocí kterého se generuje hydrogenfosfonátový meziprodukt. Viz například Lindh a kol., „A Generál Method for the Synthesis of Glycerophospholipids and Their Analogues via H-Phosphonate Intermediates,“ J. Org. Chem., díl 54, str. 1338—42 (1989); Garcia a kol., „Synthesis of New Ether Glycerophospholipids Structurally Related to Modulátor,“ Tetrahedron, díl 47, č. 48, str. 10023-34 (1991); Garigapati a kol., „Synthesis of Short Chain Phosphatidylinositols,“ Tetrahedron Letters, díl 34, č. 5, str. 769-72 (1993). Tento způsob však vyžaduje použití kondenzačního činidla, které se může buď koupit nebo nezávisle syntetizovat, čímž se způsob prodražuje a komplikuje. Kromě toho je nutná mnohakroková izolace a čištění meziproduktů, často za pracných podmínek sušení H-fosfonátového meziproduktu.

Dokument Lu Y. a kol., „A new, convenient and effícient proceduře for the synthesis of phosphodiesters using chloro-V,V-diizopropylaminoalkyloxyphosphines“, Synth. Commun. 23(14): 1943-6, popisuje způsob přípravy fosfodiesterů, který zahrnuje reakci alkoholů s chlorJV,Y'-diizopropylaminoalkyloxyfosfmy.

Existuje tedy potřeba bezpečného, účinného a levného způsobu přípravy fosfodiesterových sloučenin ve vysokém výtěžku, s možností využití mnoha různých substituentů, který nevyžaduje použití buď chránících skupin nebo kondenzačního činidla. Zejména je nutné nalézt způsob, který by bylo možné provádět v jedné reakční nádobě a který nevyžaduje mnohakrokovou izolaci a čisticí kroky z důvodu vzniku mnoha meziproduktů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká bezpečného, účinnějšího a méně nákladného způsobu přípravy fosfodiesterových sloučenin a zejména fosfodiesterů obecného vzorce

O

R—O——OÍh který zahrnuje následující kroky:

(a) kondenzaci chloridu fosforitého s alkoholem za vzniku substituovaného dichlorfosfmu;

(b) kondenzaci tohoto dichlorfosfmu s aminovou bází za získání bis(amino)fosfínu;

(c) kondenzaci tohoto bis(amino)fosfmu s dalším alkoholem, který může být stejný nebo jiný než alkohol, použitý v kroku (a), za získání disubstituovaného (amino)fosfínu;

(d) a reakci jmenovaného (amino)fosfitu s vodou a oxidačním činidlem za vzniku požadované fosfodiesterové sloučeniny.

Způsob podle předkládaného vynálezu vylučuje použití nestabilních fosforylačních činidel a také nutnost použít chránící skupiny nebo kondenzační činidlo. Předkládaný vynález tedy vylučuje nadbytečné kroky způsobu, jako je odstranění chránících skupin a syntéza kondenzačního činidla.

-2CZ 294469 B6

Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu probíhá proces syntézy fosfodiesteru v jedné reakční nádobě a není nutná mnohakroková izolace a/nebo čisticí kroky.

Podrobný popis vynálezu

Aby mohl být vynález lépe pochopen, následuje podrobný popis.

Předkládaný vynález poskytuje zlepšený způsob přípravy fosfodiesterových sloučenin obecného vzorce

kde R a R¹ mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří lineární, rozvětvené nebo cyklické alifatické skupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, peptidové skupiny, peptoidní skupiny, deoxyribo- nebo ribonukleotidové nebo nukleosidové skupiny nebo cyklické nebo acyklické organické chelatující skupiny, přičemž všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo více atomy dusíku, kyslíku, síry, halogenu, alifatickými, amidovými, esterovými, sulfonamidovými, arylovými, acylovými, sulfonátovými, fosfátovými, hydroxylovými nebo organokovovými substituenty.

Všechny syntetické kroky lze provádět v jedné reakční nádobě bez nutnosti mnohakrokové izolace a/nebo čisticích kroků. Předkládaný vynález poskytuje účinný a vysoce výtěžný způsob přípravy fosfodiesterových sloučenin, který nevyžaduje drahé a nestabilní výchozí látky a nevyžaduje použití ani chránících skupin, ani kondenzačních činidel. Dále je způsob podle předkládaného vynálezu účinný pro vytváření fosfodiesterových můstků mezi mnoha substituenty.

