JP2003518131A - キレート化合物、その常磁性金属との錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２価及び３価の常磁性金属イオンをキレート化できる化合物、該金属イオンとのそのキレート錯体及び生理学的に適合性のその塩、並びに「磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging）」（ＭＲＩ）として知られている技術における造影剤としてのその使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、常磁性の２価及び３価の金属イオンをキレート化できる新しい化合
物、該金属イオンとのそのキレート、並びに磁気共鳴画像法（magnetic resonan
ce imaging）（ＭＲＩ）における造影剤（contrast agent）としてのその使用に
関する。

【０００２】 放射線科医の観点から、健常組織と罹患組織の間のより良好なコントラスト増
強を意味する放射線画像の改善は、適切な外来物質の事前投与により得ることが
できる診断の助けになると考えられる。

【０００３】 これらの物質は、検査下の組織に属する水のプロトンの、緩和性（このような
プロトンが外部磁場に曝されるとき）として知られている、特定の性状の有意な
変性を引き起こす。

【０００４】 これらの物質は、ＭＲＩ用の造影剤として知られている。線状及び環状ポリア
ミノポリカルボン酸リガンドと常磁性金属との多数のキレート錯体が、ＭＲＩ造
影剤として有用であることが知られている。

【０００５】 該化合物は、一般に２つの基本的なポリアミノポリカルボン酸構造、即ち、ジ
エチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）及び１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）に由来する。

【０００６】 本発明の化合物は、キレート化剤構造における結合部位の１つとして、少なく
とも１つのホスホン酸残基を含むことを特徴とする、新規なポリアミノ誘導体で
ある。

【０００７】 緩和性（ｒ_1p）は、ビシナルプロトンの核磁気緩和速度を増大させる能力を特
徴とする、常磁性錯体の固有特性である。ｑ≧１（ここで、ｑは、配位水分子の
数である）であるＧｄ（III）キレートの場合に、溶媒の水プロトンに関して観
測される緩和の増大への顕著な寄与は、結合水の分子と残りの溶媒の分子との間
の交換に由来する（S. Aimeら, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 19）。

【０００８】 この寄与（ｒ^is _1p）は、以下の方程式：

【０００９】

【数１】

【００１０】 により、配位球面内部に配位している水分子のプロトンの緩和時間（Ｔ_1M）及び
滞留時間（τ_M）に関係づけられる。

【００１１】 Ｔ_1Mは、配位水のプロトンの滞留時間τ_M及び金属イオンの電子緩和時間τ_Sを
通じて、常磁性種の再配向からの寄与τ_Rを受ける。更にｒ^is _1pは、Ｔ_1M＞τ_M（
高速交換条件）であり、かつＴ_1Mが可能な限り短いときに、最大である。

【００１２】 臨床実務において従来使用される磁場の値でのｒ_1pの顕著な増大は、種々の方
法で、主として分子タンブリングを減少させ、その結果のτ_Rの増大により、今
日までに達成されている。しかし、水分子の滞留時間τ_Mにより引き起こされる
限定作用のため、期待されるｒ_1pの増大は未だ観測されていない。約３０nsのτ _M 値だけが、τ_Rの増大により誘導されるＴ_1Mの減少を完全に活用することを可能
にするため、このパラメーターの微調整は、ＭＲＩ分野における現在の研究の主
要な対象になっている。こういう理由で、ランタニド（III）錯体における水分
子の交換速度値は、新規なＭＲＩ造影剤の開発において最も重要である。実際、
Ｇｄ（III）錯体に配位している水分子の滞留時間は、これが、核−電子双極性
相互作用に直接寄与し、かつ溶媒の水分子への常磁性作用の転移効率を制御する
ため、特に重要な役割を演じる。

【００１３】 一般にポリアミノポリカルボン酸誘導体を含む、上記引用先行技術の造影剤は
、一般に２００〜２５００nsの間に含まれるτ_M値を示しているが、このような
値は、３０nsという最適値よりも有意に高い。

【００１４】 上記パラメーターの最適化及び協調化は、新規なＭＲＩ造影剤の開発に従事す
る誰にとっても、未だ非常に重要な目標である。

【００１５】 本発明は、キレート化剤の構造における結合部位として少なくとも１つのホス
ホン酸残基を含むことを特徴とする、プロトン交換速度の増大を引き起こすこと
ができ、よって有利にはτ_M値が低い、ポリアミノ誘導体に関する。

【００１６】 更に詳細には、本発明の目的は、ラセミ体及び光学活性体両方の、式（Ｉ）：

【００１７】

【化５】

【００１８】 〔式中、 Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）₂基であり（ただし、少なくとも１つのＹ
基は、ＰＯ（ＯＨ）₂である）、 Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール若しくは（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリールであ
り、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲ
ン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）基及び／若しくはＯＲ₃基で置換されて
いる、１個若しくは２個の縮合環を含むことを特徴とするが、ここで、 Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール（場合により１個
以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）で
あり； Ｒ₃は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及
び／又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）であり； ｍは、１〜５の範囲であり； Ｒ₁は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）₂であるとき
、Ｒ₁は、Ｈ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＨ又はそのアミド誘導体から
選択される）〕で示される非環式ポリアミノ誘導体キレート化剤である。

【００１９】 本発明の更なる目的は、該式（Ｉ）の化合物と、２０〜３１の間、３９、４２
、４３、４４、４９、又は５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素の
２価及び３価イオンとのキレート、並びに第１級、第２級、第３級アミン若しく
は塩基性アミノ酸から選択される生理学的に適合性の有機塩基との、又はカチオ
ンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはその混合物か
ら選択される無機塩基とのその塩である。

【００２０】 本発明の更なる目的は、ＭＲＩの使用による、人体又は動物体の臓器及び／又
は組織のイメージング用製剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物、常磁性金属と
のその錯体及び生理学的に適合性のその塩の使用である。

【００２１】 （Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール基の例は、ベンジル、フ
ェネチル、ナフチルメチルを含むことを特徴とし、ここでアリール残基は、場合
により１個以上のハロゲン原子又はＯＲ₃基（ここで、Ｒ₃は、上記と同義である
）で置換されている。

【００２２】 （Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリール基の例は、ピリジルメチル又はイン
ドリルメチルを含むことを特徴とする。

【００２３】 （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基の例は、場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ
及び／又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている、フェニル又はナフチル
を含むことを特徴とする。

【００２４】 （Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基の例は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル
を含むことを特徴とする。

【００２５】 好ましいものは、式（II）：

【００２６】

【化６】

【００２７】 〔ここでは、４個の脇のカルボン酸基及び中央のホスホン酸基が存在し、そして
式中、Ｒ及びＲ₁は、上記と同義である〕で示される化合物である。式（II）の
化合物の中で、特に好ましいものは、Ｒ₁が、水素原子であり、そしてＲが、全
ての前述の意味を想定できるものである。

【００２８】 また好ましいものは、式（III）：

【００２９】

【化７】

【００３０】 〔ここでは、２個の脇のホスホン酸基及び３個のカルボン酸基が存在し、そして
式中、Ｒ₁は、上述の全ての値をとる〕で示される化合物、並びに一般式（IV）
：

【００３１】

【化８】

【００３２】 〔ここでは、３個のホスホン酸基及び２個のカルボン酸基が存在し、そして式中
、Ｒは、上述の値をとる〕で示される化合物である。

【００３３】 特に好ましいものは、以下の化合物： Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕； 〔〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボ
キシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニル−メトキシ）メチル〕−８−
（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３〕
酸； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕； Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチ
ル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−（カルボキシメチル）−グリシン〕； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−（ホスホノメチル）グリシン〕； Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，
１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕； ４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキ
シメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン； （３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキ
シメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミ
ノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸； Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−アミノ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−
エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕； 並びにその常磁性キレート錯体及び生理学的に適合性のその塩である。

【００３４】 好ましいキレートは、２価又は３価の金属イオンが、Ｇｄ（³⁺）、Ｄｙ（³⁺）
、Ｆｅ（³⁺）、Ｆｅ（²⁺）及びＭｎ（²⁺）から選択されるものである。特に好ま
しいものは、Ｇｄ（³⁺）キレートである。

【００３５】 本発明のキレート錯体を塩形成させるのに場合により適切な無機塩基の好まし
いカチオンは、特に、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びそ
の混合物のような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンを含むことを特
徴とする。

【００３６】 この目的に適切な有機塩基の好ましいカチオンは、とりわけ、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルグルカミンのような、第１級、第２級及び第３級アミンのプロト
ン付加により得られるものである。

【００３７】 アミノ酸の好ましいカチオンは、例えば、リシン、アルギニン又はオルニチン
のカチオンを含むことを特徴とする。

【００３８】 キレート化剤の構造における結合部位としての、少なくとも１個のホスホン酸
基の導入によって、予期しないことに、プロトン交換速度が有利に増大しており
、よって特に低いτ_M値を有する造影剤が提供された。

【００３９】 特に、本発明のキレート錯体は、τ_M＜１００nsの値、好ましくは１０〜１０
０nsの間の値、最も好ましくは２０〜５０nsの間の値を特徴とする。

【００４０】 本発明の化合物への種々の合成アプローチの中で、式（II）の化合物、特にＲ ₁ が、Ｈであり、そしてＲが、請求項１と同義である化合物の調製に好ましいも
のは、下記スキーム１に報告される：

【００４１】

【化９】

【００４２】 式中、Ｒは、化合物（Ｉ）に関して上に定義される値をとる。

【００４３】 簡単に述べると、スキーム１の合成プロセスは、以下の工程を含むことを特徴
とする： ａ）適切なアミノ酸のエステル化。該エステル化は、有利には、アミノ酸と酢
酸アルキル及びＨＣｌＯ₄のような酸とを反応させることにより行うことができ
る。変法においては、前もってＣＢＺＣｌとの反応によりＮ−保護されたアミノ
酸を、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルとの反応によりエ
ステル化することができる；

【００４４】 ｂ）ブロモ酢酸tert−ブチルのような適切なブロモ酢酸エステルと反応させる
ことによる、生じるエステル（中間体１）のＮ−アルキル化。該反応は、好まし
くはアセトニトリル、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃの中から選択される有機溶媒中で、か
つpH８の緩衝液の存在下で行われる；

