JP7315781B2

JP7315781B2 - 子宮内膜症の非侵襲的診断のための血液バイオマーカーとしてのｓ１００ａ１２

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Publication number: JP7315781B2
Application number: JP2022504101A
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Priority date: 2019-07-22
Filing date: 2020-07-20
Publication date: 2023-07-26
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Description

本発明は、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定し、決定された量または濃度を基準と比較することによって、患者が子宮内膜症を有するかまたは子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法、治療のために患者を選択する方法、および子宮内膜症に罹患しているかまたは子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングする方法に関する。

子宮内膜症は、子宮内膜腺および子宮外の間質様病変の存在として定義される。病変は、腹膜病変、卵巣上の表在性インプラントもしくは嚢胞、または深部浸潤性疾患であり得る。子宮内膜症は、生殖可能年齢の全女性の５～８％および慢性骨盤痛を有する女性の７０％が罹患する。子宮内膜症の有病率は、世界中で１億７６００万人の女性であると推定されている（Ａｄａｍｓｏｎら、ＪＥｎｄｏｍｅｔｒ．２０１０；２：３～６）。これらの女性の多くでは、子宮内膜症の診断が遅れることが多く、その結果、不必要な苦痛および生活の質の低下がもたらされる。１８～４５歳の患者では、７～１０年の遅れがある。子宮内膜症を有する女性のほとんどが青年期に症候の発症を報告するため、早期の紹介、診断、疾患の同定および処置は、疼痛を軽減し、疾患の進行を防ぎ得る。早期診断に対する障壁には、青年期患者における診断および処置の高コスト、ならびに周期的および非周期的な疼痛などの交絡症候の現れが含まれる（Ｐａｒａｓａｒら、ＣｕｒｒＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＲｅｐ．２０１７；６：３４～４１）。

子宮内膜症の診断のゴールドスタンダードは、腹腔鏡による視覚化およびその後の組織学的確認である。これまで、子宮内膜症の診断のための非侵襲的な方法は存在しない（Ｈｓｕら、ＣｌｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ、２０１０：５３：４１３～４１９）。診断的腹腔鏡術の間、子宮内膜症のための腹腔鏡手術における訓練および技能を有する婦人科医は、骨盤の体系的検査を行うべきである（ＮＩＣＥガイドラインＮＧ７３、２０１７）。外科的視覚化には、信頼できる診断のために十分な専門知識、訓練および技能が必要である。腹腔鏡手術が診断のために必要とされる（医師によって可能な限り回避される）という事実は、７～１０年の診断の遅れにつながる。非侵襲的な診断試験の欠如は、症候の発症と子宮内膜症の確定診断との間の長い遅れの重大な原因となっている（ＳｉｇｎｏｒｉｌｅおよびＢａｌｄｉ、ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ２０１４；２２９：１７３１～１７３５）。したがって、子宮内膜症の診断のための、特に早期、最小および軽度の子宮内膜症（米国生殖医学会ｒＡＳＲＭの改訂ステージＩ～ＩＩ）の診断のための非侵襲的試験に対するアンメット・メディカル・ニーズがある。

腺筋症は、子宮の外筋層である子宮筋層への良性子宮内膜腺および間質の浸潤として定義される。形態および位置に応じて、内部腺筋症、外部腺筋症および腺筋腫の３つの異なる腺筋症型が存在する。内部腺筋症は、限局性、びまん性および表在性腺筋症にさらに分類することができる（ＢａｚｏｔＭら、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．２０１８；１０９：３８９～３９７）。腺筋症はまた、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の所見に基づいて、子宮外層に位置するかまたは子宮内層に位置するかに応じて、４つのサブタイプＩ～ＩＶに分類することができる。腺筋症の一般的な兆候および症候には、月経中の重度の出血（月経過多）および月経期間の間の重度の出血（不正子宮出血）、月経困難症、慢性骨盤痛、性交疼痛症および不妊症が含まれる（ＣｈａｐｒｏｎＣら、ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ．２０２０；２６：３９２～４１１）。

