ITMI992656A1 - Composti chelanti loro chelati con ioni metallici paramagnetici loro preparazione ed uso - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda composti dotati di capacità chelante nei confronti di ioni metallici paramagnetici bi e trivalenti, i loro chelati con detti ioni metallici e i loro sali fisiologicamente compatibili, come pure il loro uso come agenti di contrasto nella tecnica nota come "Magnetic Resonance Imaging" (M.R.I.).
Un miglioramento dell immagine M.R.I. che appare al radiologo, consistente in un aumento del contrasto tra tessuto sano e tessuto malato, può rappresentare un ausilio nella formulazione della diagnosi e può essere ottenuto mediante previa somministrazione al paziente di appropriate sostanze esogene.
Tali sostanze sono in grado di alterare significativamente la velocità di rilassamento dei protoni dell’acqua appartenente al tessuto con cui esse vengono a contatto, quando tali protoni sono sottoposti ad un campo magnetico esterno.
Dette sostanze vengono, conseguentemente, definite come agenti di contrasto per MRI. La letteratura brevettuale è florida di brevetti e domande di brevetto che descrivono, fra l’altro, chelati di leganti poliamminopolicarbossilici lineari e ciclici con metalli paramagnetici, come agenti di contrasto per M.R.I.
Tali composti sono generalmente derivati dalle due strutture poliamminopolicarbossiliche di base, l’acido dietilentriamminopentaacetico (DTP A) e l’acido l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7,10-tetraacetico (DOTA).
I composti della presente invenzione sono nuovi poliamminoderivati comprendenti almeno una unità fosfonica come sito di legame nella struttura del chelante.
La relassività ( rlp ) è una proprietà intrinseca dei complessi paramagnetici che caratterizza la loro abilità ad aumentare la velocità di rilassamento magnetico nucleare dei protoni vicinali. Nel caso di chelati di Gd(III) con q ≥ 1, dove q è il numero di molecole di acqua coordinate, un contributo consistente all’aumento di rilassamento osservato per i protoni dell’acqua del solvente deriva dallo scambio tra la/le molecole di acqua legata/e e le molecole del resto del solvente (S. Aime e al., Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 19).
Questo contributo (r,*) è legato al tempo di rilassamento (T]U) e al tempo di residenza (τ M) dei protoni della/e molecola/e di acqua coordinata nella prima sfera di coordinazione secondo il seguente rapporto:
TlM riceve contributi dal riorientamento delle specie paramagnetiche, rR, tramite il tempo di residenza dei protoni dell’acqua legata, τΜ, e tramite il tempo di rilassamento elettronico dello ione metallico, xs. Inoltre, r*p diventa massimo quando Tm > τ M (condizioni di scambio veloce) e TlM è il più corto possibile.
Un aumento consistente di rIp ai valori di campo magnetico correntemente usati nella pratica clinica è stato fino ad ora ottenuto, in modi diversi, soprattutto attraverso il rallentamento del “tumbling” molecolare, con conseguente aumento del xR. L’atteso aumento di rìp non è stato, però, riscontrato a causa dell’effetto limitante operato del tempo di residenza delle molecole d’acqua, τΜ. Una sintonizzazione precisa di questo parametro è diventata l’obiettivo primario della corrente ricerca nel campo dell’imaging mediante risonanza magnetica, poiché solo valori di xM dell’ordine di 30 ns dovrebbero permettere di sfruttare completamente la diminuzione di T 'M indotta dall’allungamento di xR. Per questo motivo il dato di velocità di scambio delle molecole d’acqua nei complessi di lantanidi (III) è di suprema importanza nello sviluppo di nuovi agenti di contrasto per MRI. Infatti il tempo di residenza delle/a molecole/a di acqua coordinate ad un complesso di Gd(III) gioca un ruolo particolarmente importante poiché esso contribuisce direttamente alla interazione dipolare nucleo-elettrone e controlla l’efficienza del transfer dell’effetto paramagnetico all’insieme delle molecole d’acqua del solvente.
Gli agenti di contrasto dello stato dell’arte precedentemente citati, comprendenti generalmente dei derivati di acidi poliamminopolicarbossilici, hanno mostrato avere dei valori di τΜ che sono generalmente comprési tra 200 e 2500 ns; valori che sono notevolmente superiori a quello ottimale di 30 ns.
L’ottimizzazione e l armonizzazione dei precedenti parametri resta ancora un obiettivo di notevole importanza per tutti coloro che sono impegnati nello sviluppo di nuovi agenti di contrasto mediante MRI.
Oggetto della presente invenzione sono composti poliamminoderivati comprendenti come sito di legame nella struttura del chetante almeno un residuo fosfonico, in grado di determinare un aumento della velocità di scambio protonico e, conseguentemente, valori di τΜ vantaggiosamente contenuti.
In particolare oggetto della presente invenzione sono chelanti lineari poliamminoderivati di formula (I), sia in forma racema che otticamente attiva,
m cui
Y è un gruppo COOH o un gruppo PO(OH)2I con la condizione che almeno un gruppo Y sia = PO(OH)2
R è un atomo di idrogeno, o un gruppo -(CH2)m-0-R2, alchile^-Cj)-arile(C6-C10) o alchile (C1-C5)-eteroarile in cui la porzione arilica o eteroarilica comprende 1 o 2 anelli fusi eventualmente sostituiti da uno o più atomi di alogeno, gruppi OH, gruppi alchile (Cj-Cs) e/o un gruppo OR3, in cui
R2 è un alchileÌCi-C^-arile^-Cio), eventualmente sostituito da uno o più atomi di alogeno, gruppi OH, alchile Cj-C5;
R3 è un arile (C6-C10) eventualmente sostituito da uno 0 più atomi di alogeno, gruppi OH e/o alchile (CrC5);
m varia tra 1 e 5;
Rj può assumere tutti i significati di R con la condizione che se Y è uguale a PO(OH)2 allora R! è scelto fra H, (CH2)mCOOH, oppure (CH2)mNH2. Oggetto dell’ invenzione sono anche i chelati di detti composti di formula (I) con gli ioni bi e trivalenti degli elementi metallici aventi numero atomico variabile tra 20 e 31, 39, 42, 43, 44, 49, o fra 57 e 83, come pure i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte tra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi sono sodio, potassio, magnesio, calcio o loro miscele.
Oggetto della presente invenzione è, anche, l’uso dei composti di formula (I), dei loro complessi con metalli paramagnetici e dei loro sali fisiologicamente compatibili per la preparazione di formulazioni farmaceutiche ad uso diagnostico in M.R.I.
Esempi di gruppi alchile (Cj-C )-arile(C -C10) comprendono benzile, fenetile, naftilmetile, in cui la porzione arilica è eventualmente sostituita da uno o più atomi di alogeno o gruppi OR dove R è come sopra definito.
Esempi di gruppi alchile (CrC5) eteroarile comprendono piridilmetile o indolilmetile.
Esempi di gruppi arile (C -Ci0) comprendono fenile o nafitile eventualmente sostituiti da uno o più atomi di alogeno, gruppi OH e/o alchile (CVC ).
Esempi di gruppi alchile CVC comprendono preferibilmente metile, etile, isopropile.
Preferiti sono i composti di formula (II),
in cui sono presenti 4 funzioni carbossiliche laterali ed una fosfonica centrale e dove R assume i valori precedentemente definiti.
Ugualmente preferiti sono i composti di formula (III)
in cui sono presenti due funzioni fosfoniche laterali e tre funzioni carbossiliche, dove
Rj assume tutti i valori precedentemente definiti, come pure i composti di formula generale (IV),
con tre funzioni fosfoniche e due carbossiliche, in cui R assume i valori precedentemente definiti.