【００４５】 ｃ）ブロモエタノール、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び２，６−ル
チジンから前もって調製されるトリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモエチル
エステル（中間体３）と反応させることによる、中間体２のブロモアルキル化。
このブロモアルキル化は、適切には、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジク
ロロエタンの中から選択される有機溶媒中で、かつエチレンジアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミンの中から選択されるアミンの存在下で行
われて、中間体４が得られる。本発明の変法では、あるいは化合物４は、WO 98/
05625（参照することによりその全体を本明細書の一部とする）に記載されるよ
うに得られる、対応するＮ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体から出発して、ト
リフェニルホスフィンの存在下で、ＮＢＳのような臭素化剤と反応させることに
より調製することができる；

【００４６】 ｄ）トリベンジルヘキサヒドロトリアジンと適切な亜リン酸ジアルキルとの直
接縮合、及びこれに続く縮合生成物の接触水素化による脱ベンジル化による、ア
ミノメチルホスホン酸ジエチルエステル（中間体５）の調製；

【００４７】 ｅ）中間体４との反応による中間体５のビスアルキル化、及びヘキサエステル
６の単離。本発明のプロセスでは、ビスアルキル化反応は、好ましくはアセトニ
トリル、酢酸エチルのような有機溶媒中で、かつpH８の緩衝液の存在下で行われ
る；

【００４８】 ｆ）中間体６の酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤７の単離。該脱保護
は、ヘキサエステルとヨードトリメチルシランとを、ＣＨ₃ＣＮのような有機溶
媒中で反応させることにより達成できる。

【００４９】 一方、Ｒが、Ｈであり、そしてＲ₁が、請求項１と同義である、式（II）の化
合物の調製のための異なる合成アプローチは、下記スキーム１（２）に報告され
る：

【００５０】

【化１０】

【００５１】

【化１１】

【００５２】 〔ここでは、一例として、本発明の幾つかの好ましい錯体化合物の１つの調製法
が詳述されている〕。

【００５３】 スキーム１（２）の合成プロセスは、本質的に以下の工程を含むことを特徴と
する： ａ）無水フタル酸とジエチレントリアミンとを酢酸中で反応させることによる
、２，２′−（イミノジ−２，１−エタンジイル）ビス−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン）（中間体１）の調製；

【００５４】 ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルプロピオンアルデヒド（中間体２）と適切
な有機媒体中で反応させ、次に亜リン酸トリス（tert−ブチル）と反応させるこ
とにより、中間体３が得られる、ビス−フタルイミド誘導体１のＮ−アルキル化
；

【００５５】 ｃ）例えば、ヒドラジンとの反応により、対応するジアミン（中間体４）が得
られる、フタル酸基の脱離；

【００５６】 ｄ）例えば、ブロモ酢酸tert−ブチルのような適切なハロ酢酸エステルとの反
応により、中間体５が得られる、ジアミン４のＮ−アルキル化。この反応は、好
ましくはアセトニトリル、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で、かつ例えば
、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な第３級アミンの存在下で行われる
；

【００５７】 ｅ）中間体５の接触水素化による脱ベンジル化、及びヘキサエステルモノカル
ボン酸６の単離。好ましいプロセスでは、この水素化は、例えば、ＴＨＦのよう
な有機溶媒中で行われ、そして１０％ Ｐｄ−Ｃにより触媒される；

【００５８】 ｆ）ヘキサエステルモノカルボン酸６と適切なアミノ化合物（化合物７）との
反応、及び対応するアミド（誘導体８）の単離。好ましいプロセスでは、該反応
は、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム）の存在下で実施され
る；

【００５９】 ｇ）ヘキサエステルの酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤（化合物１０
）の回収。本発明の１つの好ましいプロセスでは、酸性官能基の脱保護は、工程
ｅ）で調製されるヘキサエステル誘導体（中間体６）に実施されて、例えば、本
発明の実験の部において後に開示される、実施例７の酸キレート化剤が得られる
。スキーム１（２）のプロセスでは、そうでなければ、脱保護は、アミド誘導体
８に含まれるベンジルエステルの接触水素化による第１の脱ベンジル化工程、及
びキレート化剤１０が得られる、ヘキサエステル９の残留酸性官能基の脱保護を
含む第２の工程を含む。水素化は、好ましくは、例えば、ＴＨＦのような有機溶
媒中で行われ、そして１０％ Ｐｄ−Ｃにより触媒される。これに続く脱保護は
、例えば、ヘキサエステル９とトリフルオロ酢酸とを反応させることにより実施
することができる。

【００６０】 他方では、一般式（III）の化合物は、好ましくは下記スキーム２により調製
される。

【００６１】

【化１２】

【００６２】 〔式中、Ｒ₁は、化合物（Ｉ）に関して上に定義される値をとる〕。

【００６３】 スキーム２の合成プロセスは、以下の工程を含むことを特徴とする： ａ）適切に活性化された亜リン酸ビスtert−ブチル（中間体１）とアミナール
（中間体２）とを反応させることによる、アミノメチルホスホン酸ビスtert−ブ
チルエステル（ビス−Ｎ−アルキル）誘導体（中間体３）の調製。特に、本発明
のプロセスでは、ホスホン酸tert−ブチルエステルは、有利には、有機溶媒中で
、かつトリエチルアミンのようなアミンの存在下で行われる反応において、例え
ば、Ｍｅ₃ＳｉＣｌで活性化される。生じるトリメチルシリル誘導体は、２−ベ
ンジルアミノエタノールと水性ホルムアルデヒドから得られる中間体２と反応さ
せる。この反応は、触媒量のランタニドトリフラートの存在により活性化される
。特に好ましいのは、イッテルビウムトリフラートである。本発明のプロセスで
は、生じるトリメチルシリル誘導体は、単離されないが、酢酸水溶液のような適
切な酸水溶液での処理により、対応するヒドロキシ誘導体に直接変換される。

【００６４】 ｂ）中間体３の接触水素化。好ましいプロセスでは、この反応は、アルコール
性媒体中で行われ、そしてＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃにより触媒される。

【００６５】 ｃ）ブロモ酢酸tert−ブチルのような、適切なハロ酢酸エステルと反応させる
ことによる、工程ｂ）から生じる化合物（中間体４）のＮ−アルキル化。この反
応は、好ましくはアセトニトリル、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で、か
つ緩衝液pH８の存在下で行われる。

【００６６】 ｄ）メタンスルホニルクロリド及び臭化リチウムのような臭素化剤と反応させ
ることによる、対応するブロモ誘導体への単離アミノアルコール（中間体５）の
変換。この反応は、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸エチルから選択される有機溶
媒中で、窒素雰囲気下で、かつトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
から選択されるアミンの存在下で、２０〜−５℃の範囲の温度で行われる。

【００６７】 ｅ）ブロモ誘導体（中間体６）と適切にエステル化された便利なアミノ酸（中
間体７）との縮合、及びポリエステル（中間体８）の単離。該反応は、有利には
、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で
、かつ緩衝液pH８の存在下で行われる。

【００６８】 ｆ）ポリエステルの酸性官能基の脱保護、及びキレート化剤（化合物９）の単
離。脱保護は、例えば、ポリエステルと、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄から選択される酸と
を、ジオキサンのような有機溶媒の水性混合物中で反応させることにより達成さ
れる。

【００６９】 本発明の化合物は、血管内（例えば、動脈内、冠動脈内、心室内投与など）、
髄腔内、腹腔内、リンパ内及び腔内投与に使用することができるため、広範な応
用性を有する。更には、本化合物は、経口又は経腸投与に適しており、よって、
特に胃腸管のイメージングに適している。

【００７０】 非経口投与には、好ましくはこれらは、pHが６．０〜８．５の範囲であってよ
い、無菌水性液剤又は懸濁剤として処方することができる。

【００７１】 これらの水性液剤又は懸濁剤は、０．００２〜１．０Mの範囲の濃度で投与す
ることができる。これらの処方は、使用前に再構成されるように、凍結乾燥して
供給してもよい。

【００７２】 胃腸への使用又は腔内の注射のために、これらの物質は、例えば、粘度を制御
するために、場合により適切な賦形剤を含む液剤又は懸濁剤として処方すること
ができる。

【００７３】 経口投与には、これらは、製剤技術において日常的に使用される調製法により
、又は胃内の酸性pHに対する追加的防御を得るために（こうして、胃液に典型的
なpH値で特に発生する、キレート金属イオンの放出を防ぐ）コーティング処方と
して処方することができる。

【００７４】 甘味料及び／又は香味料のような他の賦形剤も、製剤処方の既知の方法により
加えることができる。

【００７５】 本発明の化合物の液剤又は懸濁剤はまた、エーロゾル−気管支造影法及び点滴
注入において使用されるエーロゾルとして処方することができる。

【００７６】 本発明の化合物は、場合により適切な高分子、ターゲティングベクターに化学
的に複合させるか、又は適切な担体中に包むことができる。

【００７７】 例えば、これらはまた、リポソームにカプセル封入することができるか、又は
これらは、その化学構造の構成成分であってもよく、単一若しくは多重ラメラ小
胞として使用することができる。

【００７８】 より良好に本発明の広い応用ポテンシャルを例証するために、本発明の好まし
い化合物の非限定的リストが下記に報告される。

【００７９】

【化１３】

【００８０】

【化１４】

【００８１】

【化１５】

【００８２】

【化１６】

【００８３】

【化１７】

【００８４】 実験の部 実施例１ Ｎａと塩形成（１：３）した〔Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２
，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕の
ガドリニウム錯体

【００８５】

【化１８】

【００８６】 Ａ）Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル 氷浴で冷却し、激しく撹拌した、酢酸tert−ブチル（３２０mL）中のＬ−フェ
ニルアラニン（６２．６ｇ；３７９mol）の溶液に、７０％ ＨＣｌＯ₄水溶液（
３５mL、４０７mol）をゆっくり加えた。室温で１１日間撹拌後、混合物を水１
００mLで希釈して、氷浴で冷却した。この混合物を５N ＮａＯＨで塩基性にす
ると、白色の固体（未反応フェニルアラニン）が沈殿し、これを濾過した。次に
混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００mL）で抽出し、有機相を合わせて、水（２×２
００mL）及び５％ Ｎａ₂ＣＯ₃（３００mL）で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
真空下で溶媒を注意深く除去した後、所望の化合物を無色の油状物（５３．５３
ｇ；２４２mol）として得たが、これは更に精製する必要がなく、−１８℃で貯
蔵した。