経膣超音波法（ＴＶＵＳ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が現在、腺筋症を診断するために使用されており、全体的な感度／特異度はそれぞれ８３．８％、６３．９％および７７．３％、８９．８％である。様々な種類の腺筋症の中で、びまん性腺筋症はイメージングによって検出することがより困難であり、経験豊富な超音波検査者を必要とする。また、イメージング機器へのアクセスは、特にプライマリケア医療専門家の間で制限されており、訓練されたスタッフおよび専門のリソースを必要とする。したがって、非侵襲的な血液ベースの試験は、イメージングデバイスを必要とせずに腺筋症の医学的評価を可能にし、オペレータ間のばらつきを低減し、症状のより標準化された診断を可能にする（ＣｈａｐｒｏｎＣら、ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ．２０２０；２６：３９２～４１１）。

子宮内膜症の非侵襲的診断は、より早期の診断および処置を可能にし、生活の質を改善し、子宮内膜症に関連する社会的費用を削減する可能性があり、よって、世界子宮内膜症学会（ＷＥＳ）および世界子宮内膜症研究財団（ＷＥＲＦ）によって研究優先事項として選択されている（Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＢｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．２０１７）。したがって、子宮内膜症を診断するための非侵襲的ツールは、最終的に生活の質を改善し、妊孕性を維持することができる、より早期の診断および介入を容易にすることができる（Ｐａｒａｓａｒら、ＣｕｒｒＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＲｅｐ．２０１７；６：３４～４１）。

血液バイオマーカーは、腹腔鏡術を必要とする子宮内膜症の診断の時間的遅れを減少させるために不可欠である。ＣＡ－１２５は最も一般的に使用される血液バイオマーカーの１つであるが、その診断有用性は子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩＩＩおよびＩＶに限定されている（Ｎｉｓｅｎｂｌａｔら、ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗｓ．２０１６；５：ＣＤ０１２１７９）。

子宮内膜症では、健康な対象からのＥＳＣと比較して、子宮内膜症患者の異所性子宮内膜（病変）に由来する子宮内膜間質細胞（ＥＳＣ）において上昇したＳ１００Ａ１２レベルが報告されている。健常女性の子宮内膜から単離されたＥＳＣと比較して、子宮内膜症（進行性疾患）患者の異所性子宮内膜（病変）から単離された原発性子宮内膜間質細胞（ＥＳＣ）において、Ｓ１００Ａ１２（ＥＮ－ＲＡＧＥ）のより高いｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルが検出された（ｐ＜０．００１）（Ｓｈａｒｍａら、ＩｎｔＪＧｙｎａｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔ．２０１０；１１０：１９９～２０２）。リポ多糖（ＬＰＳ）とのインキュベーション時に、子宮内膜症患者からのＥＳＣでより高いＳ１００Ａ１２レベルが検出された。これらの細胞を抗炎症効果を有する化合物であるアトルバスタチンで処理すると、ＬＰＳ媒介のＳ１００Ａ１２発現減少をもたらし、このリガンドがＥＳＣ内の炎症応答において役割を果たすことが示唆された（Ｓｈａｒｍａら、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．２０１０；９４（５）：１６３９～１６４６）。

Ａｄａｍｓｏｎら、ＪＥｎｄｏｍｅｔｒ．２０１０；２：３～６Ｐａｒａｓａｒら、ＣｕｒｒＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＲｅｐ．２０１７；６：３４～４１Ｈｓｕら、ＣｌｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ、２０１０：５３：４１３～４１９ＮＩＣＥガイドラインＮＧ７３、２０１７ＳｉｇｎｏｒｉｌｅおよびＢａｌｄｉ、ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ２０１４；２２９：１７３１～１７３５ＢａｚｏｔＭら、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．２０１８；１０９：３８９～３９７ＣｈａｐｒｏｎＣら、ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ．２０２０；２６：３９２～４１１Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＢｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．２０１７Ｎｉｓｅｎｂｌａｔら、ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｏｆＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗｓ．２０１６；５：ＣＤ０１２１７９Ｓｈａｒｍａら、ＩｎｔＪＧｙｎａｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔ．２０１０；１１０：１９９～２０２Ｓｈａｒｍａら、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．２０１０；９４（５）：１６３９～１６４６

第１の態様では、本発明は、患者が子宮内膜症を有するかまたは子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、決定された量または濃度を基準と比較することとを含む、方法に関する。

第２の態様では、本発明は、子宮内膜症の治療（特に薬物ベースの治療または外科的治療（腹腔鏡術））のために患者を選択する方法であって、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、決定された量または濃度を基準と比較することとを含む、方法に関する。