Particolarmente preferiti sono i seguenti composti:
7/,V’-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[iV-carbossimetil-L-fenilalanina];
Acido [[4S-(4R*,12R*)]-4-carbossi-5,l l-bis(carbossimetil)-l-fenil-12-[(fenilmetossi)metil]-8-(fosfonometil)-2-ossa-5,8,l l-triazatridecan-13-oico];
A,V'-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[A<r>-carbossimetil-L-triptofano];
N,N-Bis[2-[(carbossimetil)(fosfonometil)ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina;
A,V'-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[V-(carbossimetil)glicina];
N, V'-[(Fosfonometilimmino)di-2, 1 -etandiil]bis[A-(fosfonometil)glicinal;
come pure i loro chelati complessi paramagnetici ed i sali fisiologicamente compatibili degli stessi.
Fra essi i chelati preferiti sono quelli in cui lo ione metallico bi o trivalente è scelto tra Gd<(3+)>, Dy<(3+)>, Fe<(3+)>, Fe<(2+) >e Mn<(2+)>. Particolarmente preferiti sono i chelati di Gd*<3+)>.
Cationi preferiti di basi inorganiche eventualmente adatte a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzione comprendono in particolare gli ioni di metalli alcalini o alcalino terrosi quali potassio, sodio, calcio, magnesio, e loro miscele.
Cationi preferiti di basi organiche adatte allo scopo precedentemente esposto comprendono, tra gli altri, quelli ottenuti per protonazione di ammine primarie, secondarie e terziarie quali, ad esempio, etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N-metilglucammina, N,N-dimetilglucammina.
Cationi preferiti di amminoacidi comprendono, ad esempio, quelli di lisina, arginina o omitina.
L’introduzione di almeno una unità fosfonica come sito di legame nella struttura del chelante ha inaspettatamente permesso di ottenere degli agenti di contrasto che presentano un vantaggioso aumento della velocità di scambio protonico e, conseguentemente, valori di τΜ particolarmente contenuti.
In particolare, i complessi chelati della presente invenzione sono caratterizzati dà valori di τΜ < 100 ns, preferenzialmente compresi tra 10 e 100 ns ed ancor più preferenzialmente tra 20 e 50 ns.
Tra le varie strategie sintetiche che portano ai composti oggetto dell’invenzione, viene di seguito descritta nel seguente Schema 1 quella 'frpreferita per la preparazione dei composti di formula (II):
SCHEMA 1
dove R assume i valori precedentemente definiti per i composti di formula (I).
Brevemente, il processo sintetico dello Schema 1 prevede i seguenti passaggi:
a) l’esterificazione dell’opportuno amminoacido. Detta esterificazione può essere vantaggiosamente condotta per reazione dell 'amminoacido con un acetato di alchile e di un acido quale, ad esempio, HC104. In una possibile variante del processo l’amminoacido, precedentemente N protetto per reazione dello stesso con CBZC1, può essere esterificato per reazione con un alogenuro di alchile, in presenza di una base quale, ad esempio, K2C03.
b) N alchilazione dell’estere ottenuto (intermedio 1) per reazione dello stesso con un opportuno bromoacetato, ad esempio il bromoacetato di terbutile. Tale reazione viene condotta in un solvente organico scelto preferibilmente tra acetonitrile, THF, AcOEt ed in presenza di una soluzione tampone a pH 8;
c) Bromoalchilazione dell’ intermedio 2 per reazione dello stesso con 2-bromoetil estere dell’acido trifluorometansolfonico (intermedio 3) precedentemente preparato da bromoetanolo, anidride trifluorometansolfonica e 2,6-lutidina. La reazione di alchilazione, che porta alla preparazione dell’intermedio 4, viene condotta in un solvente organico opportunamente scelto, ad esempio, tra toluene, acetonitrile, dicloroetano, ed in presenza di una ammina scelta tra etilendiammina, diisopropiletilammina, trietilammina. In una variante del processo dell’ invenzione, il composto 4 può essere preparato a partire dal corrispondente N-(2-idrossietil) derivato, ottenuto come descritto nella domanda di brevetto WO 98/05625, per reazione dello stesso con un agente bromurante quale, ad esempio, NBS, in presenza di trifenilfosfina.
d) Preparazione dell’estere dietilico dell’acido amminometil fosfonico (intermedio 5) per condensazione diretta della tribenzilesaidrotriazina con un opportuno dialchilfosfito e successiva debenzilazione mediante idrogenazione catalitica del prodotto di condensazione.
e) Bis alchilazione dell’ intermedio 5 per reazione dello stesso con l’intermedio 4 ed isolamento dell’esaestere 6. Nel processo dell’invenzione la reazione di bis alchilazione viene preferibilmente condotta in un solvente organico quale, ad esempio, acetonitrile, acetato di etile, ed in presenza di una soluzione tampone a pH 8;
f) Deprotezione delle funzioni acide dell’ intermedio 6 ed isolamento del chelante 7. Tale deprotezione può essere ottenuta per reazione dell’esaestere con iodotrimetilsilano in un solvente organico, ad esempio CH3CN.
I composti di formula generale (III) vengono, invece, preferibilmente preparati utilizzando il seguente Schema 2
SCHEMA 2
fr,
Dove R, assume i valori precedentemente definiti per i composti di formula (I).
Il processo sintetico di Schema 2 prevede i seguenti passaggi:
a) preparazione del bis N-alchil derivato dell’acido amminometilfosfonico bis ierbutil estere (intermedio 3) per reazione del bis terbutil fosfito, ίΡ
opportunamente attivato (intermedio 1), con aminale (intermedio 2). In particolare, nel processo dell’invenzione, l’estere terbutilico dell’acido fosfonico viene vantaggiosamente attivato per esempio con Me3SiCl in una reazione condotta in solvente organico ed in presenza di una ammina, ad esempio trietilammina. Al trimetilsililderivato così ottenuto viene aggiunto l’intermedio 2 ottenuto da 2-benzilamminoetanolo e formaldeide acquosa. Questa reazione è attivata dalla presenza di quantità catalitica di un triflato di un lantanoide. Particolarmente preferito è il triflato di itterbio. Nel processo dell’invenzione il trimetilsilderivato ottenuto non viene isolato ma trasformato direttamente nel corrispondente idrossiderivato per trattamento dello stesso con un opportuno acido acquoso, ad esempio acido acetico acquoso.
b) idrogenazione catalitica dell’intermedio 3. Nel processo preferito detta reazione viene condotta in ambiente alcolico e catalizzata da Pd(OH)2/C. c) N-alchilazione del prodotto ottenuto (intermedio 4) per reazione dello stesso con un opportuno alogeno acetato, ad esempio il bromoacetato di terbutile. Tale reazione viene condotta in un solvente organico scelto preferibilmente tra acetonitrile, acetato di etile, ed in presenza di una soluzione tampone a pH 8;
d) Trasformazione dell’amminoalcol isolato (intermedio 5) nel corrispondente bromoderivato per reazione dello stesso con metansolfonil cloruro e di un agente bromurante quale, ad esempio, il bromuro di litio. Nel processo dell’invenzione detta reazione viene condotta in solvente organico scelto tra THF, acetonitrile, acetato di etile, in atmosfera di azoto ed in presenza di una ammina scelta tra trietilammina, diisopropiletilammina, ad una temperatura compresa tra -20 e -5 °C.
e) Condensazione del bromoderivato (intermedio 6) con l amminoacido opportunamente esterificato (intermedio 7) ed isolamento del poliestere (intermedio 8). Tale reazione viene vantaggiosamente condotta in un solvente organico scelto preferibilmente tra acetonitrile, THF, acetato di etile ed in presenza di una soluzione tampone a pH 8;
f) Deprotezione delle funzioni acide ed isolamento del chelante (composto 7). La deprotezione viene, ad esempio, ottenuta per reazione del poliestere con un acido scelto tra HC1, H2S04, in una miscela acquosa di un solvente organico quale il diossano.