Schéma způsobu

Podle předkládaného vynálezu se alkohol ROH, kde R má význam uvedený výše, reaguje s chloridem fosforitým, s výhodou v molámím poměru 1:1, za vzniku dichlorfosfínového reakčního produktu I

PC1₃, rozpouštědlo

ROH ----------------> ROPC1₂ (I)

Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, výhodně při teplotě -50 až 15 °C, výhodněji při teplotě —10 až -5 °C, výhodně po dobu 30 minut až 3 hodin, výhodněji 1 až 1,5 hodiny. Rozpouštědlem může být jakékoli etherické nebo uhlovodíkové rozpouštědlo a s výhodou může být vybráno ze skupiny, kterou tvoří heptan, methylterc.butylether, dioxan, tetrahydrofuran, diethylether a ethylenglykoldialkyletheiy. Výhodněji je rozpouštědlem tetrahydrofuran.

Dichlorfosfin I se potom reaguje s aminovou bází, výhodně s 5 až 6 ekvivalenty, za vzniku bis(amino)fosfínového reakčního produktu II

ROPC1₂ amin, rozpouštědlo

---------------------->

amino /

ROP \

amino (Π)

Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, výhodně etherického nebo uhlovodíkového, jak je popsáno výše, výhodně při teplotě -50 až 15 °C, výhodněji -10 až -5 °C, výhodně po dobu 3 minut až 3 hodin, výhodněji 15 minut až 30 minut. Bází použitou pro přípravu sloučeniny II může být aminová báze, a s výhodou báze, která má hodnotu pKa 5 až 11, výhodněji báze vybraná ze skupiny, kterou tvoří imidazol, 2,4-dimethylimidazol, lZř-tetrazol, dialkylaminy (methyl, ethyl, butyl), pyridin, piperazin, piperidin, pyrrol, 17Z-l,2,3-triazol a 1,2,4-triazol. Ve výhodnějším provedení se jako báze použije imidazol.

Bis(amino)fosfínová sloučenina II se potom reaguje s druhým alkoholem R'OH (výhodně s 0,75 až 1,0 ekvivalentem), kde R¹ má stejný význam, jako je uvedeno výše, za vzniku (amino)fosfínového reakčního produktu III amino rozpouštědlo /

ROP(amino)₂ + R‘OH --------------> ROP (III) \

OR¹

Tato reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, výhodně při teplotě -50 až 15 °C, výhodněji -10 až -5 °C, výhodně po dobu 30 minut až 3 hodin, výhodněji 1,0 až 1,5 hodiny. Rozpouštědlem může být jakékoli etherické nebo uhlovodíkové rozpouštědlo a s výhodou se může vybrat ze skupiny, kterou tvoří heptan, methylterc.butylether, dioxan, tetrahydrofuran, 1,3— dioxolan, diglym, diethylether, dialkylethery a ethylenglykoldialkylethery. Výhodněji se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.

Nakonec se (amino)fosfmová sloučenina vzorce III hydrolyzuje a oxiduje, výhodně se reaguje s 1 ekvivalentem kyselé vody, která má s výhodou pH 2,5 až 5, a 1 nebo více ekvivalenty oxidačního činidla za vzniku požadované fosfodiesterové sloučeniny IV amino . . . ..... 2 y voda, oxid, činidlo, rozpouštědlo

ROP -------------------------------► r—o—p—o—r1 (iv)

\)R1 Ah

Oxidačním činidlem může být oxidační činidlo peroxidového typu a s výhodou vybráno ze skupiny, obsahující jodistany. Výhodněji je oxidačním činidlem jodistan sodný.

Výše uvedenou hydrolýzu a oxidaci lze provádět ve směsi rozpouštědel při teplotě -15 až 25 °C, s výhodou 0 až 2 °C, po dobu 10 až 24 hodin, s výhodou 10 až 15 hodin. Směsi rozpouštědel může být jakákoli kombinace rozpouštědel, vybraných ze skupiny, kterou tvoří etherická a uhlovodíková rozpouštědla. Směs rozpouštědel s výhodou obsahuje tetrahydrofuran, heptan a toluen v objemovém poměru 10:10:1.