第３の態様では、本発明は、子宮内膜症に罹患しているかまたは子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングする方法であって、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、決定された量または濃度を基準と比較することとを含む、方法に関する。

単一バイオマーカー（Ａ）Ｓ１００Ａ１２、（Ｂ）ＣＡ－１２５および（Ｃ）臨床的症候月経困難症についての受信者操作曲線（ＲＯＣ）分析。ｘ軸＝特異度、ｙ軸＝感度（Ａ－Ｆ）バイオマーカーの組合せ、およびバイオマーカーと臨床的症候の組合せについての受信者操作曲線（ＲＯＣ）分析。ｘ軸＝特異度、ｙ軸＝感度（Ａ－Ｂ）子宮内膜症の症例（症例）および対照におけるＳ１００Ａ１２（Ａ）、ならびに症例ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ（Ｇ１／２）、ｒＡＳＲＭステージＩＩＩ～ＩＶ（Ｇ３／４）および対照におけるＳ１００Ａ１２（Ｂ）の箱ひげ図。（Ａ－Ｃ）子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照におけるＳ１００Ａ１２の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ－Ｃ）子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ－Ｃ）子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照におけるＳ１００Ａ１２とＣＡ－１２５の血清レベルの組合せの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ－Ｃ）子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）および対照におけるＳ１００Ａ１２の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ－Ｃ）子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ－Ｂ）腺筋症の症例および対照におけるＳ１００Ａ１２の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ－Ｂ）腺筋症の症例および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。

表の一覧
表１：子宮内膜症を有する女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ１２およびバイオマーカーの組合せの診断性能。
表２：多変量ロジスティック回帰分析およびヨーデンの指標に基づいて子宮内膜症を予測するための様々なバイオマーカーの組合せのカットオフ。
表３：子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照における単一バイオマーカーＳ１００Ａ１２およびＣＡ－１２５ならびにバイオマーカーの組合せの診断性能。
表４：子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）および対照における単一バイオマーカーＳ１００Ａ１２およびＣＡ－１２５の診断性能。
表５：腺筋症の症例および対照における単一バイオマーカーＳ１００Ａ１２およびＣＡ－１２５の診断性能。

本発明者らは、血液中で測定されたＳ１００Ａ１２が、対照と比較して、子宮内膜症を有する女性において増加することを初めて示す。Ｓ１００Ａ１２の血中レベルは、それぞれ最小および軽度の子宮内膜症を反映する早期子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩおよびＩＩ（米国生殖医学会改訂）において、既に増加している。本発明者らはまた、Ｓ１００Ａ１２を月経困難症（月経周期依存性疼痛）および／またはバイオマーカーＣＡ－１２５と組み合わせることにより、子宮内膜症を有する女性を子宮内膜症のない対照女性と識別するための診断性能が向上したことを実証する。Ｓ１００Ａ１２は、単独で、または月経困難症／下腹部痛および／またはＣＡ－１２５と組み合わせて、非侵襲的試験では現在不可能な子宮内膜症の早期ステージ（ｒＡＳＲＭステージＩおよびＩＩ）を有する女性を同定する非侵襲的な血液ベースの試験の利点を有する。

定義
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程のグループの包含を意味するが、いかなる他の整数もしくは工程または整数もしくは工程のグループの除外を意味しないことが理解されよう。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。

濃度、量、および他の数値データは、本明細書では「範囲」の形式で表現または提示され得る。このような範囲の形式は、便宜上および簡潔にするために単に使用されているに過ぎないことが理解され、したがって、その範囲の境界として明示的に列挙されている数値を含むだけではなく、各数値および部分範囲があたかも明示的に列挙されているかのごとく、その範囲内に包含される個々の数値または部分範囲のすべてを含むことを柔軟に解釈するべきである。例示として、「１５０ｍｇ～６００ｍｇ」の数値範囲は、１５０ｍｇ～６００ｍｇの明示的に列挙された値を含むだけでなく、示された範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、．．．５８０、５９０、６００ｍｇなどの個々の値、および１５０～２００、１５０～２５０、２５０～３００、３５０～６００などの部分範囲が含まれる。この同じ原理は、１つの数値のみを列挙する範囲にも適用される。さらに、このような解釈は、その範囲の幅または記載されている特性にかかわらず、適用すべきである。