【００８７】 収率：６４％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／２５％ ＮＨ₄ＯＨ ９０：９：１． 検出：エタノール中０．２％（w/v）ニンヒドリン Ｒｆ＝０．６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【００８８】 Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル アセトニトリル（４００mL）及び２Mリン酸緩衝液pH８（２００mL）中のＬ−
フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル（ポイントＡで調製された
化合物）（５３．５３ｇ；２４２mol）、ブロモ酢酸tert−ブチル（３７．３mL
；２５４mol）の乳濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。分液後、有機相から
溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃにとった；水相は、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機相を水（２×３００mL）、食塩水（２００mL）で洗
浄し、そして最後にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１〜７５：２５）により精製した。真
空下で溶媒の除去後、所望の化合物は、無色の油状物（６６．０４ｇ；１９６．
９０mol）として得た。

【００８９】 収率：８１％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ ９５：５． 検出：エタノール中０．２％（w/v）ニンヒドリン Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【００９０】 Ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモエチルエステル トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４０ｇ（０．８５mol）を１．５時間
で、不活性雰囲気下、−５℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂中のブロモエタノール（５７
mL；０．８０mol）及び２，６−ルチジン（１０４mL；０．８９mol）の溶液に加
えた。１０分後、混合物を容量１／４まで濃縮し、次にシリカゲルの小層（溶離
液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通して溶出した。溶媒の留去及び乾
燥により、所望の生成物を得た（１４７．２ｇ；０．５７mol）。

【００９１】 収率：７２％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ₂Ｏ＝８：２ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄ Ｒｆ＝０．６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【００９２】 Ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエステル ポイントＣ）で調製された中間体（１４７．２ｇ；５７３mol）を、窒素下、
無水トルエン６００mL中のＮ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
ソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル（６５．
９３ｇ；１９７mol）及び２，６−ルチジン（７２mL；０．６２mol）の溶液に−
１５℃で加えた。室温で１６時間後、ＥｔＯＡｃ ２００mL、Ｈ₂Ｏ ２００mL
及びエチレンジアミン５０mLをこの混合物に加えた。有機相をＨ₂Ｏ ３００mL
、酢酸緩衝液pH＝５．８ １００mL、ＣｕＳＯ₄飽和水溶液（以降ａｑＣｕＳＯ₄ ）１００mL、飽和ａｑＮＨ₄Ｃｌ ２００mLで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して溶
媒を留去した。この残渣をｉＰｒ₂Ｏにとり、迅速にシリカゲルの小層を通して
濾過した。濾液から溶媒を留去することにより、所望の生成物を得た（８３．０
８ｇ；１８８mol）。

【００９３】 収率：９５．４％ ＧＣ測定：９７％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄ Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【００９４】 Ｅ）〔（フェニルメチル）アミノ〕メチルホスホン酸ジエチルエステル １，３，５−トリベンジルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン（９８％；
１２．４８ｇ；３４．２１mol）を、窒素雰囲気下１００℃で６時間、亜リン酸
ジエチル（９４％；１５．５mL；１１３mol）と反応させた。次にこの混合物を
室温まで冷却し、エチルエーテル（１５０mL）にとり、６N ＨＣｌ（２０mL）
で酸性にした。有機相を１N ＨＣｌ（１０mL）で抽出し、水相を５N ＫＯＨで
塩基性にし、次にＥｔ₂Ｏ（３００＋１５０mL）で抽出し、食塩水（１００mL）
で洗浄して、最後にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空下で溶媒の留去後、生成物を無
色の油状物（２５．０５ｇ；９７．３７mol）として回収し、これを−１８℃の
温度で貯蔵した。

【００９５】 収率：９５％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ ７：２：１ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄ Ｒｆ＝０．３８ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【００９６】 Ｆ）アミノメチルホスホン酸ジエチルエステル メタノール（６００mL）中のポイントＥで調製された化合物（２８．３ｇ；１
１０mol）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（３２ｇ）及びＨＣＯＯＮＨ₄（１２０
ｇ）の存在下で６時間激しく撹拌した。次に混合物をセライト（Celite）（登録
商標）の層を通して濾過し、濾過溶液から溶媒を留去することにより、残渣が得
られ、これをエタノール（２００mL）にとり、ＯＨ^-型のアンバーライト（Amber
lite）（登録商標）ＩＲＡ４００樹脂（１５０mL、前もって無水エタノールで調
整）で３時間処理した。次にこの懸濁液を濾過して、溶液を蒸発乾固することに
より油状物（２０．４７ｇ）を得たが、これをフラッシュクロマトグラフィー（
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／２５％ ＮＨ₄ＯＨ、５４：４０：６〜８９：１０：１
）により精製して、生成物１５．０９ｇ（９０．３mol）を無色の油状物として
得た。

【００９７】 収率：８２％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ２５％ ８９：１０：１ 検出：２５４nm；１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；エタノール中０．２
％（w/v）ニンヒドリン Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【００９８】 Ｇ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕イミノ〕ジ−２，１
−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン〕１，１−ジメチルエチルエステル ＣＨ₃ＣＮ（３００mL）及び２Mリン酸緩衝液pH＝８（２００mL）中のポイント
Ｆ）で調製されたアミノメチルホスホン酸エステル（８．２９ｇ；４９．６mol
）、臭化物（ポイントＤで調製）（６２．９２ｇ；１０３．８mol）の乳濁液を
、室温で１６時間激しく撹拌した。水相を新鮮緩衝液（２００mL）で置換後、混
合物を更に３２時間撹拌した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃに
とり、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で繰り返し抽出した。合わせた
有機相をＨ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、減圧下で溶媒を留去
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝７：３：０．１〜６：４：０．２）により精製して、所望
の生成物（３１．３８ｇ；３５．２５mol）を得た。

【００９９】 収率：７１％ ＨＰＬＣ測定：９７％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ₂Ｏ＝６５：３５ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄ Ｒｆ＝０．６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１００】 Ｈ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔
Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕 ＣＨ₃ＣＮ ５００mL中のポイントＧ）で調製されたヘキサエステル（３１．
２１ｇ；３５．０６mol）の溶液に、−１５℃で不活性雰囲気下、ヨードトリメ
チルシラン（８０mL；５８８mol）をゆっくり加えた。次に混合物を室温で３日
間撹拌した。氷上での冷却及びＨ₂Ｏ（３００mL）の添加後、揮発性物質を減圧
下で除去し、６N ＮａＯＨで残留混合物のpHを８に調整した。次に粗生成物を
アンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００樹脂を通すクロマトグラフィー（水
、７％ ａｑＮａ₂ＳＯ₃及び最後にＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配（９５：５〜３０：７
０）で溶出）により精製して、所望の生成物（１９．６６ｇ；３２．２５mol）
を得た。

【０１０１】 収率：９２％ ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値（％） 53.20 5.95 6.89 5.08 実測値（％） 52.93 6.18 6.83 4.21 Ｈ₂Ｏ １．５１％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄ Ｒｆ＝０．５ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = +8.4; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = +8.7; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ = +10.
6; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = +24.9; 〔α〕²⁰ ₄₀₅ = +34.1; 〔α〕²⁰ ₃₆₅ = +55.1（ｃ １
．１７；０．５ Ｎ ＮａＯＨ） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、³¹Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、
表示構造に一致した。

【０１０２】 Ｉ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔
Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕のガドリニウム錯体三ナトリウ
ム塩 ポイントＨで調製された化合物（１９．６６ｇ；３２．２５mol）の水溶液に
、pHを６〜７の範囲に保持しながら、ＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ（３２．２５mol）及
び２N ＮａＯＨを加えた。反応の進行は、ＨＰＬＣによりチェックした。１８
時間後、溶液をミリポア（Millipore）（登録商標）フィルターを通して濾過し
、ナノ濾過して濃縮した（２５０mL）。この脱塩溶液を、ダウエックス（Dowex
）（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカラム（Ｎａ⁺型；３５mL）を通してゆっくり浸出
して、所望の生成物（２５．４８ｇ；３０．７１mol）を得た。

【０１０３】 収率：９５％ 融点：＞２１０℃（分解） ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析 C H N Gd Na P 計算値（％） 39.08 3.64 5.06 18.95 8.31 3.73 実測値（％） 37.61 4.13 5.14 17.03 7.96 3.40 Ｈ₂Ｏ ９．４７％ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = -35.4; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = -36.8; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ = -4
2.5; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = -70.6; 〔α〕²⁰ ₄₀₅ = -84.6; 〔α〕²⁰ ₃₆₅ = -110.0（ｃ
１．４０；Ｈ₂Ｏ） ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１０４】 実施例２ Ｎａと塩形成（１：３）した〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−４−カルボキシ
−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニルメ
トキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリ
アザトリデカン−１３−酸のガドリニウム錯体

【０１０５】

【化１９】

【０１０６】 Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル〕−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン １，１−ジメチルエ
チルエステル この中間体は、スキーム１に要約される合成工程にしたがい、実施例１のそれ
と同様に調製した。

【０１０７】 あるいは、本プロセスの変法では、そして特にこの場合に、中間体４は、以下
のとおり調製した： 無水ＴＨＦ（６００mL）中のＮ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−
オキソエチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ
−セリン １，１−ジメチルエチルエステル（WO 98/05625に記載されるように
調製）（６１．７ｇ；１５０．７mol）及びトリエチルアミン（３１mL；０．２
２mol）の溶液に、窒素雰囲気下、−１５／−１０℃で、メタンスルホニルクロ
リド（１２．５mL；１６０mol）及び臭化リチウム（１１１ｇ；１．２５mol）を
ゆっくり加えた。

【０１０８】 溶媒を留去し、そしてトルエン及びジエチルエーテルに残渣を溶解した後、溶
液を水及び食塩水で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、蒸発乾固することによ
り、標題生成物を無色の油状物（６９．７９ｇ；１４７．７mol）として得た。

【０１０９】 収率：９８％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：２ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；Ｉ₂；２５４nm；Ｒｆ＝０．７
５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１１０】 Ｂ）〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−８−〔（ジエトキシホスフィニル）メチル
〕−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−５，１１−ビス〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１−フェニル−１２−〔
（フェニルメトキシ）メチル〕−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ
ン−１３−酸１，１−ジメチルエチルエステル ＣＨ₃ＣＮ（２５０mL）及び２Mリン酸緩衝液pH＝８（２００mL）中の１Ｆに記
載されるように調製したアミノホスホン酸エステル（１１．２３ｇ；６７．２０
mol）及び２Ａに記載されるように調製した臭化物（６８．７２ｇ；１４５．５m
ol）の乳濁液を室温で２４時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ
（２５０＋１００mL）で繰り返し抽出し、有機相は、減圧下で溶媒を留去し、次
にＥｔＯＡｃにとった。合わせた有機相をＨ₂Ｏ、食塩水で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ ₄ で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（第１カラム：溶離液
：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝８０：１８：２〜６６：３１：３；第２
及び第３カラム：溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ、６６：３２
：２）により精製した。真空下で溶媒を留去することにより、生成物を無色の油
状物（４４．８４ｇ；４７．１９mol）として得た。