I composti dell’ invenzione possiedono un ampio campo di applicazione poiché possono essere somministrati sia per via intravasale (per esempio per via endovenosa, intraarteriale, intracoronarica, intraventricolare, et.), sia intratecale, come pure intraperitoneale, intralinfatica e intracavitale. I composti sono inoltre adatti alla somministrazione orale o enterale e, quindi, in particolare, per la visualizzazione del canale gastrointestinale.
Per la somministrazione parenterale i composti dell’ invenzione sono preferibilmente formulati come una soluzione o sospensione acquosa sterile, il cui pH può variare preferibilmente tra 6,0 e 8,5.
Tali soluzioni o sospensioni acquose possono essere somministrate ad una concentrazione variabile tra 0,002 e 1,0 molare. Le formulazioni ottenute possono essere liofilizzate e fomite come tali in modo da essere ricostruite al momento dell’uso.
Per uso gastrointestinale o per iniezione nelle cavità corporee, tali agenti possono essere formulati come una soluzione o sospensione eventualmente contenente opportuni additivi adatti, ad esempio, a modificarne opportunamente la viscosità.
Per somministrazione orale possono venire formulati secondo metodi di preparazione comunemente impiegati in tecnica farmaceutica, eventualmente anche come formulazione ricoperta in modo da avere una protezione addizionale contro il pH acido dello stomaco, in modo da impedire il rilascio dello ione metallico chelato, che potrebbe, al contrario, verificarsi ai valori di pH tipici dei succhi gastrici.
Altri eccipienti, come ad esempio edulcoranti e/o aromatizzanti possono essere eventualmente aggiunti secondo tecniche note di formulazione farmaceutica.
Le soluzioni o sospensioni dei composti dell’ invenzione si possono anche formulare come aerosol per essere impiegate in aerosol-broncografia e in istillazione.
I composti oggetto della presente invenzione possono anche essere coniugati a macromolecole o inglobati o associati ad opportuni mezzi veicolanti.
Ad esempio possono anche essere inglobati in liposomi o essere costituenti della loro struttura chimica e venire impiegati come vescicole uni o multilamellari.
Allo scopo di meglio esemplificare l’amplio potenziale applicativo della presente invenzione, viene qua di seguito presentato un elenco assolutamente non limitante dei composti preferiti dell’invenzione.
ESEMPIO 1
?s?
ESEMPIO 5
ESEMPIO 6
PARTE SPERIMENTALE ESEMPIO 1
Complesso di gadolinio della [jV,7V’-[(fosfonometilimmino)di-2,l· etandiil]bis[iV-carbossimetil-L-fenilalanina] salificato con Na (1:3)
A) L-fenilalanina 1,1-dimetiletil estere
Ad una soluzione di L-fenilalanina (62,6 g; 379 mmol) in ier-butil acetato (320 mL) raffreddata mediante bagno di ghiaccio ed agitata vigorosamente viene aggiunto lentamente HC104 acquoso al 70% (35 mL, 407 mmol). Dopo agitazione per 11 giorni a temperatura ambiente la miscela viene diluita con 100 mL di acqua e raffreddata con bagno di ghiaccio. Per basificazione della miscela con NaOH 5 N si ottiene precipitazione di un solido bianco (fenilalanina non reagita) che viene separato per filtrazione. La miscela viene poi estratta con AcOEt (4 x 200 mL), le fasi organiche vengono riunite e lavate con acqua (2 x 200 mL) e Na2C03 al 5% (300 mL). Dopo essiccamento su Na2S04 e cauto allontanamento del solvente sotto vuoto, il composto in oggetto viene isolato come olio incolore (53,53 g; 242 mmol), che non necessita di ulteriore purificazione e che viene conservato ad una temperatura di -18°C.
Resa: 64%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHC13/CH30H/ NH4OH al 25% 90:9:1.
Rivelatore: ninidrina allo 0,2% (p/v) in etanolo Rf=0,6
Gli spettri ^-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) N-[2-(l,l-Dimetiletossi)-2-ossoetil]-L-fenilalanina 1,1-dimetiletil estere
Una emulsione di L-fenilalanina 1,1-dimetiletil estere (composto preparato al punto A) (53,53 g; 242 mmol), ier-butil bromoacetato (37,3 mL; 254 mmol) in acetonitrile (400 mL) e tampone fosfato 2M a pH 8 (200 mL) viene agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 16 ore. Dopo separazione, la fase organica viene evaporata ed il residuo viene ripreso con AcOEt; la fase acquosa viene estratta con AcOEt (3 x 200 mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 300 mL), soluzione salina (200 mL) ed infine seccate su Na2S04. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash (n-esano/AcOEt da 9:1 a 75:25). Dopo rimozione dei solventi sotto vuoto il composto in oggetto viene ottenuto come olio incolore (66,04 g; 196,90 mmol).
Resa: 81%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHC13/CH30H 95:5.
Rivelatore: ninidrina allo 0,2% (p/v) in etanolo Rf=0,5
Gli spettri 'H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) 2-Bromoetil estere dell’acido trifluorometansolfonico
240 g di anidride trifluorometansolfonica (0,85 mol) sono aggiunti in 1,5 h, in atmosfera inerte, ad una soluzione di bromoetanolo (57 mi; 0,80 mol) e 2,6-lutidina (104 mi; 0,89 mol) in CH2CI2 raffreddata a -5°C. Dopo 10 min si concentra a un quarto del volume e la miscela rimasta è eluita attraverso un piccolo strato di gel di silice (eluente n-esano/AcOEt = 9:1). Dopo evaporazione ed essiccamento si ottiene il prodotto desiderato (147,2 g; 0,57 mol).
Resa: 72%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: n-esano//Pr20 = 8:2
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH Rf=0,6
Gli spettri <l>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
D) 1,1-Dimetiletilestere della N-(2-bromoetil)-iV-[2-(l,l-dimetiletossi)-2-ossoetil]-L-fenilalanina
L’intermedio preparato al punto C) (147,2 g; 573 mmol) è aggiunto sotto azoto ad una soluzione, di 1,1-dimetiletil estere della N-[2-(l,ldimetiletossi)-2-ossoetil]-L-fenilalanina (65,93 g; 197 mmol) e 2,6-lutidina (72 mL; 0,62 mol) in 600 mi di toluene anidro a -15°C. Dopo 16 h a temperatura ambiente alla miscela sono aggiunti 200 mi di AcOEt, 200 mL di H2O e 50 mi di ètilendiammina. La fase organica è lavata con 300 mi di H2O, 100 mL di tampone acetato pH=5,8, 100 mL di soluzione acquosa satura di CUSO4, 200 mL di soluzione acquosa satura di NH4CI, essiccata su Na2S04 ed evaporata. Il residuo è ripreso con iPr20 e velocemente filtrato attraverso un piccolo strato di gel di silice. Dopo evaporazione del filtrato si ottiene il prodotto in oggetto (83,08 g;l 88 mmol).
Resa: 95,4%
Titolo GC: 97% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/ AcOEt = 9:1
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH Rf=0,5
Gli spettri ‘H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
E) Estere dietilico dell’acido [(fenilmetil)ammino]metilfosfonico
l,3,5-tribenzilesaidro-l,3,5-triazina (98%; 12,48 g; 34,21 mmol) viene fatta reagire con dietilfosfito (94%; 15,5 mL; 113 mmol) per 6 ore, in atmosfera di azoto e a 100 °C. La miscela viene quindi raffreddata a temperatura ambiente, ripresa con etere etilico (150 mL) ed acidificata con HC1 6 N (20 mL). La fase organica viene estratta con HC1 1 N (10 mL), le fasi acquose vengono basificate con KOH 5 N e quindi estratte con EtzO (300 150 mL), lavate con salamoia (100 mL) ed infine seccate su Na2S04. Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto, il prodotto viene isolato come olio incolore (25,05 g; 97,37 mmol) che viene conservato ad una temperatura di -18 °C.