用語「約」とは、数値に関連して使用される場合、示された数値よりも５％小さい下限値を有し、かつ示された数値よりも５％大きい上限値を有する範囲内の数値を包含することを意味する。

用語「インジケータ」とは、本明細書で使用される場合、症状の兆候またはシグナルを指すか、または症状をモニタリングするために使用される。そのような「症状」は、細胞、組織もしくは器官の生物学的状態、または個体の健康および／もしくは疾患状態を指す。インジケータは、ペプチド、タンパク質、および核酸を含むがこれらに限定されない分子の存在または非存在であり得るか、または細胞、もしくは組織、器官もしくは個体におけるそのような分子の発現レベルまたはパターンの変化であり得る。インジケータは、個体における疾患の発症（ｏｎｓｅｔ）、発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）もしくは存在、またはそのような疾患のさらなる進行の兆候であり得る。インジケータはまた、個体において疾患を発症するリスクの兆候であり得る。

本発明の文脈において、用語「バイオマーカー」とは、生物学的システムの生物学的状態のインジケータとして使用される、前記システム内の物質を指す。当技術分野では、用語「バイオマーカー」は、前記内因性物質（例えば、抗体、核酸プローブなど、イメージングシステム）の検出手段にも適用されることがある。本発明の文脈において、用語「バイオマーカー」とは、検出手段ではなく物質にのみ適用されるものとする。したがって、バイオマーカーは、生体内に存在する任意の種類の分子、例えば核酸（ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｒＲＮＡなど）、タンパク質（細胞表面受容体、サイトゾルタンパク質など）、代謝産物もしくはホルモン（血糖、インスリン、エストロゲンなど）、別の分子の特定の修飾に特徴的な分子（例えば、タンパク質上の糖部分またはホスホリル残基、ゲノムＤＮＡ上のメチル残基）、または生物によって内在化された物質もしくはそのような物質の代謝産物であり得る。

カルグラニュリンＣ、ＭＲＰ６またはＥＮ－ＲＡＧＥ（細胞外新規同定終末糖化産物結合タンパク質受容体、ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＮｅｗｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒＡｄｖａｎｃｅｄＧｌｙｃａｔｉｏｎＥｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）としても公知の「Ｓ１００Ａ１２」は、Ｓ１００タンパク質ファミリーに属する１２キロダルトンのカルシウム結合タンパク質である。Ｓ１００タンパク質は、脊椎動物においてもっぱら発現され、細胞特異的分布を示し、多種多様な細胞内および細胞外活性を調節する。Ｓ１００という名称は、これらのタンパク質が生理的ｐＨで硫酸アンモニウムに１００％可溶であるという事実に由来する。健康な個体では、Ｓ１００Ａ１２の発現は、常在好中球および単球が存在する組織および器官、例えば脾臓および肺において報告されている。Ｓ１００Ａ１２は主に細胞サイトゾルに見られるが、膜および細胞骨格成分への移行が細胞内カルシウムレベルの上昇時に観察される。細胞内のＳ１００Ａ１２作用には、サイトカイン産生および酸化ストレスの誘導が含まれる。細胞外に分泌されると、Ｓ１００Ａ１２は自然免疫応答の活性化に寄与し、アラルミンまたはＤａｎｇｅｒ活性化分子パターン（ＤＡＭＰ）として作用する（Ｄｏｎａｔｏ、ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ２００１；３３：６３７～６６８）。Ｓ１００Ａ１２は、ＲＡＧＥ（終末糖化産物の受容体）のリガンドである。Ｓ１００Ａ１２がＲＡＧＥに結合すると、ＭＡＰＫ／ＮＦ－ｋＢ経路の活性化、ならびに免疫細胞（すなわち、単球／マクロファージ／ミクログリア、好中球およびリンパ球）内で炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αおよびインターロイキン（ＩＬ）－１βの産生がもたらされる（Ｙａｎｇら、ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．２００７；１１９（１）：１０６～１１４）。血清Ｓ１００Ａ１２の上昇したレベルが、慢性炎症が重要な役割を果たす炎症性腸疾患、リウマチ／乾癬性関節炎および嚢胞性線維症で報告された（Ｍｅｉｊｅｒら、ＩｎｔＪＩｎｆｌａｍ．２０１２：９０７０７８ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／９０７０７８）。癌抗原１２５または腫瘍抗原１２５と呼ばれることもある炭水化物抗原１２５である「ＣＡ－１２５」は、ＭＵＣ１６遺伝子によって産生され、細胞膜に会合するムチン型糖タンパク質である。ＣＡ－１２５は、子宮内膜、卵管、卵巣および腹膜を含む体腔上皮に由来する上皮細胞卵巣癌のバイオマーカーである。ＣＡ－１２５の診断的使用は、中程度の感度の子宮内膜症ステージＩＩＩおよびＩＶ（中等度および重度の子宮内膜症）に限定される。