【０１１１】 収率：７０％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝５０：４５：５ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；Ｉ₂；２５４nm；Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１１２】 Ｃ）〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボ
キシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−８−（
ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸 ＣＨ₃ＣＮ ６００mL中のポイントＢで調製されたヘキサエステル（４２．０
３ｇ；４４．２３mol）の溶液に、−１５℃で不活性雰囲気下、ヨードトリメチ
ルシラン（８０mL；５８８mol）をゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹
拌した。氷上での冷却及び水（１５０mL）の添加後、揮発性物質を減圧下で除去
し、６N ＫＯＨでpHを８に調整した。生じた溶液を濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡ
ｃ、１：１（２×２５０mL）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０mL）で洗浄し、５０℃に
加熱して、６N ＨＣｌでpH２．６まで酸性にした。ＣＨ₃ＣＮ（１００mL）の添
加後、まだ熱い生じた混合物をアンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００樹脂
のカラムにゆっくり載せて、次に生成物が完全に溶出するまで、これを水及びこ
れに続くＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配（９５：５〜５０：５０）で溶出した。溶出混合
物は、カラムへの生成物の沈殿を回避するために、定期的に加熱する必要があっ
た。溶媒の留去後、所望の生成物を白色の固体（２３．５２ｇ；３５．１２mol
）として得た。

【０１１３】 収率：７９％ ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析 C H N P 計算値（％） 52.02 6.02 6.28 4.63 実測値（％） 51.07 6.16 6.31 4.35 Ｈ₂Ｏ ２．６７％ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = +14.5; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = +14.9; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ = +1
7.0; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = +29.0; 〔α〕²⁰ ₄₀₅ = +35.4 〔α〕²⁰ ₃₆₅ = +46.5;（ｃ
１．０６；ＣＨ₃ＯＨ） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、³¹Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、
表示構造に一致した。

【０１１４】 Ｄ）Ｎａと塩形成（１：３）した〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−４−カルボキ
シ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニル
メトキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−ト
リアザトリデカン−１３−酸のガドリニウム錯体 Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの８：１混合物（０．５Ｌ）中のポイントＣで調製されたリ
ガンド（２２．１４ｇ；３３．０６mol）の溶液に、Ｇｄ₂Ｏ₃（５．９３６ｇ；
１６．３７mol）及び１N ＮａＯＨ（８０mL）を加えた。ＨＰＬＣにより反応の
進行を追跡しながら、反応混合物を６０℃で２０時間保持した。次に懸濁液をミ
リポア（登録商標）フィルターを通して濾過し、濃縮（１２０mL）し、ダウエッ
クス（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカラム（Ｎａ⁺型；５０mL）でゆっくり浸出した
。溶出液を最初にカルボピューロン（Carbopuron）（登録商標）２Ｓで処理し、
次に濾紙及びミリポア（登録商標）ＶＣ ０．１μmフィルターを通して濾過し
た。溶媒の留去後、生成物を白色の固体（３０．５１ｇ；３４．２９mol）とし
て得た。

【０１１５】 収率：約１００％ 融点：＞２５０℃（分解） ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析 C H N Gd Na P 計算値（％） 39.15 3.85 4.72 17.67 7.75 3.48 実測値（％） 35.62 4.46 4.43 16.00 6.86 2.86 Ｈ₂Ｏ ８．５４％ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = -26.0; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = -27.4; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ = -3
1.2; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = -50.0; 〔α〕²⁰ ₄₀₅ = -58.3 〔α〕²⁰ ₃₆₅ = -72.1;（ｃ １．１１５；Ｈ₂Ｏ） ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１１６】 実施例３ Ｎａと塩形成（１：３）したＮ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，
１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕のガド
リニウム錯体

【０１１７】

【化２０】

【０１１８】 Ａ）Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン １，１−
ジメチルエチルエステル ジメチルアセトアミド（７５０mL）中のＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−トリプトファン（３３．２７ｇ；９８．３２mol）（Ｌ−トリプトフ
ァンとＣＢＺＣｌとをＨ₂Ｏ及び１N ＮａＯＨ中で反応させることにより前もっ
て調製）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）（２２．４ｇ；
９８．３２mol）及びＫ₂ＣＯ₃（１７６．９１ｇ；１．２８mol）の懸濁液に、臭
化tert−ブチル（２６５mL；２．３６mol）を加えた。溶液を５５℃まで加熱し
て、１９時間激しく撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（３Ｌ）で
希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機相を蒸発乾固することに
より、標題生成物を淡黄色の油状物（３６ｇ；９８mol）として得た。

【０１１９】 収率：９９％ ＨＰＬＣ測定：９９％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｒｆ＝０．４４ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１２０】 Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−トリ
プトファン １，１−ジメチルエチルエステル ＣＨ₃ＣＮ（１５０mL）及び２Mリン酸緩衝液（pH８；１５０mL）中の、ポイン
トＡで調製された生成物の接触水素化により得られたＬ−トリプトファン １，
１−ジメチルエチルエステル（１７．１０ｇ；６５．６８mol）の溶液に、ブロ
モ酢酸tert−ブチル（１０．７mL；７２．２５mol）を加え、生じた混合物を強
力撹拌下に２３時間放置した。有機相を分離し、濃縮して残渣を得て、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）に
より精製して、所望の生成物を淡赤色の油状物（２０．０７ｇ；５３．５９mol
）として得た。

【０１２１】 全収率：５４．５％（Ｌ−トリプトファンから） ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｒｆ＝０．２８ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１２２】 Ｃ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｌ−トリプトファン １，１−ジメチルエチルエステル ジャケット付き反応器に、ＣＨ₃ＣＮ（２５mL）中のポイントＢで調製された
Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−トリプト
ファン １，１−ジメチルエチルエステル（５ｇ；１３．３５mol）の溶液を入
れた。−８０℃まで冷却したこの溶液に、エチレンオキシド（１３mL；０．２６
mol）及びイッテルビウムトリフラート（０．８３ｇ；１．３４mol）を加えた。
次にこの混合物を室温までゆっくり加温し、そして１５時間後、水（５０mL）で
希釈してＥｔ₂Ｏ（３×５０mL）で抽出した。有機相を蒸発乾固して粗生成物を
得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ、７：３）により精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物（４．３２ｇ；１
０．３２mol）として得た。

【０１２３】 収率：７７％ ＨＰＬＣ測定：９９％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｒｆ＝０．２３ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１２４】 Ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソエチル〕−Ｌ−トリプトファン １，１−ジメチルエチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（４４mL）中の中間体Ｃ（４．６４ｇ；１１．０９mol）の溶液に
、窒素下、Ｐｈ₃Ｐ（２．９ｇ；１１．０９mol）を加えた。０℃に冷却した生じ
た混合物に、ＮＢＳ（１．９７ｇ；１１．０９mol）を少量ずつ加えた。０℃で
３時間及び室温で１時間後、Ｐｈ₃ＰＯが白色の固体として沈殿するまで溶液を
濃縮した。次に混合物を４℃で７２時間保持して沈殿を終了させた。沈殿物を濾
過して、濾液を濃縮することにより粗生成物を得て、これをフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製して、所
望の生成物を淡黄色の油状物（４．４６ｇ；９．２６mol）として得た。

【０１２５】 収率：８３％ ＨＰＬＣ測定：９４％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：２ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｒｆ＝０．４２ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１２６】 Ｅ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕イミノ〕ジ−２，１
−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
エチル〕−Ｌ−トリプトファン １，１−ジメチルエチルエステル〕 ＣＨ₃ＣＮ（１００mL）中のアミノメチルホスホン酸ジエチルエステル（実施
例１Ｆのように調製）（５．２５ｇ；３１．４１mol）及びポイント３Ｄで調製
された中間体（３０．２５ｇ；６２．８２mol）の溶液に、２Mリン酸緩衝液pH８
（２００mL）を加えた。生じた２層性混合物を強力撹拌下に１８時間保持した；
次に有機層を分離し、濃縮して、粗生成油を得て、これをフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₃ＯＨ、９：１：０．５）
により精製して、ヘキサエステルをロウ状固体（２１．６ｇ；２２．３mol）と
して得た。

【０１２７】 収率：７１％ ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₃ＯＨ＝９：１：０．５ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｒｆ＝０．４０ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１２８】 Ｆ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔
Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕 ＣＨ₃ＣＮ（２００mL）中のポイントＥのように調製されたヘキサエステル（
１５．１７ｇ；１５．６７mol）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、（ＣＨ₃）₃Ｓ
ｉＩ（３２mL；０．２３５mol）を加えた。次にこの溶液を室温で２２時間撹拌
した。−５℃に冷却後、混合物をＨ₂Ｏ（３０mL）で希釈して、Ｅｔ₂Ｏ（２×４
００mL）で洗浄した。水層を分離し、２N ＮａＯＨでpH７に中和して８０mLま
で濃縮した。０〜５℃に冷却後、２N ＨＣｌ（３２mL）の添加により混合物を
酸性にして、沈殿物を得たが、これを濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥して、所望
の生成物を結晶性の白色固体（８．３７ｇ、１２．１７mol）として得た。

【０１２９】 収率：７８％ 融点：１５７〜１６０℃ ＨＰＬＣ測定：９８％（面積％） 元素分析 C H N P 計算値（％） 54.15 5.57 10.18 4.50 実測値（％） 50.13 5.80 9.34 4.35 Ｈ₂Ｏ ７．７８％ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = -10.69; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = -11.19; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ =
-12.38; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = -16.54;（ｃ ２．０２；ＮａＯＨ ０．１N） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、³¹Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、
表示構造に一致した。

【０１３０】 Ｇ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔
Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕のガドリニウム錯体三ナトリウム
塩 ５℃に冷却したＨ₂Ｏ（８０mL）中のポイントＦのように調製されたキレート
化剤（６．０ｇ；８．７２mol）の懸濁液に、最初に１N ＮａＯＨ（２８mL）を
加えて清澄な溶液を得て、次に１N ＮａＯＨの同時添加によりpHを７に保持し
ながらＧｄＣｌ₃（０．１７M溶液）（５１mL；８．７２mol）を加えた。この溶
液を室温で１時間放置し、ミリポア（登録商標）ＨＡＷＰ ０．４５μmフィル
ターを通して濾過し、続いてＨ₂Ｏで溶出するアンバーライト（登録商標）ＸＡ
Ｄ１６００カラムを通して浸出した。溶出液を蒸発乾固することにより生成物を
白色の固体（７．１２ｇ；７．８５mol）として得た。