Resa: 95%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: toluene/ AcOEt/iPrOH 7:2:1
Rivelatore: 254 nm; 0,5% KMn04 in 1M NaOH Rf=0,38
Gli spettri <!>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
F) Estere dietilico dell’acido amminometilfosfonico
Una soluzione del composto preparato al punto E (28,3 g; 110 mmol) in metanolo (600 mL) viene agitata vigorosamente in presenza di Pd(OH)z/C (32 g) e HCOONH4 (120 g) per 6 ore. La miscela viene quindi filtrata attraverso uno strato di Celite<® >e la soluzione filtrata viene evaporata a residuo. Quest’ultimo viene ripreso in etanolo (200 mL) e trattato con resina Amberlite<® >IRA 400 nella forma OH<" >(150 mL, precedentemente condizionata con etanolo assoluto) per 3 ore. La sospensione viene quindi filtrata e la soluzione viene evaporata a secchezza ottenendo un olio (20,47 g) che viene purificato mediante cromatografia flash (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 25% da 954:40:6 a 89:10: 1) ottenendo 15,09 g (90,3 mmol) di prodotto come olio incolore.
Resa: 82%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 25% 89:10:1
Rivelatore: 254 nra; 0,5% KM11O4 in 1M NaOH; ninidrina 0,2% (p/v) in etanolo Rf=0,5
Gli spettri ^-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
G) 1,1-Dimetiletil estere della ^^-[[[(Dietossifosfmi^metiljimminojdi-2,1 -etandiil]bis[N- [2-( 1 ,1 -dimetiletossi)-2-ossoetil]-L-fenilalanina]
Una emulsione di amminofosfonato preparato al punto F) (8,29 g; 49,6 mmol), bromuro (preparato al punto D) (62,92 g; 103,8 mmol) in CH3CN (300 mL) e tampone fosfato 2M pH=8 (200 mL) è agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 16 h. Dopo sostituzione della fase acquosa con tampone fresco (200 mL) la miscela è agitata per altre 32 h. La fase organica, evaporata a pressione ridotta, è ripresa con AcOEt, e la fase acquosa estratta più volte con AcOEt (3x150 mL). Le fasi organiche riunite sono lavate con H20, con salamoia, essiccate su Na2$04 ed evaporate a pressione ridotta. Il grezzo è purificato per cromatografia flash (eluente «-esano/AcOEt/ZPrOH = da 7:3:0, 1 a 6:4:0, 2). Il prodotto desiderato viene isolato (31,38 g; 35,25 mmol).
Resa: 71%
Titolo HPLC: 97% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/z<‘>Pr20 = 65:35
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH Rf=0,6
Gli spettri ‘H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura
r
indicata.
H) iV,^’-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[iV-carbossimetil-L-fenilalanina]
Ad una soluzione di esaestere preparato al punto G) (31,21 g; 35,06 mmol) in 500 mi di CH3CN viene aggiunto lentamente, a -15°C, in atmosfera inerte, iodotrimetilsilano (80 mL; 588 mmol). La miscela viene riportata a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 3 giorni. Dopo raffreddamento in ghiaccio e aggiunta di acqua (300 mL), le sostanze volatili vengono allontanate a pressione ridotta e il pH della miscela residua viene corretto a 8 con NaOH 6 N. Il grezzo viene quindi purificato per cromatografia su resina Amberlite<® >XAD 1600 eluendo con acqua, Na2S03 acq. 7% e alla fine con un gradiente di H2O/CH3CN (95:5 30:70). Dalla combinazione delle frazioni omogenee si ottiene il prodotto desiderato (19,66 g; 32,25 mmol). Resa: 92%
titolo HPLC 100% (in area %)
Analisi elementare
C H N P
% cale.: 53,20 5,95 6,89 5,08
% trov.: 52,93 6,18 6,83 4.21 H20 1,51% TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/ AcOEt = 9:1
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH Rf=0,5
Potere rotatorio specifico: [ct]“ = 8,4; [a]^,= 8,7; [a]^= 10,6; [ct]“6= 24.9; [et] 405 ~ +34.1; [a]” = 55,1 (c 1,17; 0,5 N NaOH)
Gli spettri 'H-NMR, 31p-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
I) Complesso di gadolinio della ^^'-[(fosfonometilimminojdi^,!-etandiil]bis[W-carbossimetil-L-fenilalanina] sale trisodico
Ad una soluzione acquosa del composto preparato al punto F (19,66 g, 32,25 mmol) sono aggiunti GdCl3. 6H20 (32,25 mmol) e 2N NaOH mantenendo il pH nel range 6-7. L’andamento della reazione è controllato mediante HPLC. Dopo 18 h la soluzione è filtrata attraverso un filtro Millipore, nanofiltrata e concentrata (250 mL). La soluzione dissalata è percolata lentamente attraverso una colonna Dowex<® >CCR3LB (forma Na<+>; 35 mL) ottenendo il prodotto desiderato (25,48 g; 30,71 mmol).
Resa : 95%
p.f.: >210°C (dee.)
titolo HPLC: 100% (in area %)
Analisi elementare:
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Complesso di gadolinio deU’acido [4S-(4R*,12R*)]-4-Carbossi-5,llbis(carbossimetil)-l-fenil-12-[(fenilmetossi)metil]-8-(fosfonometil)-2-ossa-5,8,1 l-triazatridecan-13-oico, salificato con Na (1:3)
A) 1,1-Dimetiletilestere della N-(2-bromoetil)-N-[2-(l,l-dimetiletossi)-2-ossoetil]-0-(fenilmetil)-L-serina
Questo intermedio viene preparato analogamente a quello corrispondente dell’esempio 1, seguendo i passaggi sintetici riassunti nello schema 1.
Alternativamente, in una variante del presente processo ed in particolare nel caso in oggetto, la preparazione dell 'intermedio 4 viene così ottenuta: ad una soluzione di N-[2-(l,l-dimetiletossi)-2-ossoetil]-N-(2-idrossietil)-0-(fenilmetil)-L-serina) 1,1-dimetiletil estere (preparata come descritto nella domanda di brevetto WO 98/05625) (61,7 g; 150,7 mmol) e trietilammina (31 mL; 0,22 mol) in THF anidro (600 mL) vengono aggiunti, lentamente ed in atmosfera di azoto, metansolfonil cloruro (12,5 mL; 160 mmol) e bromuro di litio (111 g; 1,25 mol) ad una temperatura di -15 / -10°C.
Dopo evaporazione del solvente e dissoluzione del residuo in toluene ed etere dietilico, la soluzione viene lavata con acqua e salamoia. Dopo essiccamento della stessa su Na2S04 ed evaporazione a residuo si ottiene il prodotto in oggetto come olio incolore (69,79 g; 147,7 mmol).
Resa : 98%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/ AcOEt = 8:2
Rivelatore: 0,5% KM11O4 in 1 M NaOH; I2; 254 nm; Rf=0,75
Gli spettri 1H-NMR, <I3>C-NMR, IR e MS sono in accòrdo con la struttura indicata.
B) 1,1-Dimetiletilestere dell’acido [4S-(4R*,12R*)]-8-[(dietossifosfinil)metil]~4-[(l,l-dimetiletossi)carbonil]-5,l l-bis[2~(l,l-dimetiletossi)-2-ossoetil]- 1 -fenil- 12-(fenilmetossi)raetil-2-ossa- 5,8,11 -triazatridecan- 13-oico;
Una emulsione di amminofosfonato preparato come descritto in 1F (11 ,23g; 67,20 mmol) e bromuro, preparato come descritto in 2A, (68,72 g; 145,5 mmol) in CH3CN (250 mL) e tampone fosfato 2 M pH=8 (200 mL) è agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 24 h. Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa è estratta più volte con AcOEt (250 100 mL) e la fase organica, evaporata a pressione ridotta, è ripresa con AcOEt. Le fasi organiche riunite sono lavate con H2O, con salamoia, essiccate su Na2S04. Il grezzo è purificato per cromatografia flash (prima colonna: eluente toluene/AcOEt/iPrOH = da 80:18:2 a 66:31:3; seconda e terza colonna: eluente n-esano/AcOEt//PrOH 66:32:2). Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto il prodotto viene isolato come olio incolore (44,84 g; 47,19 mmol).