疾患の「症候」は、そのような疾患を有する組織、器官または生物によって顕著な疾患の暗示であり、以下に限定されないが、組織、器官または個体の疼痛、脱力感、圧痛、緊張、硬直および痙攣を含む。疾患の「兆候」または「シグナル」には、以下に限定されないが、バイオマーカーもしくは分子マーカーなどの特定のインジケータの有無、増加もしくは上昇、減少もしくは低下などの変化（ｃｈａｎｇｅ）もしくは変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、または症候の発症、存在もしくは悪化が含まれる。疼痛の症候には、以下に限定されないが、持続性または様々な灼熱痛、拍動痛、かゆみまたは刺痛として感じられ得る不快な感覚が含まれる。

用語「疾患」および「障害」は、本明細書では互換的に使用され、異常な症状、特に組織、器官または個体がもはやその機能を効率的に果たすことができない病気または損傷などの異常な医学的症状を指す。必ずしもそうとは限らないが、典型的には、疾患は、そのような疾患の存在を示す特定の症候または兆候に関連する。したがって、そのような症候または兆候の存在は、疾患に罹患している組織、器官または個体を示し得る。これらの症候または兆候の変化は、そのような疾患の進行を示し得る。疾患の進行は、典型的には、疾患の「悪化」または「好転」を示し得る、そのような症候または兆候の増加または減少を特徴とする。疾患の「悪化」は、組織、器官または生物がその機能を効率的に果たす能力の減少を特徴とするのに対して、疾患の「好転」は、典型的には、組織、器官または個体がその機能を効率的に果たす能力の増加を特徴とする。疾患を「発症するリスク」にある組織、器官または個体は、健康な状態にあるが、疾患が顕在化する可能性を示す。典型的には、疾患を発症するリスクは、そのような疾患の早期または弱い兆候または症候に関連する。そのような場合、疾患の発症は依然として処置によって予防され得る。疾患の例には、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚症状、内分泌疾患、腸疾患、神経障害、関節疾患、遺伝性障害、自己免疫疾患、外傷性疾患、および様々な種類の癌が含まれるが、これらに限定されない。

「子宮内膜症」は、子宮外の子宮内膜様組織の病変を特徴とする慢性のホルモン依存性炎症性疾患である。子宮内膜症の臨床所見は、患者によって大きく異なる。子宮内膜症患者は、月経間出血、有痛期間（月経困難症）、有痛性性交（性交疼痛症）、有痛性排便（排便障害）および有痛性排尿（排尿障害）などの症候を呈することが多い。子宮内膜症に起因する骨盤痛は通常慢性的であり（６ヶ月以上持続する）、月経困難症（症例の５０～９０％において）、性交疼痛症、骨盤深部痛、ならびに背部痛および腰部痛を伴うまたは伴わない下腹部痛に関連する。疼痛は、月経周期全体にわたって予測不能かつ断続的に起こり得るか、または連続的であり得、鈍く、拍動し、または鋭く、身体活動によって悪化し得る。膀胱および腸に関連する症候（悪心、膨満、および早期満腹）は、典型的には周期的である。疼痛はしばしば経時的に悪化し、性質が変化し得、まれに、女性は、神経障害性成分を示唆する症候である灼熱感または過敏症を訴える。多くの場合、子宮内膜症は無症候性であり得、不妊症の評価中にのみ臨床医の注意を引く（Ｓｉｎａｉｉら、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．２００８；８９（３）：５３８～５４５）。子宮内膜症を有する女性では、受精能力のあるカップル（１５～２０％）と比較して、月経周期ごとの妊娠率が低下する（２～１０％）。子宮内膜症は妊孕性を損なうが、通常、受胎を完全に妨げるわけではない（Ｆａｄｈｌａｏｕｉら、ＦｒｏｎｔＳｕｒｇ．２０１４；１：２４）。