Použití produktů způsobu

Bylo zjištěno, že výše uvedený způsob je zvláště vhodný pro přípravu kontrastních činidel pro diagnostické zobrazování. Příklady fosfodiesterových kontrastních činidel, která se mohou připravit pomocí zlepšeného způsobu, zahrnují sloučeniny uvedené níže a také další sloučeniny, popsané v PCT přihlášce č. WO 96/23526.

-4CZ 294469 B6

Gd3 +

MS-325

MS-328

V těchto případech se předpokládá, že nejméně jeden ze dvou alkoholů (ROH, R*OH) jak je definováno výše, dále obsahuje cyklický nebo acyklický organický chelatující ligand, s jakoukoli citlivou funkční skupinou (například karboxylátem), na které je chelát chráněn vhodnými skupinami (například terc.butylovými skupinami). Vhodné chelatující ligandy jsou odborníkům v této oblasti známé. Například pokud se má fosfodiesterová sloučenina použít jako kontrastní činidlo pro magnetické rezonanční zobrazování, patří mezi výhodné chelatující ligandy:

'OOC—/

\—COO’

Gd3 +

Gd3 + 'n Z

OOC--/ \--A \--COO

Magnevist gadopentátdimeglumin DTPA

Dotarem gadoterátmeglumin DOTA

Gd3 + \—CO

ProHance

Omniscan gadodiamid DTPA-BMA gadoteridol HP-DO3A

Odstranění všech chránících skupin na chelátu a také komplexace chelátu vhodným kovem se může provést po provedení způsobu syntézy fosfodiesteru podle předkládaného vynálezu pomocí známých postupů. Viz například Grote a kol., „Stereocontrolled Synthesis of DTPA Analogues Branged in the Ethylene Unit“, J. Org. Chem., 60:6987-97 (1995); Kang a kol., „Synthesis, Characterization, and Crystal Structure of the Gadolinium (III) Chelate of (lR,4R,7R)-a,a',aTrimethyl-l,4,7,10-tetraazacyclododecane-l,4,7-triacetic Acid (D03MA),“ Inorg. Chem., 32:2912-18 (1993) a odkazy zde citované.

Také se přepokládá, že pro tyto fosfodiesterové kontrastní látky může alkohol (ROH, R^!OH) obsahovat skupiny, označené jako skupiny, usnadňující lokalizaci výsledného činidla do tkáně, buňky, proteinu nebo požadované oblasti, která se má zobrazit. Mezi příklady těchto skupin patří lipofilní a amfifilní látky, receptory ligandů, protilátky nebo části protilátek, peptidy nebo jejich biomolekuly, o kterých je známo, že koncentrují specifické biologické složky, které se mají zobrazit.

Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, je přiložen následující příklad. Tento příklad slouží pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezuje rozsah podle předkládaného vynálezu.

-6CZ 294469 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny je uvedena ve schématu I:

Schéma I

HOOC

COOH 'COOH

konc. HC1

COOH rozpouštědlo tBuOOC tBuOOC

COOtBu

H₂O, NaIO₄

Do reakční nádoby, která obsahuje roztok chloridu fosforitého (13,2 ml, 0,151 mol) v tetrahydrofuranu (202 ml) se za míchání a při teplotě reakční směsí -6,2 až -5,3 °C během 1 hodiny přidá roztok 4,4-difenylcyklohexanolu (1) (38,34 g, 0,152 mol) v tetrahydrofuranu (243 ml). 15 Směs se míchá dalších 34 minut za vzniku dichlorfosfmového reakčního produktu (2), který má ³¹P NMR chemický posun 174,28 ppm.

K tomuto roztoku se za míchání při teplotě -7,8 až -3,6 °C během 37 minut přidá imidazol (51,34 g, 0,753 mol) v tetrahydrofuranu (243 ml). Vzniklá směs se míchá dalších 20 minut za vzniku roztoku bis(amino)fosfinového reakčního produktu (3), který má ³¹P NMR chemický posun 106,36 ppm.

K této směsi se za míchání při teplotě -6,8 až -4,8 °C během 1 hodiny 6 minut přidá roztok, obsahující penta-/-butylester-2-(7?)-hydroxymethyldiethylentriaminpentaoctové kyseliny (4) (160,0 g, 0,128 mol, čistota: 56,32 % hmotnostních) vheptanu (114 ml). Tato směs se potom míchá dalších 23 minut za vzniku roztoku (5), který má ³¹P NMR chemický posun 123,8 ppm.