【０１３１】 収率：９０％ 融点：＞２５０℃（分解） ＨＰＬＣ測定：９９．６％（面積％） 元素分析 C H N P 計算値（％） 41.02 3.55 7.71 17.32 7.60 3.41 実測値（％） 36.18 4.42 7.55 16.79 6.54 3.18 Ｈ₂Ｏ １１．７４％ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = -20.96; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = -21.60; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ =
-24.55; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = -40.61; 〔α〕²⁰ ₄₀₅ = -47.83 〔α〕²⁰ ₃₆₅ = -60.85;
（ｃ ２．５０５；Ｈ₂Ｏ） ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１３２】 実施例４ ナトリウムと塩形成（１：５）したＮ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル
）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３
，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのガドリニウム錯体

【０１３３】

【化２１】

【０１３４】 Ａ）〔〔（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ〕メチル〕ホスホ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステル 氷浴で冷却した、水（３０mL）中の２−ベンジルアミノエタノール（３０．５
９ｇ；１９６mol）の溶液に、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、１６．３mL；
２０５mol）を加えた。５分後、混合物を室温まで加温し、次にＣＨＣｌ₃（３×
４０mL）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固してアミナール（
スキーム２の中間体２）を無色の油状物として回収し、これを真空下Ｐ₂Ｏ₅で更
に乾燥した。

【０１３５】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００mL）中の亜リン酸ジ−tert−ブチル（３８．１２ｇ；１９
６mol）及びトリエチルアミン（２８．０mL；２００mol）の溶液に、クロロトリ
メチルシラン（２６．５mL；１９７mol）を（３０分で）ゆっくり加え、１０分
間撹拌した。中間体を含む生じた混合物に、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mL）中の上
で調製されたアミナールの溶液を加え、次いでイッテルビウムトリフラート（１
２．３６ｇ；１９．９mol）を加え、反応物を室温で１．５時間保持した。水及
び更にＣＨ₂Ｃｌ₂の添加後、不溶性塩をセライト（登録商標）を通して濾過し、
溶液を真空下で濃縮した。生じた中間体は単離しなかったが、ＡｃＯＨ／ＴＨＦ
／Ｈ₂Ｏ混合物、３：１：１（２５０mL）で希釈し、生じた均質な溶液を真空下
で濃縮した；トルエン及びＨ₂Ｏとの共沸蒸留により大体のＡｃＯＨを除去して
、Ｎａ₂ＣＯ₃の添加により溶液のpHを中性に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３
×８０mL）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで蒸発乾固することに
より、生成物を無色の油状物（４３．４６ｇ；１２２mol）として得た。

【０１３６】 収率：６２％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｉＰｒ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒＯＨ＝７０：２５：５ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｉ₂；Ｒｆ＝０．３
８ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１３７】 Ｂ）〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕ホスホン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステル 無水ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の中間体Ａ（４３．４６ｇ；１２２mol）の溶液に、
窒素下、触媒としてＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（４０ｇ）を注意深く加えた。次に混合
物をＨ₂雰囲気で２時間激しく撹拌した。ＭｇＳＯ₄及びセライト（登録商標）を
通す濾過後、生じた溶液から溶媒を留去した。残留メタノールは、シクロヘキサ
ンとの共沸蒸留により留去して、所望の中間体を無色の油状物（３９．４５ｇ）
として得て、これは溶媒痕跡量を含んでいるが、更に精製することなく次の反応
に（そのまま）使用できた。

【０１３８】 ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／２５％（w/w）ＮＨ₄ＯＨ＝８９：１０：
１ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；エタノール中２％ニンヒドリン
；Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１３９】 Ｃ）Ｎ−〔〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）〕ホスホノメチル〕−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−グリシン １，１−ジメチルエチルエステル アセトニトリル（２５０mL）及び２Mリン酸緩衝液pH８（２００mL）中の単離
されたままの中間体Ｂ（３９．４５ｇ）、ブロモ酢酸tert−ブチル（１７．８mL
；１２１mol）の乳濁液を室温で４日間激しく撹拌した。相を分離した；有機相
から溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で処理した。合わせた有
機相をＨ₂Ｏ（２×２００mL）、食塩水（１００mL）で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（最初にｉＰｒ₂Ｏ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ｉＰｒＯＨ＝７０：３０：２、次にＥｔ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒＯＨ＝
７０：３０：２〜６０：４０：３で溶出）により精製して、所望の中間体を無色
の油状物（２８．７１ｇ；７５．２７mol）として得た。

【０１４０】 収率：６２％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｉＰｒ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒＯＨ＝６０：３５：５ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；Ｉ₂；Ｒｆ＝０．４ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１４１】 Ｄ）Ｎ−〔〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）〕ホスホノメチル〕−Ｎ−（２
−ブロモエチル）グリシン １，１−ジメチルエチルエステル −１５℃に冷却した無水ＴＨＦ（５００mL）中の中間体Ｃ及びトリエチルアミ
ンの溶液に、窒素下、メタンスルホニルクロリド（２．８mL；３６．１mol）を
ゆっくり加えた。−１０℃で１．５時間後、臭化リチウム（２５．０ｇ；２８８
mol）を加え、徐々に室温まで加温しながら、混合物を強力撹拌下に１６時間放
置した。次に大体の揮発性物質を減圧下で留去した；残渣をＥｔＯＡｃ（３００
mL）及びＥｔ₂Ｏ（３００mL）で希釈してＨ₂Ｏ（２×２００mL）で洗浄した。有
機相をＨ₂Ｏ／食塩水、１：１（２００mL）、食塩水（１００mL）で洗浄して、
最後にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去後、粗残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ／ｉＰｒＯＨ、１：１：０．０１）に
より精製して、所望の中間体（１２．３５ｇ；２７．７９mol）を得て、これを
−１８℃で貯蔵すると結晶化した。

【０１４２】 収率：８３％ 融点：５０〜５１℃ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ｉＰｒ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ＝８：２ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；Ｉ₂；Ｒｆ＝０．３５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１４３】 Ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
チル〕〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕メチル〕アミノ〕エチ
ル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン １
，１−ジメチルエチルエステル アセトニトリル及び２Mリン酸緩衝液pH８中の中間体Ｄ（１２．０５ｇ；２７
．１２mol）及び３，５−ジヨードチロシンメチルエステル（５．８５ｇ；１０
．８５mol）の乳濁液を室温で７２時間激しく撹拌した。水相を新鮮緩衝液で置
換して、溶液を更に３日間撹拌下に放置した。次に相を分離した；水層をＥｔＯ
Ａｃ（２５０＋１００mL）で抽出し、有機層から溶媒を留去して、残渣をＥｔＯ
Ａｃにとった。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＨ₂Ｏ（１００mL）、Ｈ₂Ｏ／食塩水、
１：１（１００mL）、食塩水（１００mL）で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄での乾燥及び
溶媒の留去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／
Ｅｔ₂Ｏ／ｉＰｒＯＨ、７２：２０：８）により精製した。所望の中間体（スキ
ーム２による中間体８）を、無色の油状物（１１．３２ｇ；８．９４mol）とし
て得た。

【０１４４】 収率：８２％ ＨＰＬＣ測定：９８．２％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝１：１：０．０２ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｉ₂；Ｒｆ＝０．４
０ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１４５】 Ｆ）Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エ
チル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン １，４−ジオキサン（１００mL）中のポリエステルＥ）（２４．９ｇ；１９．
６mol）の溶液に、４N ＨＣｌ（１８０mL）を加えた。溶液を７０℃に３時間、
次にＨＰＬＣにより反応の進行を追跡しながら、９０℃で１時間加熱した。混合
物を室温に冷却し、２００mLまで濃縮して、アンバーライト（登録商標）ＸＡＤ
１６００カラムにゆっくり載せた。最初のＨ₂Ｏでの溶出後、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ
に基づく勾配溶離液を使用することにより、所望の生成物を白色の固体（１５．
５ｇ；１６．８６mol）として得た。

【０１４６】 収率：８６％ ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析 C H N I P 計算値（％） 32.81 3.63 4.59 27.23 6.77 実測値（％） 31.11 3.78 4.33 26.11 6.57 Ｈ₂Ｏ ３．９６％ 比施光度：〔α〕²⁰ ₅₈₉ = +7.5; 〔α〕²⁰ ₅₇₈ = +7.8; 〔α〕²⁰ ₅₄₆ = +9.2
; 〔α〕²⁰ ₄₃₆ = +18.1; 〔α〕²⁰ ₄₀₅ = +23.1 〔α〕²⁰ ₃₆₅ = +33.3;（ｃ １．
０３；ＣＨ₃ＣＯＯＨ／ＨＣｌ ６N ４：１） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１４７】 Ｇ）ナトリウムと塩形成（１：５）したＮ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチ
ル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−
３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのガドリニウム錯体 リガンドＦ）（１５．３３mol）の水溶液にpH７でＧｄ₂Ｏ₃（２．８０ｇ；１
５．３９mol）を加えた。この溶液をＨ₂Ｏで２Ｌまで希釈して、ＨＰＬＣにより
錯化の進行を追跡しながら、７０℃で６時間加熱した。変換がわずか約１４．５
％であったため、２N ＮａＯＨでpHを約７に保持しながら、撹拌下この溶液に
０．１６４M ａｑＧｄＣｌ₃（７８．０mL；１２．８mol）の溶液を加えた。錯
化の終了後、混合物をミリポア（登録商標）ＨＡＷＰ ０．４５μmフィルター
を通して濾過し、１Ｌまで濃縮して、ダウエックス（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカ
ラム、Ｎａ⁺型を通して浸出した。溶出液を２５０mLまで濃縮してナノ濾過した
。真空下で濃縮後、得られた暗色の溶液を６０℃でカルボピューロン（登録商標
）２Ｓで処理し、濾過して最後に凍結乾燥することにより、まだ塩化物イオンを
含む固体を得たが、次にこれをＨ₂Ｏに溶解して、アンバーライト（登録商標）
ＸＡＤ１６００での溶出（最初にＨ₂Ｏで、次にＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配で溶出）
により精製して、所望のＧｄ錯体（１２．６７ｇ；１０．７４mol）を得た。