Resa: 70%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: n-esano/AcOEt//PrOH = 50:45:5.
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; I2; 254 nm;. Rf=0,5
Gli spettri ‘H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) Acido [4S-(4R*,12R*)]-4-Carbossi-5,l l-bis(carbossimetil)-l-fenil-12[(fenilmetossi)metil]-8-(fosfonometil)-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico Ad una soluzione di esaestere preparato al punto B (42,03 g; 44.23 mmol) in 600 mL di CH3CN è lentamente aggiunto a -15°C, in atmosfera inerte, iodotrimetilsilano (80 mL; 588 mmol). La miscela, riportata a temperatura ambiente, viene lasciata in agitazione per 24 ore. Dopo raffreddamento in ghiaccio e aggiunta di acqua (150 mL), i componenti più volatili sono rimossi a pressione ridotta e il pH corretto a 8 con KOH 6 N. La soluzione risultante viene concentrata, lavata con Et20/AcOEt 1:1 (2 x 250 mL), CH2C12 (2 x 250 mL), scaldata a 50°C con bagno ad acqua, acidificata a pH 2,6 con HC1 6 N, addizionata di CH3CN (100 mL). La miscela ottenuta ancora calda viene lentamente caricata su una colonna di resina Amberlite<® >XAD 1600 eluita con acqua e successivamente con un gradiente H20/CH3CN, (95:5 50:50), fino a completa eluizione del prodotto. Per evitare la precipitazione del prodotto in colonna, è importante scaldare periodicamente la miscela eluente. Dalla combinazione delle frazioni omogenee si ottiene il prodotto desiderato come solido bianco (23,52 g; 35,12 mmol).
Resa: 79%
titolo HPLC 100% (in area %)
Analisi elementare
Gli spettri iH-NMR, l^C-NMR, ^P"NMR, IR e MS sono in accordo
con la struttura indicata.
D) Complesso di gadolinio dell’acido [4S-(4R*,12R*)]-4-Carbossi-5,llbis(carbossimetil)-l-fenil-12-[(fenilmetossi)metil]-8-(fosfonometil)-2-ossa-5,8,1 l-triazatridecan-13-oico, salificato con Na (1:3)
Ad una soluzione del legante preparato al punto C (22,14 g; 33,06 mmol) in una miscela di H2O/CH3CN 8:1 (0,5 L) vengono aggiunti Gd203 (5,936 g; 16,37 mmol) e NaOH IN (80 mL). La miscela di reazione viene mantenuta a 60°C per 20 ore seguendo l’andamento della reazione mediante HPLC. La sospensione viene quindi filtrata attraverso un filtro Millipore, concentrata (120 mL) e percolata su colonna di Dowex<® >CCR3LB (forma Na<+>; 50 mL). Per evaporazione a residuo dell’eluato trattato prima con Carbopuron<® >2S e quindi filtrato su carta e su filtro Millipore<® >VC 0,1 pm si ottiene il prodotto come solido bianco (30,51 g; 34.29 mmol).
Resa : circa 100%
p.f.: >250°C (dee.)
titolo HPLC: 100% (in area %)
Analisi elementare:
Gli spettri <!>H-NMR, 13C-NMR, ^lp-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 3
Complesso di gadolinio del N,/V’-[(fosfonometilimmino)di-2,letandiil]bis[/V-carbossimetil-L-triptofano], salificato con Na (1:3)
A) N-[(Fenilmetossi)carbonil]-L-triptofano 1,1-dimetiletil estere
In una sospensione di N-[(fenilmetossi)carbonil]-L-triptofano (33,27 g; 98,32 mmol) (precedentemente preparato per reazione di L-triptofano con CBZC1, in H20 e NaOH IN), benziltrietilammonio cloruro (BTEAC) (22,4 g; 98,32 mmol) e K2C03 (176,91 g; 1,28 mol) in dimetilacetammide (750 mL) viene aggiunto bromuro di terbutile (265 mL; 2,36 mol). La soluzione viene scaldata a 55°C e mantenuta sotto vigorosa agitazione per 19 ore. La miscela viene quindi raffreddata a temperatura ambiente, diluita con H20 (3L) e quindi estratta con AcOEt (2 x IL). Per evaporazione a residuo delle fasi organiche si ottiene il prodotto in oggetto come olio giallo chiaro (36 g; 98 mmol) Resa : 99%
titolo HPLC: 99% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/ AcOEt = 7:3
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254 nm; Rf=0,44
Gli spettri Ή-NMR, <l3>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata. _
B) N-[2-(l,l-Dimetiletossi)-2-ossqetil]-L-triptofano 1,1-dimetiletil estere Ad una soluzione di L-triptofano 1,1-dimetiletil estere (17,10 g; 65,68 mmol), ottenuto per riduzione catalitica del prodotto preparato al punto A, in CH3CN (150 mL) e tampone fosfato 2 M (pH 8; 150 mL) viene aggiunto bromoacetato di terbutile (10,7 mL; 72,25 mmol) e la miscela ottenuta viene lasciata 23 ore sotto vigorosa agitazione. La fase organica viene separata e concentrata a secchezza ottenendo un residuo che viene purificato mediante cromatografia flash (eluente n-esano/AcOEt, 8:2). Dalla combinazione delle frazioni omogenee si ottiene il prodotto desiderato come olio rosso chiaro (20,07 g; 53,59 mmol).
Resa: 54.5% (calcolata rispetto l’L-triptofano)
Titolo HPLC: 100% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: n-esano/AcOEt = 7:3
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254 nm; Rf=0,28
Gli spettri ’H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) N-[2-( 1 , 1 -Dimetiletossi)-2-ossoetil]-N-(2-idrossietil)-L-triptofano 1,1-dimetiletil estere
In un reattore incamiciato viene sciolto in CH3CN (25 mL) TN-[2-(l,ldimetiletossi)-2-ossoetil]-L-triptofano 1,1-dimetiletil estere (5 g; 13,35 mmol) preparato al punto B. La soluzione viene raffreddata a -80 °C e poi addizionata di ossido di etilene (13 mL; 0,26 mol) e di triflato di itterbio (0,83 g; 1,34 mmol). La miscela viene quindi portata lentamente a temperatura ambiente e, dopo 15 ore, viene diluita con acqua (50 mL) ed estratta con Et20 (3 x 50 mL). Per evaporazione a residuo delle fasi organiche si ottiene un grezzo che viene purificato mediante cromatografia flash (eluente nesano/AcOEt 7:3). Dalla combinazione delle frazioni omogenee si ottiene il prodotto desiderato come olio giallo chiaro (4.32 g; 10,32 mmol).