Nakonec se během 1 minuty při teplotě reakční směsi -6,5 až 6,5 °C přidá voda (202 ml). Směs se míchá 5 minut a potom se během 5 minut při teplotě reakční směsi 1,0 až 12,1 °C přidá heptan (620 ml), toluen (70 ml) a 5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (202 ml). Potom se během 3 minut při teplotě reakční směsi 10,5 °C přidá jodistan sodný (22,6 g, 0,106 mol). Reakční směs se během 35 minut ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 2,5 hodiny za vzniku roztoku (6), který má ³¹P NMR chemický posun 4,27 ppm. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (2x809 ml).

K této organické vrstvě se přidá tetraoktylamoniumbromid (8,21 g, 0,015 mol). Potom se během 22 minut při teplotě reakční směsi 22,8 až 25,0 °C přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (11,51 M, 405 ml). Tato směs se míchá 16 hodin za získání sloučeniny (7), která má ³¹P NMR chemický posun 7,78 ppm. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vylije.

K výše uvedené vodné vrstvě se přidává 8M vodný roztok hydroxidu sodného (630 ml), dokud se nedosáhne pH 6,56. Roztok se odpařuje za sníženého tlaku (50 až 55 °C, vakuum 11,3 kPa), dokud se neodpaří 400 ml rozpouštědla (asi 1 hodina). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se amberlitová pryskyřice XAD-4 (92,0 g). Suspenze se míchá 50 minut při teplotě místnosti a odfiltruje se za získání světle žlutého vodného roztoku (1,1 1).

Výše uvedený roztok se nanese na silikagelovou kolonu C-18 s reverzní fází (271 g, plněno za vlhka v methanolu a potom promyto 800 ml methanolu, 800 ml směsi methanol/voda 1:1 a 800 ml vody) a eluuje se vodou. První 1,0 1 jímaného eluentu se vylije a dalších 1,3 litru se schová. K tomuto roztoku se přidá 6N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (60 ml do pH 2,15) a 3N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (30 ml do pH 1,63). Suspenze se míchá 1,25 hodiny a potom se filtruje. Pevná látka se promyje vodným roztokem o pH 1,67 (500 ml) a suší se (48-50 °C, 533-800 Pa) do konstantní hmotnosti (18 hodin) za získání bílé pevné látky, sloučeniny vzorce:

HOOC—V 2 \—COOH

COOH (65,5 g, výtěžek: 68,89 %, čistota: 99,45 % hmotnostního, 98,95 % plochy, 3,02 % vody a 97,81 % chelatovatelné).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy fosfodiesterové sloučeniny vzorce kde R a R¹ mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří lineární, rozvětvené nebo cyklické alifatické skupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, peptidové skupiny, peptoidní skupiny, deoxyribo- nebo ribonukleotidové nebo nukleosidové skupiny nebo cyklické nebo acyklické organické chelatující skupiny, přičemž všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo více atomy dusíku, kyslíku, síry, halogenu, alifatickými, amidovými, esterovými, sulfonamidovými, arylovými, acylovými, sulfonátovými, fosfátovými, hydroxylovými nebo organokovovými substituenty, prováděný v jedné reakční nádobě, vyznačující se tím, že se v následujících reakčních krocích (a) podrobí reakci alkohol ROH s chloridem fosforitým v přítomnosti rozpouštědla za vzniku dichlorfosfinové sloučeniny vzorce

Cl

R—O— / (b) dichlorfosfínová sloučenina, připravená v kroku (a), se kondenzuje s aminovou bází v přítomnosti rozpouštědla za vzniku bis(amino)fosfinové sloučeniny vzorce amino

R—O—/ \ .

amino (c) bis(amino)fosfínová sloučenina, připravená v kroku (b), se kondenzuje s druhým alkoholem R*OH, v přítomnosti rozpouštědla, kde druhý alkohol může být stejný nebo jiný než alkohol použitý v kroku (a), za vzniku (amino)fosfmové sloučeniny vzorce amino

R—O—/

\)R1 (d) a (amino)fosfinová sloučenina, připravená v kroku (c), se hydrolyzuje a oxiduje.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkoxydichlorfosfínová sloučenina, připravená v kroku (a), reaguje s 5 až 6 ekvivalenty aminové báze.