【０１４８】 弱カチオン交換樹脂での錯体の精製により、元素分析によって確認されたよう
に、フェノール基が脱プロトン化した生成物を得た。

【０１４９】 収率：７０％ 融点：＞２８０℃ ＨＰＬＣ測定：９９．５％（面積％） 元素分析 C H Gd I N Na P 計算値（％） 25.46 2.14 13.33 21.52 3.56 9.75 5.25 実測値（％） 24.01 3.09 12.44 20.19 3.35 8.52 5.16 Ｈ₂Ｏ ６．５６％ ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１５０】 実施例５ Ｎａと塩形成（１：３）したＮ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，
１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム
錯体

【０１５１】

【化２２】

【０１５２】 Ａ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕イミノ〕ジ−２，１
−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
エチル〕グリシン〕１，１−ジメチルエチルエステル 生成物は、１Ｆに記載されるように調製したアミノホスホン酸エステル（１５
．０９ｇ；９０．２８mol）とJ. Org. Chem. 1993, 58, 1151に記載されるよう
に調製した臭化物（７０．０９ｇ；１９９．０mol）を反応させることにより調
製した。反応は１Ｇに報告されるように行い、生成物は無色の油状物（３５．５
９ｇ；５０．１４mol）として回収した。

【０１５３】 収率：５６％ ＨＰＬＣ測定：９８．２％（面積％） ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝５０：４５：５ 検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ₄；２５４nm；Ｒｆ＝０．４０ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１５４】 Ｂ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔
Ｎ−（カルボキシメチル）−グリシン〕 ポイントＡで調製されたヘキサエステル（２９．２３ｇ；４１．１８mol）を
、１Ｈに報告されたのと同じ条件下、ヨードメチルシランで脱保護した。生じた
粗生成物をリライト（Relite）（登録商標）３ＡＳ／ｆｂカラムに載せて、残留
ヨウ化物が排除されるまで水で溶出し、次に６０℃に維持されたダウエックス（
登録商標）ＣＣＲ３ＬＢ樹脂のカラムに載せた。精製化合物を含む溶液を凍結乾
燥することにより、キレート化剤を白色の固体（９．６９ｇ；２２．６mol）と
して得た。

【０１５５】 収率：５５％ 融点：１１０〜１１４℃ ＨＰＬＣ測定：９６％（面積％） 元素分析 C H N P 計算値（％） 36.37 5.63 9.79 7.21 実測値（％） 35.03 5.76 9.43 6.92 Ｈ₂Ｏ １．０５％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１５６】 Ｃ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔
Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体三ナトリウム塩 Ｈ₂Ｏ（６０mL）中の工程Ｂのように得られたキレート化剤（６．０ｇ；１３
．９７mol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（１５mL）及びＧｄ₂Ｏ₃（２．５３ｇ；６
．９９mol）を加えた。懸濁液を７０℃で１時間加熱し、次にミリポア（登録商
標）ＨＡＷＰ ０．４５μmフィルターを通して濾過した。溶液を２N ＮａＯＨ
で中和し、乾燥するまで濃縮することにより、標題錯体を白色の固体（９．１ｇ
；１４mol）として定量的収率で得た。

【０１５７】 融点：＞２５０℃ ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析 C H Gd N Na P 計算値（％） 24.04 2.79 24.21 6.47 10.62 4.77 実測値（％） 23.94 3.00 24.06 6.45 10.74 4.71 ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１５８】 実施例６ Ｎａと塩形成（１：５）したＮ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，
１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン〕のガドリニウム錯
体

【０１５９】

【化２３】

【０１６０】 実施例１Ｆに記載されるように調製したアミノメチルホスホン酸ジエチルエス
テルを、実施例４Ｄにより調製されたブロモ誘導体と反応させた。

【０１６１】 生じたヘキサエステルを４Ｆに報告されたのと同じ条件下で脱保護した。単離
された酸性キレート化剤を、３Ｇに報告された方法により錯化した。

【０１６２】 実施例７ トリエチルアミンと塩形成（１：４）したＮ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−
１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カル
ボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体

【０１６３】

【化２４】

【０１６４】 Ａ）２，２′−（イミノジ−２，１−エタンジイル）ビス−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン） 酢酸（１０６ｇ）中の無水フタル酸（３２．０ｇ；０．２１６mol）とジエチ
レントリアミン（１０．３２ｇ；０．１mol）の混合物を１時間還流した。酢酸
をロータリーエバポレーターで除去して、得られた淡黄色の油状物を一晩真空下
で静置した。油状物が静置により凝固し、次にこれを重炭酸ナトリウムの飽和溶
液で粉砕することにより、酢酸及び少量の未反応無水フタル酸を除去した。次に
黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム（５００mL）で溶解して、この
クロロホルム溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロロホルムの留去により固体（２
８．０ｇ）を得た。

【０１６５】 収率：７７．１％ 分析試料は、エタノールから結晶化した。 融点：１８０〜８１℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。 ＨＰＬＣ測定：９６．７％（面積％）

【０１６６】 Ｂ）４−〔ビス〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル）エチル〕アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ
）ホスフィニル〕ブタン酸フェニルメチルエステル アセトニトリル（２５mL）中の３−ベンジルオキシカルボニルプロピオンアル
デヒド（４．０ｇ；０．０２０８mol）の溶液を、アセトニトリル（７５mL）中
のポイントＡ）で調製されたビス（フタルイミド）誘導体（６．８ｇ；０．０１
８７mol）のスラリーに３０分かけて加えた。添加の間、反応混合物の温度を８
０〜９０℃に維持した。反応混合物を８０℃で更に３０分間撹拌した。アルデヒ
ドの添加の間に反応混合物の色は黄色に変わった。アセトニトリル（１５mL）中
の亜リン酸トリス（tert−ブチル）（５．２ｇ；０．０２０８mol）を滴下によ
り加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。亜リン酸トリス（tert−ブ
チル）の添加後（〜３時間）、反応混合物は清澄な黄色の溶液になった。次にア
セトニトリルを除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（５０mL）で処理した。生成した固
体を濾過して、このＥｔＯＡｃ溶液をシリカゲルのカラム（５０：５０のヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃで充填）に直接適用した。カラムは最初ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（
６００mL）で溶出し、次に７０：３０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で溶出した。生
成物を含む画分を集めて、溶媒を留去することにより油状物を得た。これを真空
下で乾燥することにより白色の固体（９．９ｇ）を得た。

【０１６７】 収率：７２％ 分析試料は、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化した。 融点：１２０〜１２１℃ ＨＰＬＣ測定：９９．２％（面積％） 元素分析 C H N 計算値（％） 64.00 6.30 5.70 実測値（％） 63.90 6.34 5.54 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１６８】 Ｃ）４−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチル
エトキシ）ホスフィニル〕ブタン酸フェニルメチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０．０mL）中のポイントＢ）で調製されたtert−ブトキシホス
フィニル誘導体（５．６５ｇ；０．００７８mol）の溶液に、ヒドラジン（１．
５ｇ；０．０４６８mol）、続いて水（０．２mL）を加え、反応混合物を室温で
撹拌した。反応は、¹Ｈ ＮＭＲにより追跡した（反応は３６時間で終了した）
。沈殿したフタリルヒドラジドをセライト（登録商標）を通して濾過し、フィル
ターケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。合わせた塩化メチレン溶液から溶媒を留去
することにより濃厚な油状物を得て、これを真空下で乾燥した。得られたジアミ
ン（３．６１ｇ）は、更に精製することなく、アルキル化工程に使用した。

【０１６９】 収率：９７％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１７０】 Ｄ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔１−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕
−３−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕プロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エ
タンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチ
ル〕グリシン １，１−ジメチルエチルエステル〕 アセトニトリル（６０mL）中のポイントＣ）で調製されたジアミノ中間体（７
．５ｇ；０．０１５９mol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．５
５ｇ；２５mL；０．１４２mol）及びブロモ酢酸tert−ブチル（１３．２ｇ；１
０．０mL；０．０６９５mol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニ
トリル及び過剰のジイソプロピルエチルアミンをロータリーエバポレーターで除
去して、残渣をＫ₂ＣＯ₃溶液（５％、１００mL）で塩基性にした。反応混合物を
ジエチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、ジエチルエーテル溶液を水で洗浄
して乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。ジエチルエーテルの留去により、油状物を得て、
これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムはヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（７：３）で充填して、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：３）（５００mL）及
び次にヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：５）で溶出した。所望の化合物を含む画分（
Ｒｆ ０．５）を集めて、溶媒を留去することにより、濃厚な粘性油状物（７．
５ｇ）を得た。

【０１７１】 収率：５１％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１７２】 Ｅ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔１−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕
−３−カルボキシプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔
２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン １，１−ジ
メチルエチルエステル〕 ＴＨＦ（３０mL）中のポイントＤ）で調製されたベンジルエステル（４．６３
ｇ；０．００５mol）の溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ、デグッサ（Degus
sa）型、〜５０％水）を加え、混合物を４５psiで１２時間水素化した。触媒を
セライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×３０mL
）で洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液をロータリーエバポレーターで濃縮すること
により、酸を濃厚な粘性油状物として得た。これを真空下で２４時間乾燥して、
所望の化合物（３．９８ｇ）を単離し、これを更に精製することなくそのまま使
用した。

【０１７３】 収率：９５．２％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１７４】 Ｆ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２
，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕 工程Ｅ）で調製されたヘキサエステル（０．８４ｇ、０．００１mol）をＴＦ
Ａに溶解して、この混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＦＡをロータリーエバ
ポレーターで除去して、残渣を無水ジエチルエーテル（１０mL）で処理した。沈
殿した固体を濾過して、真空下で乾燥することにより、酸キレート化リガンドを
ＴＦＡ塩（０．４５ｇ）として得た。

【０１７５】 収率：９０％ ＨＰＬＣ測定：８６％（面積％） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１７６】 Ｇ）トリエチルアミンと塩形成したＮ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホス
ホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメ
チル）グリシン〕のガドリニウム錯体 工程Ｆ）で得られた酸キレート化リガンドＴＦＡ塩（０．２５ｇ）をアセトニ
トリルと水の１：１混合物（５mL）に溶解して、次にＧｄ（ＯＡｃ）₃（０．２
５ｇ；０．００６mol）を反応混合物に加えた。反応混合物の当初のpHは、１．
２９であることが判った。次に１N ＮａＯＨの添加により溶液のpHを５．０に
調整して、混合物を室温で２４時間撹拌した。次にＧｄ錯体を、トリエチルアミ
ン重炭酸塩緩衝液を使用してＤＥＡＥセファデックス（Sephadex）クロマトグラ
フィーにより精製した。８００−mM緩衝液で溶出した画分を集めて、凍結乾燥す
ることにより、Ｇｄ錯体をトリエチルアミン塩（０．２ｇ）として得た。