Resa: 77%
Titolo HPLC: 99% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/ AcOEt = 7:3
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254 nm; Rf=0,23
Gli spettri Ή-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
D) N-(2-Bromoetil)-N-[2-(l,l-dimetiletossi)-2-ossoetil]-L-triptofano 1,1-dimetiletil estere
Ad una soluzione delTintermedio C (4.64 g; 11,09 mmol) in CH2C12 (44 mL) viene aggiunta, sotto azoto, Ph3P (2,9 g; 11,09 mmol). Alla miscela ottenuta, raffreddata a 0 °C, viene aggiunta NBS (1,97 g; 11,09 mmol) a porzioni. Dopo 3 ore a 0 °C e 1 ora a temperatura ambiente la soluzione viene concentrata fino a quando inizia la precipitazione di Ph3PO come solido bianco. La miscela viene quindi mantenuta a 4 °C per 72 ore fino a precipitazione ultimata. Il precipitato viene filtrato e le acque concentrate ottenendo un grezzo che viene purificato mediante cromatografia flash (eluente n-esano/AcOEt 8:2). Dalla combinazione delle frazioni omogenee si ottiene il prodotto desiderato come olio giallo chiaro (4.46 g; 9,26 mmol). Resa: 83%
Titolo HPLC: 94% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: n-esano/AcOEt = 8:2
Rivelatore: 0,5% KM11O4 in 1M NaOH; 254 nm; Rf=0,42
Gli spettri Ή-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
E) N,N’ -[ [[(Dietossifosfinil)metil]immino] di-2, 1 -etandiiljbis [N- [2-(l , 1 -dimetiletossi)-2-ossoetil]-L-triptofano 1 , 1 -dimetiletil estere]
Ad una soluzione di estere dietilico dell’acido amminometilfosfonico (preparata come in esempio 1F (5,25 g; 31,41 mmol) e dell’ intermedio preparato al punto 3D (30,25 g; 62,82 mmol) in CH3CN (100 mL) viene aggiunto tampone fosfato 2 M, pH 8 (200 mL). La miscela bifasica ottenuta è mantenuta sotto vigorosa agitazione per 18 ore; lo strato organico viene quindi separato e concentrato ottenendo un olio grezzo che viene purificato mediante cromatografia flash (eluente n-esano/AcOEt/CH3OH 9: 1:0,5). Dalla combinazione delle frazioni omogenee si ottiene l’esaestere come solido ceroso (21,6 g; 22,3 mmol).
Resa: 71%
Titolo HPLC: 100% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: «-esano/ AcOEt/CH3OH = 9:1:0, 5
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254 nm; Rf=0,40
Gli spettri ‘H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
F) /V,/V’-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[W-carbossimetil-L-triptofano]
Ad una soluzione di esaestere (15,17 g; 15,67 mmol) in CH3CN (200 mL) viene aggiunto, in atmosfera di azoto e ad una temperatura di 0°C (CH3)3SiI (32 mL; 0,235mol). La soluzione viene portata a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 22 ore. Dopo raffreddamento a -5 °C la miscela è diluita con H20 (30 mL) e lavata con Et20 (2 x 400 mL). Lo strato acquoso viene separato, neutralizzato a pH 7 con NaOH 2N e concentrato a 80 mL. Dopo raffreddamento ad una temperatura di 0-5 °C, la miscela residua viene acidificata mediante aggiunta di HC1 2N (32 mL) favorendo la formazione di un precipitato che viene filtrato, lavato con H20 e seccato ottenendo il prodotto in oggetto come solido cristallino bianco (8,37 g, 12,17 mmol).
Resa: 78%
p.f.: 157-160°C
titolo HPLC 98% (in area %)
Analisi elementare
Gli spettri 1H-NMR, ^lp-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
G) Complesso di gadolinio dellW,N’-[(fosfonometilimmino)di-2,letandiil]bis[A-carbossimetil-L-triptofano] sale trisodico
Ad una sospensione di chelante (6,0 g; 8,72 mmol) in H20 (80 mL)
raffreddata a 5 °C viene aggiunta NaOH IN (28 mL) fino ad ottenere una soluzione limpida poi GdCl3 (soluzione 0,17M) (51 mL; 8,72 mmol) mantenendo il pH a 7 mediante aggiunta di NaOH IN. La soluzione viene lasciata 1 ora a temperatura ambiente, filtrata su filtro Millipore<® >HAWP 0,45 prn e successivamente percolata su colonna di Amberlite<® >XAD 1600 eluendo con H20. Per evaporazione a residuo dell’eluato si ottiene il prodotto come solido bianco (7,12 g; 7,85 mmol).
Resa : 90%
p.f.: >250°C (dee.)
titolo HPLC: 99,6% (in area %)
Analisi elementare:
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 4
Complesso di gadolinio deH’N,N-Bis[2-[(carbossimetil)(fosfonometil)ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina salificato con sodio (1:5)
A) 1,1-Dimetilestere dell’acido [[(2-idrossietil)(fenilmetil)ammino]metiljfosfonico
Ad una soluzione di 2-benzilamminoetanolo (30,59 g; 196 mraol) in acqua (30 mL) raffreddata con bagno di ghiaccio, viene aggiunta formaldeide (soluzione acquosa al 35%, 16,3 mL; 205 mmol).Dopo 5 minuti la miscela viene portata a temperatura ambiente e quindi estratta con CHC13 (3 x 40 mL). Le fasi organiche vengono seccate su MgS04, evaporate a residuo con isolamento dell’ aminale (intermedio 2 di Schema 2) come olio incolore che viene ulteriormente seccato su P205, sotto vuoto.
Ad una soluzione di di-rt>util fosfito (38,12 g; 196 mmol) e trietilammina (28,0 mL; 200 mmol) in CH2C12 (300 mL) viene aggiunto lentamente (in 30 min) clorotrimetilsilano (26,5 mL; 197 mmol) e la soluzione viene agitata per 10 min. Alla miscela così ottenuta, contenente l’intermedio, viene quindi aggiunta una soluzione dell’ aminale precedentemente preparato in CH2C12 (100 mL). Viene aggiunto triflato di itterbio (12,36 g; 19,9 mmol) poi la reazione viene mantenuta a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo aggiunta di acqua ed ulteriore CH2C12 la frazione insolubile di sali viene filtrata su Celite<® >e la soluzione residua viene concentrata sotto vuoto. L’intermedio così ottenuto non viene isolato ma diluito con una miscela ACOH/THF/H20 3:1:1(250 mL) e la risultante soluzione omogenea viene concentrata sotto vuoto; la maggior parte del AcOH viene allontanata mediante distillazione azeotropica con toluene ed H20 ed il pH della miscela residua viene portato alla neutralità mediante addizione di Na2C03. La miscela viene estratta con AcOEt (3 x 80 mL), la fase organica viene seccata su MgS04 e poi evaporata a residuo ottenendo il prodotto come olio incolore (43,46 g; 122 mmol).
Resa : 62%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: iPr20/ CH2C12/ /PrOH = 70:25:5
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254 nm; I2; Rf=0,38
Gli spettri 'H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) 1,1-Dimetilestere dell’acido [[(2-idrossietil)ammino]metil]fosfonico Ad una soluzione di intermedio A (43,46 g; 122 mmol) in MeOH anidro (1 L) viene cautamente aggiunto, sotto azoto, Pd(OH)2/C (40 g) come catalizzatore. La miscela viene poi lasciata in atmosfera di H2 e vigorosamente agitata per 2 h, quindi filtrata su MgS04 e Celite<® >e la soluzione ottenuta viene evaporata. Il metanolo residuo può essere evaporato mediante distillazione azeotropica con cicloesano. I residui volatili vengono allontanati sotto vuoto ottenendo l’intermedio in oggetto come olio incolore (39,45 g) contenente ancora tracce di solventi ma che può essere utilizzato come tale nella reazione successiva.