-9CZ 294469 B6
3. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aminová báze má hodnotu pKa 5,0 až 11,0.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije báze vybraná ze skupiny, kterou tvoří imidazol, 2,4-dimethylimidazol, 17/-tetrazol, dialkylaminy (methyl, ethyl, butyl), pyridin, piperazin, piperidin, pyrrol, 177-1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako báze použije imidazol.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeden ekvivalent ROH reaguje s jedním ekvivalentem chloridu fosforitého.
7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že rozpouštědlo, použité v krocích (a), (b) a (c), může být stejné nebo různé a zvolí se ze skupiny, kterou tvoří etherická a uhlovodíková rozpouštědla.
8. Způsob podle nároku 7, vyznaču j ící se tí m, že se použije rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří heptany, methylterc.butylethery, dioxany, tetrahydrofurany, 1,3dioxolan, diglymy, diethylethery, dialkylethery a ethylenglykoldialkylethery.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkoxy-bis(amino)fosfínová sloučenina, připravená v kroku (b), kondenzuje s 1 ekvivalentem R’OH.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza a oxidace dialkoxy(amino)fosfínové sloučeniny, připravené v kroku (c), provádí s vodou a oxidačním činidlem v rozpouštědle při teplotě -15 až 25 °C po dobu 10 až 24 hodin.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že oxidační činidlo obsahuje jodistan sodný.
13. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje směs tetrahydrofuranu, heptanu a toluenu.
14. Způsob přípravy pentaterc.butylesteru [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfonooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se v následujících stupních:

(a) 4,4-difenylcyklohexanolová sloučenina podrobí reakci s chloridem fosforitým za zisku 4,4difenylcyklohexyloxydichlorfosfínu vzorce

-10CZ 294469 B6 (b) 4,4-difenylcyklohexyloxydichlorfosfin, připravený ve stupni (a), se kondenzuje s aminovou bází za zisku 4,4-difenylcyklohexyloxydiaminofosfinu vzorce (c) 4,4-difenylcyklohexyloxydiaminofosfín, připravený ve stupni (b), se kondenzuje s penta5 terc.butylesterem hydroxymethyl-diethylentriaminpentaoctové kyseliny za zisku pentaterc.butylesteru amino(4,4-difenylcyklohexyloxy)fosfínoxymethyl-diethylentriaminpentaoctové kyseliny vzorce

COOtBu

COOtBu (d) pentaterc.butylester amino(4,4-difenylcyklohexyloxy)fosfinoxymethyl-diethylentriamin10 pentaoctové kyseliny, připravený ve stupni (c), se hydrolyzuje a oxiduje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a oxidačním činidlem za vzniku pentaterc.butylesteru [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfonooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny vzorce

COOtBu

-11 CZ 294469 B6
15. Způsob přípravy pentaterc.butylesteru [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfonooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se v následujících stupních:

(a) fosforyluje 1,0 ekvivalent 4,4-difenylcyklohexanolu jedním ekvivalentem chloridu fosfori5 tého za zisku 4,4-difenylcyklohexyloxydichlorfosfínu vzorce (b) 4,4-difenylcyklohexyloxydichlorfosfín, připravený ve stupni (a), se kondenzuje s 5 až

6 ekvivalenty imidazolu za zisku 4,4-difenylcyklohexyloxydiimidofosfínu vzorce io (c) 4,4-difenylcyklohexyloxydiimidofosfm, připravený ve stupni (b), se kondenzuje s 0,75 až 1,0 ekvivalentem pentaterc.butylesteru hydroxymethyl-diethylentriaminpentaoctové kyseliny za zisku pentaterc.butylesteru imido(4,4-difenylcyklohexyloxy)fosfinoxymethyldiethylentriaminpentaoctové kyseliny vzorce

- 12CZ 294469 B6 (d) pentaterc.butylester imido(4,4-difenylcyklohexyloxy)fosfinoxymethyl-diethylentriaminpentaoctové kyseliny, připravený ve stupni (c), se hydrolyzuje a oxiduje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a 0,5 až 2,0 ekvivalenty jodistanu sodného za vzniku pentaterc.butylesteru [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfonooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny vzorce tBuOOC tBuOOC
16. Způsob podle nároku 15, vy z n a č u j í c í se tím, že se v dalším stupni pentaterc.butylester [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfonooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny, připravený ve stupni (d), hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou za vzniku [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfonooxymethyl]diethylentriaminpentaoctové kyseliny vzorce