子宮内膜症を最も一般的に罹患する部位は骨盤器官および腹膜であるが、肺などの身体の他の部分が時折罹患する。疾患の程度は、他の点では正常な骨盤器官上の少数の小さな病変から大きな卵巣子宮内膜症性嚢胞（子宮内膜腫）および／または骨盤の解剖学的構造の著しい歪みを引き起こす広範囲の線維症および癒着形成まで様々である。位置に基づいて、子宮内膜病変は、腹膜子宮内膜症、卵巣子宮内膜症性嚢胞（子宮内膜腫）、深部結節（深部浸潤性子宮内膜症）、および腺筋症に分類することができる（Ｋｅｎｎｅｄｙら、ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ．２００５；２０（１０）：２６９８～２７０４）。

用語「ｒＡＳＲＭステージ」または「ｒＡＳＲＭステージ分類」とは、米国生殖医学会（ＡＳＲＭ）によって確立された、外科（腹腔鏡術）での所見に基づく子宮内膜症の重症度を記載する改訂分類系を指す。分類は、赤色、白色および黒色の病変などの腹膜および骨盤インプラントの形態に基づき、各病変の関与の割合を含めるべきである。子宮内膜インプラント、プラーク、子宮内膜腫および癒着の数、サイズおよび位置に留意すべきである。腸、尿路、卵管、膣、頸部、皮膚、または他の場所の子宮内膜症は、ＡＳＲＭガイドラインに従って記録されるべきである。ＡＳＲＭガイドラインによる子宮内膜症のステージは、ポイントスコアに基づいて決定されたステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶであり、最小、軽度、中程度および重度の子宮内膜症に対応する。ｒＡＳＲＭステージＩおよびＩＩの子宮内膜症（最小から軽度の子宮内膜症）は、表在性腹膜子宮内膜症、小さな深い病変の存在の可能性、子宮内膜腫の非存在および／または軽度の膜状癒着によって定義されるｒＡＳＲＭステージＩＩＩおよびＩＶの子宮内膜症（中等度から重度の子宮内膜症）は、表在性腹膜子宮内膜症、子宮と腸との間に中程度から広範囲の癒着を伴う深部浸潤性子宮内膜症、および／または卵巣と管とを含む中程度から広範囲の癒着を伴う子宮内膜腫性嚢胞の存在によって定義される。

ビジュアル・アナログ・スケールである「ＶＡＳ」という用語は、疼痛の強度を評価するための道具である。ＶＡＳは、長さ１０ｃｍの水平線からなり、その端部は「疼痛なし」および「考えられる最大の疼痛」としてマークされている。各患者はライン上で自分の疼痛レベルをチェックし、一番左の「疼痛なし」からチェックしたマークまでの距離をセンチメートルで測定し、０～１０の疼痛スコアを得る。「疼痛なし」は疼痛スコア０に対応し、「考えられる最大の疼痛」は疼痛スコア１０に対応する。子宮内膜症を有する女性では、月経困難症は約６の平均ＶＡＳスコアで疼痛の最も高い知覚に関連付けられる（Ｃｏｚｚｏｌｉｎｏら、ＲｅｖＢｒａｓＧｉｎｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔ２０１９；４１（３）：１７０～１７５）。

本明細書で使用される場合、「患者」は、本明細書に記載の診断、予後または処置から利益を得ることができる任意の哺乳動物、魚、爬虫類または鳥を意味する。特に、「患者」は、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはゼブラフィッシュ）、家畜（例えば、モルモット、ウサギ、ウマ、ロバ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、ラクダ、ネコ、イヌ、タートル、カメ、ヘビ、トカゲまたは金魚を含む）、またはチンパンジー、ボノボ、ゴリラおよびヒトを含む霊長類からなる群から選択される。「患者」はヒトであることが特に好ましい。