【０１７７】 ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％） 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₁₃ＰＧｄ・２．６ Ｃ₆Ｈ₁₅Ｎ・３ Ｈ₂Ｏに関して
計算 C H Gd N H₂O 計算値（％） 39.02 7.25 16.10 8.06 3.00 実測値（％） 39.09 7.33 16.19 8.25 3.03 ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１７８】 実施例８ メグルミンと塩形成（１：４）した４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔
４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−
オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニンのガドリニウム錯体

【０１７９】

【化２５】

【０１８０】 Ａ）４−フェニル−Ｎ−〔〔〔trans−４−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕
−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル
〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン フ
ェニルメチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５mL）中の実施例７のポイントＥ）で開示されるように得られ
たモノ酸（０．９ｇ；１．０７５mol）の溶液に、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリ
ン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウム）（０．４７５ｇ；１．２５mol）を加え、この混合物を
０℃で１０分間撹拌した。次にジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇ（３．０
mol）を加え、混合物を０℃で更に１０分間撹拌した。次にＴＦＡ塩〔４−フェ
ニル−Ｎ−〔〔trans−４−（アミノメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニン フェニルメチルエステル〕（０．５８４ｇ；１．０mol
）（アミノ化合物７）を反応混合物に加え、０℃で２時間及び室温で２４時間撹
拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０mL）で抽出した。
ＥｔＯＡｃ溶液をＫ₂ＣＯ₃溶液（１０％、２×５０mL）、水で洗浄して、乾燥（
Ｎａ₂ＳＯ₄）した。ＥｔＯＡｃの留去により、油状物を得て、これを真空下で乾
燥することにより、泡状固体を得て、これをＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を集めて、溶媒を留去
することにより油状物を得て、これを真空下で乾燥することにより泡状固体（１
．１ｇ）を得た。これは、分析的に純粋であることが判り、次の工程に使用した
。

【０１８１】 収率：８５％ 元素分析 C H N 計算値（％） 65.10 8.40 5.40 実測値（％） 64.55 7.86 5.31 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１８２】 Ｂ）４−フェニル−Ｎ−〔〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕
−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル
〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ポイントＡ）で開示されるように得られたベンジルエステル（１ｇ；０．００
７８mol）の溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ；デグッサ型、ほぼ５０％水
）を加え、混合物を４５psiで８時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）
を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×３０mL）で洗浄した。合わせ
たＴＨＦ溶液をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、酸を濃厚な粘
性油状物として得た。これを真空下で２４時間乾燥することにより、泡状固体（
０．９ｇ）を得て、次にこれを更に精製することなくそのまま使用した。

【０１８３】 収率：９７％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１８４】 Ｃ）４−フェニル−Ｎ−〔〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カル
ボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕
アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸（４mL）をポイントＢ）で調製されたヘキサ−（tert−ブチ
ル）エステル（０．９ｇ；０．７５mol）に加え、混合物を室温で１２時間撹拌
した。次にジエチルエーテル（３０．０mL）を反応混合物に加えて、沈殿物を濾
過して真空下で乾燥することにより、白色の固体（０．８ｇ）（収率：９７％）
を得た。ＴＦＡ塩のＨＰＬＣ分析は、これがかなり純粋であり、そして更に精製
することなくＧｄキレート化に有用であることを示した。ＴＦＡ塩（１００mg）
から分取ＨＰＬＣにより分析用試料を得た。純粋な生成物を含む画分を集めて、
凍結乾燥することにより、白色の飛散性固体（５０mg）を得た。

【０１８５】 精製収率：５０％ 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₁₇Ｐ・２Ｈ₂Ｏに関して計算） C H N 計算値（％） 48.81 6.05 6.84 実測値（％） 48.60 5.90 6.90 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、³¹Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、
表示構造に一致した。

【０１８６】 Ｄ）４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボ
キシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕ア
ミノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンのガドリニ
ウム錯体 ポイントＣで開示されるように得られたＴＦＡ塩（０．３ｇ；０．２７５mol
）を、アセトニトリル（７．０mL）と水（２mL）との混合物に加えた。ここに水
（２．０mL）中のＧｄ（ＯＡｃ）₃（０．１３２ｇ；０．３２５mol）の溶液を滴
下により加えた。この溶液の当初のpHは１．２９であることが判った。溶液が混
濁し、そして水中のメグルミンの溶液を加えることにより、溶液のpHを５．０に
調整した。混濁した反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次にメグルミン溶液
の添加により反応混合物のpHを９．０に上昇させ、次いでアセトニトリル及び水
を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含む画分を集めて凍結
乾燥することにより、飛散性固体（２２０mg）を得た。

【０１８７】 収率：７８．５％ ＨＰＬＣ測定：９７．７％（面積％） Ｃ₆₇Ｈ₁₁₉Ｎ₉Ｏ₃₅ＰＧｄ・５Ｈ₂Ｏの元素分析 C H N Gd 計算値（％） 42.60 6.88 6.67 8.32 実測値（％） 42.54 6.93 6.47 7.06 ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１８８】 実施例９ ナトリウムと塩形成（１：４）した（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔
４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−
オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４
−酸のガドリニウム錯体

【０１８９】

【化２６】

【０１９０】 Ａ）（３α，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（
１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−
４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル〕
アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例７のポイントＥ）で開示されるように得られたモノ酸（
１．２ｇ；１．４mol）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．６ｇ；１．５mol）を加え、こ
の混合物を０℃で１０分間撹拌した。次にジイソプロピルエチルアミン（１mL）
を加え、混合物を０℃で更に１０分間撹拌した。次に３β−アミノコール酸メチ
ルエステル（WO 9532741に開示される化合物）（０．５２６ｇ；１．２５mol）
を混合物に加え、０℃で２時間及び室温で４８時間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂をロー
タリーエバポレーターで除去して、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層
をＫ₂ＣＯ₃（１０％、２×３０mL）、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。
ＥｔＯＡｃの留去により、油状物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ、９５：５）により精製した。生成物含有画分
（Ｒｆ＝０．５）を集めて、溶媒を留去することにより油状物を得て、これを真
空下で乾燥することにより所望の化合物（１．１ｇ）を泡状固体として得た。

【０１９１】 収率：７１％ ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク 溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５：５ 検出：Ｉ₂；２５４nm；Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１９２】 Ｂ）（３α，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（
１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−
４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル〕
アミノ〕−７，１２−ビス（アセチルオキシ）コラン−２４−酸メチルエステル ピリジンと無水酢酸との混合物（１：１、２mL）に、工程Ａ）で調製されたジ
ヒドロキシコール酸誘導体（１．２４ｇ；１mol）を加え、混合物を室温で４８
時間撹拌した。過剰の無水酢酸及びピリジンを除去し、残渣を重炭酸ナトリウム
の飽和溶液（５．０mL）で処理してジエチルエーテルで抽出した。このジエチル
エーテル溶液を水で洗浄して乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。ジエチルエーテルの留去
により、粘性油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８：２）を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を集め
て、溶媒を留去することにより、油状物を得て、これを真空下で乾燥することに
より、所望の二酢酸エステル（０．４４ｇ）を泡状固体として得た。

【０１９３】 収率：７５％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１９４】 Ｃ）（３α，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボ
キシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕ア
ミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸 トリフルオロ酢酸（３mL）を工程Ｂ）で調製されたヘキサ（tert−ブチル）エ
ステル（０．６６２ｇ；０．５mol）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌して
、４℃で１８時間保持した。次にトリフルオロ酢酸を除去することにより、所望
の脱保護中間体（０．５２ｇ）を油状物として得て、これを真空下で乾燥した。
エタノール、水（１：１．５mL）中の該化合物の溶液に、水酸化ナトリウム（２
０％、５mL）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の終了はＨＰＬＣ
により追跡した。溶媒を除去して、１N ＨＣｌで残渣を中和することにより、
完全に脱保護されたポリ酸を塩酸塩として得て、これを濾過して、真空下で乾燥
することにより、所望のキレート化合物（０．３５ｇ）を得た。

【０１９５】 収率：７９％ ＨＰＬＣ測定：９８％（面積％） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致
した。

【０１９６】 Ｄ）ナトリウムと塩形成（１：４）した（３β，５β，７α，１２α）−３−〔
〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１
−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２
４−酸のガドリニウム錯体 水（２mL）中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ（５０mg、０．１３５mol）の溶液に、ア
セトニトリル−水の混合物（１：１．７mL）に溶解した工程Ｃ）で調製された塩
酸塩（０．１０４ｇ；０．１mol）を加えた。反応混合物の当初のpHは、１．２
７であることが判った。１N ＮａＯＨの添加により、反応混合物のpHを５．５
まで上昇させた。混濁した反応混合物を４８時間撹拌し、１N ＮａＯＨの添加
により溶液のpHを１０に上昇させた。得られた混濁溶液を遠心分離し、清澄な上
澄溶液を集めて、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含む画分を集め
て凍結乾燥することにより、所望の化合物を得た。

【０１９７】 精製収率：６２％ ＨＰＬＣ測定：９８％（面積％） 元素分析（Ｃ₄₀Ｈ₆₀Ｎ₄Ｏ₁₆ＰＧｄ・４Ｎａ・８Ｈ₂Ｏに関して） C H Gd N 計算値（％） 37.62 6.00 12.31 4.39 実測値（％） 37.37 5.95 11.43 4.40 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１０４６．４ ＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１１月２６日（２００１．１１．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化２７】 〔式中、 Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）₂基であり（ただし、少なくとも１つのＹ
基は、ＰＯ（ＯＨ）₂である）、 Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール若しくは（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリールであ
り、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲ
ン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）基及び／若しくはＯＲ₃基で置換されて
いる、１個若しくは２個の縮合環を含み、 （ここで、Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール（場合に
より１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されて
いる）であり； Ｒ₃は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及
び／又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）であり； ｍは、１〜５の範囲である） Ｒ₁は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）₂であるとき
、Ｒ₁は、Ｈ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、又は（ＣＨ₂）_mＣＯＯＨ若しくはそのアミノ誘
導体から選択され、そして３個のＹ基がすべてＰＯ（ＯＨ）₂のとき、２個のＲ
基及びＲ₁ は同時にＨではない）〕 で示される化合物。