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 25% (p/p) = 89: 10: 1
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; Ninidrina al 2% in etanolo; Rf=0,5
Gli spettri 'H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) 1,1-Dimetilestere della N-[[bis(l,l-dimetiletossi)]fosfonometil]-N-(2-idrossietil)glicina
Una emulsione di intermedio B così come isolato (39,45 g), f-butil bromoacetato (17,8 mL; 121 mmol) in acetonitrile (250 mL) e tampone fosfato 2 M, pH 8 (200 mL) viene agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 4 giorni. Le fasi vengono separate; la fase organica viene evaporata ed il residuo viene ripreso con AcOEt (3 x 150 mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con H20 (2 x 200 mL), salamoia (100 mL) e seccate su Na2S04. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash eluendo prima con /Pr20/ -CH2Cl2/iPr0H = 70:30:2 poi con Et20/CH2Cl2/iPr0H da 70:30:2 a 60:40:3. Per evaporazione delle frazioni omogenee si ottiene l’intermedio in oggetto come olio incolore (28,71 g; 75,27 mmol)
Resa : 62%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: i<'>Pr20/ CH2C12/ i<'>PrOH = 60:35:5
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; I2; Rf=0,4
Gli spettri *H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
D) 1,1-Dimetilestere della N-[[bis(l,l-dimetiletossi)]fosfonometil]-N-(2-bromoetil)glicina
Ad una soluzione di intermedio C e trietilammina in THF anidro (500 mL) raffreddata a -15 °C, viene aggiunto lentamente, sotto azoto, metansolfonil cloruro (2,8 mL; 36,1 mmol). Dopo 1,5 ore di reazione viene aggiunto a -10°C litio bromuro (25,0 g; 288 mmol) e la miscela viene lasciata sotto vigorosa agitazione per 16 ore lasciando salire gradualmente la temperatura fino a temperatura ambiente. La maggior parte dei componenti volatili viene quindi evaporata a pressione ridotta; il residuo viene diluito con AcOEt (300 mL) ed Et20 (300 mL) e lavato con H20 (2 x 200 mL). La fase organica viene lavata con H20/salamoia 1:1 (200 mL), salamoia (100 mL) ed infine seccata su Na2S04 Dopo evaporazione dei solventi il grezzo residuo viene purificato mediante cromatografia flash (eluente «-esano/Et20/iPrOH 1:1:0,01). Per evaporazione delle frazioni omogenee si ottiene rintermedio in oggetto (12,35 g; 27,79 mmol) che cristallizza per raffreddamento prolungato a -18 °C.
Resa : 83%
p.f.: 50-51 °C
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: z<'>Pr20/ AcOEt = 8:2
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; I2; Rf=0,35
Gli spettri 'H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
E) 1,1-Dimetilestere della N,N-bis[2-[[[[2-(l,l-dimetiletossi)2-ossoetil](l,l-dimetiletossi)fosfmil]metil]ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina
Una emulsione di intermedio D (12,05 g; 27,12 mmol) ed estere metilico della 3,5-diiodo tirosina (5,85 g; 10,85 mmol) in acetonitrile e tampone fosfato 2 M a pH 8 viene agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 72
#
ore. La fase acquosa viene sostituita con tampone fresco e la soluzione viene lasciata in agitazione per altri tre giorni. Le fasi vengono quindi separate; lo strato acquoso viene estratto con AcOEt (250 100 mL)j lo strato organico viene evaporato ed il residuo viene ripreso con AcOEt. Le fasi organiche riunite vengono lavate con H20 (100 mL), H20/salamoia 1:1 (100 mL), salamoia (100 mL). Dopo essiccamento su Na2S04 ed evaporazione del solvente il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (eluente n-%
esano/Et20/z<'>PrOH 72:20:8). Per cauta evaporazione delle frazioni omogenee si ottiene rintermedio in oggetto (intermedio 8, secondo lo schema 2) come olio incolore (1 1,32 g; 8,94 mmol).
Resa: 82%
Titolo HPLC: 98,2% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: toluene/AcOEt/z<'>PrOH = 1:1:0,02
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254nm; I2; Rf=0,40
Gli spettri 1H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
F) N,N-Bis[2-[(carbossimetil)(fosfonometil)ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina
Ad una soluzione di poliestere E) (24,9 g; 19,6 mmol) in 1,4-diossano (100 mL) viene aggiunto HC1 4 N (180 mL). La soluzione viene scaldata a 70 °C per 3 ore poi a 90 °C per 1 ora seguendo l’andamento della reazione mediante HPLC. A conversione ultimata la miscela viene raffreddata a t.a. concentrata a 200 mL e caricata lentamente su colonna di Amberlite XAD<® >1600. Dopo una prima eluizione con H20 viene utilizzato un gradiente di eluizione a base di H20/CH3CN. Per evaporazione delle frazioni omogenee si ottiene il prodotto come solido bianco (15,5 g; 16,86 mmol).
Resa: 86%
p.f.: > 185 °C
titolo HPLC 100% (in area %)
Analisi elementare
Gli spettri ^C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
G) Complesso di gadolinio della N,N-Bis[2-[(carbossimetil)(fosfonometil)ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiódo-L-tirosina salificata con sodio (1:5)
Ad una soluzione acquosa del legante F) (15,33 mmol) a pH 7 viene aggiunto Gd203 (2802 mg; 15,39 mmol). La soluzione viene diluita a 2 L con H20 e scaldata a 70°C per 6 ore seguendo l’andamento della complessazione mediante HPLC. Poiché la conversione è solo del 14,5% circa, alla soluzione viene aggiunta, sotto agitazione, una soluzione di GdCl3 0,164 M (78,0 mL; 12,8 mmol), mantenendo il pH a 7 circa con NaOH 2 N. A complessazione ultimata la miscela viene filtrata attraverso un filtro Millipore<® >HAWP 0,45 pm, concentrata ad 1 L e percolata su colonna Dowex<® >CCR3LB, forma Na<+>. L’eluato vilene concentrato a 250 mL e nanofiltrato. Dopo concentrazione sotto
vuoto la soluzione bruna ottenuta viene trattata con Carbonpuron<® >2S a 60 °C, filtrata ed infine liofilizzata ottenendo un solido ancora impuro di ioni cloruro che quindi viene ridisciolto in H20 e purificato mediante eluizione su Amberlite XAD<® >1600 eluendo prima con H20, poi con un gradiente H20/CH3CN.
Per liofilizzazione delle frazioni omogenee si ottiene il complesso di Gd (12,67 g; 10,74).
Le fasi di purificazione del complesso su resina a debole scambio cationico ha portato all’isolamento del prodotto nella forma in cui la funzione fenolica è deprotonata, come confermato dall’analisi elementare.
Resa: 70%
p.f.: > 280 °C
titolo HPLC 99,5% (in area %)
Analisi elementare
struttura indicata.
ESEMPIO 5
Complesso di gadolinio della A,AT-[(Fosfonometilimmino)di-2,letandiil]bis[N-(carbossimetil)glicina] salificato con Na (1:3) .
A) N,N’-[[[(Dietossifbsfinil)metil]immino]di-2,l-etandiil]bis[N-[2-(l,ldimetiletossi)-2-ossoetil]glicina] 1 , 1 -dimetilestere
Il prodotto viene preparato per reazione di amminofosfonato (15,09 g; 90,28 mmol) preparato come descritto in 1F e bromuro (70,09 g; 199,0 mmol) preparato come descritto in J. Org. Chem. 1993, 58, 1151. La reazione viene condotta come riportato in 1G ed il prodotto viene isolato come olio incolore (35,59 g; 50,14 mmol).
Resa: 56%
titolo HPLC 95% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: toluene/AcOEt/iPrOH = 50:45:5
Rivelatore: 0,5% KMn04 in 1M NaOH; 254 nm; Rf=0,40
Gli spettri Ή-NMR, l^C-NMR, ^ <e >sono in accordo con la struttura indicata.
B) A,A<r>'-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[A-(carbossimetil)glicina];
L’esaestere preparato al punto A (29,23 g; 41,18 mmol) viene deprotetto con iodometilsilano, utilizzando le stesse condizioni riportate in IH. Il grezzo ottenuto viene caricato su colonna di Relite<® >3 AS/fb eluendo con acqua fino ad eliminazione dello ioduro residuo e poi ulteriormente purificato su colonna di resina Dowex<® >CCR3LB termostatata a 60°C. Per liofilizzazione delle frazioni omogenee si ottiene il chelante come solido bianco (9,69 g; 22,6 mmol).
Resa: 55%
p.f.: 110-114 °C
titolo HPLC 96% (in area %)
Analisi elementare
p , ,
struttura indicata.
C) Complesso di gadolinio della A,A'-[(Fosfonometilimmino)di-2,letandiil]bis[iV-(carbossimetil)glicina] sale trisodico.