【化１】 〔式中、 Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）₂基であり（ただし、少なくとも１つのＹ
基は、ＰＯ（ＯＨ）₂である）、 Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール若しくは（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリールであ
り、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲ
ン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）基及び／若しくはＯＲ₃基で置換されて
いる、１個若しくは２個の縮合環を含み、 （ここで、Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール（場合に
より１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されて
いる）であり； Ｒ₃は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及
び／又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）であり； ｍは、１〜５の範囲である） Ｒ₁は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）₂であるとき
、Ｒ₁は、Ｈ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、又は（ＣＨ₂）_mＣＯＯＨ若しくはそのアミノ誘
導体から選択される）〕と、 ２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の
原子番号を有する金属元素のイオンとのキレート化された錯体、 並びにそれらの 第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的
に許容しうる有機塩基との、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム若しくはその混合物から選択される無機塩基との塩。

【化２】 〔式中、Ｒ及びＲ₁は、上記と同義である〕で示される、請求項１または２記載
の化合物。

【化３】 〔式中、Ｒ₁は、上記と同義である〕で示される、請求項１または２記載の化合
物。

【化４】 〔式中、Ｒは、上記と同義である〕で示される、請求項１または２記載の化合物
。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１８】 〔式中、 Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）₂基であり（ただし、少なくとも１つのＹ
基は、ＰＯ（ＯＨ）₂である）、 Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール若しくは（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリールであ
り、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲ
ン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）基及び／若しくはＯＲ₃基で置換されて
いる、１個若しくは２個の縮合環を含むことを特徴とするが、ここで、 Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール（場合により１個
以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）で
あり； Ｒ₃は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及
び／又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）であり； ｍは、１〜５の範囲であり； Ｒ₁は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）₂であるとき
、Ｒ₁は、Ｈ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＨ又はそのアミノ誘導体から
選択される）〕で示される非環式ポリアミノ誘導体キレート化剤である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３３】 特に好ましいものは、以下の化合物： Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕； 〔〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボ
キシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニル−メトキシ）メチル〕−８−
（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３〕
酸； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕； Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチ
ル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−（カルボキシメチル）−グリシン〕； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
−（ホスホノメチル）グリシン〕ガドリニウム錯体； Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，
１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕； ４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキ
シメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミ
ノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン； （３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキ
シメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミ
ノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸； Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−アミノ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−
エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕； 並びにその常磁性キレート錯体及び生理学的に適合性のその塩である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 15/02 Ｃ０７Ｆ 15/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイオッチ，アレッサンドロ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (72)発明者 ヴィルトゥアーニ，マリオ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (72)発明者 アネリ，ピエル・ルチオ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (72)発明者 ラマリンガム，コンダレッディアル アメリカ合衆国、ニュージャージー 08810 デイトン、リバティー・ドライブ 46 (72)発明者 ランガナーサン，ラマチャンドラン・エス アメリカ合衆国、ニュージャージー 08540 プリンストン、セア・ドライブ 196 Ｆターム(参考） 4C085 HH07 KA09 KB12 KB45 4H006 AA01 AB20 BJ50 BP10 BS10 BU32 4H048 AA01 AB20 VA70 4H050 AA01 AB20 AB82 AB91 WB11 WB13 WB21 WB22

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラセミ体及び光学活性体両方の、式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）₂基であり（ただし、少なくとも１つのＹ
   基は、ＰＯ（ＯＨ）₂である）、 Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₂、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（
   Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール若しくは（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリールであ
   り、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲ
   ン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）基及び／若しくはＯＲ₃基で置換されて
   いる、１個若しくは２個の縮合環を含むことを特徴とするが、ここで、 Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール（場合により１個
   以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）で
   あり； Ｒ₃は、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及
   び／又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル基で置換されている）であり； ｍは、１〜５の範囲であり； Ｒ₁は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）₂であるとき
   、Ｒ₁は、Ｈ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、又は（ＣＨ₂）_mＣＯＯＨ若しくはそのアミド誘
   導体から選択される）〕で示される化合物、 該式（Ｉ）の化合物と２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５
   ７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素のイオンとのキレート錯体、並
   びに 第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的
   に許容しうる有機塩基との、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシ
   ウム、カルシウム若しくはその混合物から選択される無機塩基とのその塩。
2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ及びＲ₁は、上記と同義である〕で示される、請求項１記載の化合物
   。
3. 【請求項３】 式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ₁は、上記と同義である〕で示される、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 式（IV）： 【化４】 〔式中、Ｒは、上記と同義である〕で示される、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ又はＲ₂が、ベンジル、フェネチル、又はナフチルメチル
   から選択される（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール（ここで、
   アリール残基は、場合により１個以上のハロゲン原子又はＯＲ₃基（ここで、Ｒ₃ は、上記と同義である）で置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１
   項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒが、ピリジルメチル又はインドリルメチルから選択される
   （Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル−ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項
   記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタン
   ジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕； 〔４Ｓ−（４Ｒ^*，１２Ｒ^*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキ
   シメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニル−メトキシ）メチル〕−８−（
   ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸
   ； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
   −カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕； Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチ
   ル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
   −（カルボキシメチル）−グリシン〕； Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ
   −（ホスホノメチル）−グリシン〕； Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，
   １−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕； ４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキ
   シメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミ
   ノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン； （３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキ
   シメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミ
   ノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸； Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−アミノ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−
   エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕から選択される、請
   求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｇｄ（³⁺）、Ｄｙ（³⁺）、Ｆｅ（³⁺）、Ｆｅ（²⁺）及びＭｎ
   （²⁺）から選択される金属イオンとのキレート錯体の形態である、請求項１〜７
   のいずれか１項記載の化合物。
9. 【請求項９】 生理学的に許容しうる塩形成有機塩基が、エタノールアミン
   、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン
   、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチンから選択される、請
   求項１〜８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 １００ns以下のτ_M値を有する、請求項８記載の化合物。
11. 【請求項１１】 １０〜１００nsの範囲のτ_M値を有する、請求項１０記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】 ２０〜５０nsの範囲のτ_M値を有する、請求項１１記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】 式（II）（ここで、Ｒ₁は、Ｈであり、そしてＲは、請求
    項１と同義である）を有する、請求項２記載の化合物の製造方法であって、 ａ）適切なアミノ酸のエステル化； ｂ）適切なブロモ酢酸エステルと反応させることによる、工程ａ）からのエス
    テルのＮ−アルキル化； ｃ）ブロモエタノール、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び２，６−ル
    チジンから調製されるトリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモエチルエステル
    と反応させることによる、工程ｂ）からの中間体のブロモアルキル化； ｄ）トリベンジルヘキサヒドロトリアジンと適切な亜リン酸ジアルキルとの直
    接縮合、及びこれに続く縮合生成物の接触水素化による脱ベンジル化による、ア
    ミノメチルホスホン酸ジエチルエステルの調製； ｅ）工程ｃ）からの中間体と反応させることによる、アミノメチルホスホン酸
    ジエチルエステルのビスアルキル化、及びヘキサエステルの単離； ｆ）ヘキサエステルの酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤の単離 を含むことを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 工程ｃ）からのブロモアルキル誘導体が、あるいは対応す
    るヒドロキシ誘導体から出発して、適切な臭素化剤と反応させることにより調製
    される、請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 式（II）（ここで、Ｒは、Ｈであり、そしてＲ₁は、請求
    項１と同義である）を有する、請求項２記載の化合物の製造方法であって、 ａ）無水フタル酸とジエチレントリアミンとを酢酸中で反応させることによる
    、２，２′−（イミノジ−２，１−エタンジイル）ビス−１Ｈ−イソインドール
    −１，３（２Ｈ）−ジオン）の調製； ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルプロピオンアルデヒドと適切な有機媒体中
    で反応させ、次に亜リン酸トリス（tert−ブチル）と反応させることによる、工
    程ａ）からのビス−フタルイミド誘導体のＮ−アルキル化； ｃ）フタル酸基の脱離； ｄ）適切なハロ酢酸エステルと反応させることによる、工程ｃ）からのジアミ
    ンのＮ−アルキル化； ｅ）ｄ）からの中間体の接触水素化による脱ベンジル化、及びヘキサエステル
    モノカルボン酸誘導体の単離； ｆ）ｅ）からのヘキサエステルモノカルボン酸中間体と適切なアミノ化合物と
    の反応、及び対応するアミドの単離； ｇ）ヘキサエステルの酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤の回収 を含むことを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】 式（III）を有する、請求項３記載の化合物の製造方法で
    あって、 ａ）適切に活性化された亜リン酸ビスtert−ブチルとアミナールとを反応させ
    、適切な酸水溶液での処理によって、生じるトリメチルシリル誘導体を対応する
    ヒドロキシ誘導体に直接変換することによる、アミノメチルホスホン酸ビスtert
    −ブチルエステル（ビス−Ｎ−アルキル）誘導体の調製； ｂ）工程ａ）からの中間体の接触水素化； ｃ）適切なハロ酢酸エステルと反応させることによる、工程ｂ）から生じる化
    合物のＮ−アルキル化； ｄ）メタンスルホニルクロリド及び適切な臭素化剤と反応させることによる、
    対応するブロモ誘導体への工程ｃ）からのアミノアルコールの変換； ｅ）工程ｄ）からのブロモ誘導体と適切にエステル化された便利なアミノ酸と
    の縮合、及びポリエステルの回収； ｆ）ポリエステルの酸性官能基の脱保護、及びキレート化剤の回収 を含むことを特徴とする方法。
17. 【請求項１７】 合成工程ａ）において、ホスホン酸tert−ブチルエステル
    が、Ｍｅ₃ＳｉＣｌで活性化される、請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 工程ａ）におけるアミノメチルホスホン酸ビスtert−ブチ
    ルエステル（ビス−Ｎ−アルキル）誘導体の合成が、触媒量のランタニドトリフ
    ラートにより触媒される、請求項１６記載の方法。
19. 【請求項１９】 使用されるランタニドトリフラートが、イッテルビウムト
    リフラートである、請求項１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 診断的用途のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載
    の錯体化合物。
21. 【請求項２１】 適切な担体との混合物として、請求項１〜１２のいずれか
    １項記載のキレート錯体化合物を含むことを特徴とする、造影診断用薬剤組成物
    。
22. 【請求項２２】 ＭＲＩによる、人体又は動物体の臓器及び／又は組織のイ
    メージング用診断処方の調製のための、請求項１〜１２記載のキレート錯体化合
    物の使用。