Ad una soluzione del chelante ottenuto al punto B (6,0 g; 13,97 mmol) in H20 (60 mL) vengono aggiunti NaOH 2N (15 mL) e Gd203 (2,53 g; 6,99 mmol). La sospensione viene scaldata a 70 °C per un’ora e quindi filtrata su filtro Millipore<® >HAWP 0,45 pm. La soluzione viene neutralizzata con NaOH 2N e concentrata a residuo ottenendo il complesso in oggetto come solido bianco (9,1 g; 14 mmol) con resa quantitativa,
p.f.: > 250 °C
titolo HPLC 100% (in area %)
Analisi elementare
C H Gd N Na P
% cale.: 24,04 2,79 24,21 6,47 10,62 4,77
% trov.: 23,94 3,00 24,06 6,45 10,74 4,71
Gli spettri ’H-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 6
Complesso di gadolinio della A,A'-[(Fosfonometilimmino)di-2,letandiil]bis[A-(fosfonometil)glicina] salificato con Na (l:5)
L’estere dietilico dell’acido amminometilfosfonico, preparato come descritto nell’esempio 1F, viene fatto reagire con il bromoderivato preparato secondo l’esempio 4D.
L’esaestere così ottenuto viene deprotonato utilizzando le stesse condizioni riportate in 4F. Il chelante acido isolato viene complessato secondo la procedura riportata in 3G.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1) Composti di formula (I), sia in forma racema che otticamente attiva,dove Y è un gruppo COOH o un gruppo PO(OH)2I con la condizione che almeno un gruppo Y sia = PO(OH)2 R è un atomo di idrogeno, o un gruppo -(CH2)ra-0-R2, alchile(CrC5)-arile(C6-C10) o alchile (C,-C5)-eteroarile in cui la porzione arilica o eteroarilica comprende 1 o 2 anelli fusi eventualmente sostituiti da uno o più atomi di alogeno, gruppi OH, gruppi alchile (CrC5) e/o un gruppo OR3, in cui R2 è un alchile(C1-C5)-arile(C6-C10), eventualmente sostituito da uno o più atomi di alogeno, gruppi OH, alchile CrC5; R3 è un arile (C6-C10) eventualmente sostituito da uno o più atomi di alogeno, gruppi OH e/o alchile (C]-C5); m varia tra 1 e 5; Rj può assumere tutti i significati di R con la condizione che se Y è uguale a PO(OH)2 allora R! è scelto fra H, (CH2)mCOOH, oppure (CH2)mNH2’ i chelati complessi di detti composti di formula (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso tra 20 e 31, 39, 42, 43, 44, 49, o fra 57 e 83, e i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte tra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi sono sodio, potassio, magnesio, calcio o loro miscele.
- 2) Composti secondo la rivendicazione 1 in cui i gruppi alchile (Cj-C5)-arile(C6-C,0) comprendono benzile, benetile, naftilmetile, indolimetile in cui la porzione arilica ed eventualmente sostituita da uno o più atomi di alogeno o gruppi OR3 dove R3 è come sopra definito.
- 3) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 di formula (II)dove R assume i valori precedentemente definiti.
- 4) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 di formula (III)dove R, assume i valori precedentemente definiti,.
- 5) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 di formula (IV),dove R assume i valori precedentemente definiti.
- 6) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui lo ione metallico complessato dal chetante è selezionato tra Gd<(3+)>, Dy<(3+>\ Fe<(3+>\ Fe<(2+) >e Mn<(2+)>.
- 7) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui la base organica salificante è scelta tra: etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, Ν,Ν-dimetilglucammina, N-metilglucammina, lisina, arginina, omitina.
- 8) Composto secondo la rivendicazione 1 o 2 scelto tra i seguenti: N,N’-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[N-carbossimetil-L-fenilalanina]; Acido [4S-(4R*, 12R*)]-4-carbossi-5 , 11 -bis(carbossimetil)- 1 -fenil- 12-[(fenilmetossi)metil]-8-(fosfonometil)-2-ossa-5,8,l l-triazatridecan-13-oico; A^A/<,>’-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[A<r>-carbossimetil-L-triptofano]; N,N-Bis[2-[(carbossimetil)(fosfonometil)ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina; A,A'-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[iV-(carbossimetil)glicina]; N,iV'-[(Fosfonometilimmino)di-2,l-etandiil]bis[iV-(fosfonometil)glicina].
- 9) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzati dal fatto che i corrispondenti chelati complessi presentano valori di τΜ < 100 ns.
- 10) Composti secondo la rivendicazione 9 caratterizzati dal fatto che i corrispondenti chetati complessi presentano valori di τΜ compresi tra 10 e 100 ns.
- 11) Composti secondo le rivendicazioni 9 o 10 caratterizzati dal fatto che i corrispondenti chelati complessi presentano valori di τΜ compresi tra 20 e 50 ns. <'> 12) Processo per la preparazione dei composti di formula generale (II) comprendente i seguenti passaggi sintetici: fi» a) esterificazione dell’opportuno amminoacido, b) N-alchilazione dell’estere ottenuto al punto a) per reazione dello stesso con un opportuno bromoacetato, c) bromoalchilazione dell’ intermedio ottenuto al punto b) per reazione dello stesso con 2-bromoetil estere dell’acido trifluorometansolfonico preparato da bromoetanolo, anidride trifluorometansolfonica e 2,6-lutidina, d) preparazione dell’estere dietilico dell’acido amminometil fosfonico per condensazione diretta della tribenzilesaidrotriazina con un opportuno dialchilfosfito e successiva debenzilazione mediante idrogenazione catalitica del prodotto di condensazione, e) bis alchilazione dell’estere dietilico dell’acido amminometil fosfonico per reazione dello stesso con l’intermedio ottenuto al punto c) ed isolamento dell’esaestere, f) deprotezione delle funzioni acide dell’esaestere ed isolamento del chelante acido. 13) Processo secondo la rivendicazione 10 in cui il bromoalchilderivato del punto c) è alternativamente preparato a partire dal corrispondente idrossiderivato per reazione dello stesso con un opportuno agente bromurante. 14) Processo per la preparazione dei composti di formula (III) comprendente i seguenti passaggi sintetici: a) preparazione del bis N-alchil derivato dell’acido amminometilfosfonico bis terbutil estere per reazione del bis terbutil fosfito, opportunamente attivato, con aminale e trasformazione diretta del trimetilsilderivato ottenuto nel corrispondente idrossiderivato per trattamento dello stesso con un opportuno acido acquoso. b) idrogenazione catalitica dell’intermedio ottenuto al punto a), c) N-alchilazione del composto ottenuto al punto b) per reazione dello stesso con un opportuno alogenoacetato, d) trasformazione deiramminoalcol isolato al punto c) nel corrispondente bromoderivato per reazione dello stesso con metansolfonilcloruro e di un agente bromurante, e) condensazione del bromoderivato ottenuto al punto d) con un conveniente amminoacido opportunamente esterificato ed isolamento del poliestere, f) deprotezione delle funzioni acide del poliestere ed isolamento del chelante. 15) Processo secondo la rivendicazione 14 in cui nel passaggio sintetico a) l’estere terbutilico dell’acido fosfonico viene attivato con Me3SiCl. 16) Processo secondo la rivendicazione 14 in cui la sintesi del bis N-alchil derivato dell’acido amminometilfosfonico bis terbutil estere nel passaggio sintetico a) è attivata da una quanta catalitica di un triflato di un lantanoide. 17) Processo secondo la rivendicazione 14 in cui il triflato di lantanoide utilizzato è il triflato di itterbio. 18) Composizione farmaceutica diagnostica contrastografica comprendente un chelato complesso delle rivendicazioni 1-11 in miscela con un veicolo adatto. 19) Uso dei chelati complessi dei composti delle rivendicazioni 1-11 per la preparazione di formulazioni diagnostiche, per ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano e animale, tramite l’impiego della risonanza magnetica nucleare.
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