用語「試料」または「目的の試料」とは、本明細書において互換的に使用され、組織、器官または個体の部分または一部を指し、典型的には、組織、器官または個体の全体を表すことを意図したそのような組織、器官または個体よりも小さい。分析に際して、試料は、組織の状態、または器官もしくは個体の健康もしくは疾患状態に関する情報をもたらす。試料の例としては、以下に限定されないが、血液、血清、血漿、滑液、尿、唾液、およびリンパ液などの流体試料、または組織抽出物、軟骨、骨、滑膜、および結合組織などの固形試料が挙げられる。試料の分析は、視覚的または化学的に達成され得る。視覚的分析には、試料の形態学的評価を可能にする組織、器官または個体の顕微鏡イメージングまたは放射線スキャニングが含まれるが、これらに限定されない。化学的分析には、特定のインジケータの有無またはそれらの量、濃度もしくはレベルの変化の検出が含まれるが、これらに限定されない。試料は、インビトロでの試料であり、インビトロで分析され、体内に戻されない。

用語「量」とは、本明細書で使用される場合、本明細書で言及されるバイオマーカーの絶対量、前記バイオマーカーの相対量または濃度、およびそれらと相関するまたはそれらから導き出され得る任意の値またはパラメータを包含する。このような値またはパラメータは、直接的な測定により前記ペプチドから得られる、すべての具体的な物理的または化学的特性に由来する強度シグナル値、例えば、質量スペクトルまたはＮＭＲスペクトルにおける強度値を含む。さらに、本明細書の別の箇所で明示される間接測定により得られる値またはパラメータ（例えば、ペプチドに応答して生物学的読み出しシステムにより測定される応答量、または特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナル）はすべて包含される。上述の量またはパラメータと相関する値は、すべての標準的な数学的演算によっても得ることができるということを理解されたい。

用語「比較する」とは、本明細書で使用される場合、対象からの試料におけるバイオマーカーの量を、本明細書の別の箇所で明示されるバイオマーカーの基準量と比較することを指す。本明細書で使用する場合の比較することは、通常、対応するパラメータまたは値の比較を指し、例えば、絶対量は基準の絶対量と比較されるのに対し、濃度は基準の濃度と比較され、または試料中のバイオマーカーから得られた強度シグナルは基準試料から得られた同じ種類の強度シグナルと比較されることを理解されたい。比較は、手作業またはコンピュータを利用して実施してもよい。したがって、比較は、計算デバイスにより実施してもよい。対象からの試料におけるバイオマーカーの測定量または検出量、および基準量の値は、例えば、互いに比較することができ、また前記比較は、比較のためのアルゴリズムを実行するコンピュータプログラムにより自動的に実施され得る。前記評価を実施するコンピュータプログラムは、適切な出力形式で、所望の評価を提供する。コンピュータを利用した比較において、測定量の値は、コンピュータプログラムにより、データベースに保存されている好適な基準に相当する値と比較されてもよい。コンピュータプログラムは、比較の結果をさらに評価してもよく、すなわち、適切な出力形式で所望の評価を自動的に提供してもよい。コンピュータを利用した比較において、測定量の値は、コンピュータプログラムにより、データベースに保存されている好適な基準に相当する値と比較されてもよい。コンピュータプログラムは、比較の結果をさらに評価してもよく、すなわち、適切な出力形式で所望の評価を自動的に提供する。
表現「決定された量または濃度を基準と比較すること」とは、いずれにせよ、当業者に明らかなことをさらに説明するために使用されているにすぎない。基準濃度は対照試料において確立される

用語「基準試料」または「対照試料」とは、本明細書で使用される場合、目的の試料と実質的に同一の様式で分析され、その情報が目的の試料の情報と比較される試料を指す。これにより、基準試料は、目的の試料から得られる情報の評価を可能にする標準を提供する。対照試料は、健常なまたは正常な組織、器官または個体に由来し得、それにより、組織、器官または個体の健康状態の標準を提供する。正常な基準試料の状態と目的の試料の状態との間の差は、疾患発症のリスクまたはそのような疾患もしくは障害の存在もしくはさらなる進行を示し得る。対照試料は、異常なまたは罹患した組織、器官または個体に由来し得、それにより、組織、器官または個体の罹患状態の標準を提供する。異常な基準試料の状態と目的の試料の状態との間の差は、疾患発症のリスクの低下またはそのような疾患もしくは障害の非存在もしくは好転を示し得る。基準試料はまた、目的の試料と同じ組織、器官または個体に由来し得るが、より早い時点で採取されている。より早く採取された基準試料の状態と目的の試料の状態との間の差は、疾患の進行、すなわち経時的な疾患の好転または悪化を示し得る。

対照試料は、内部または外部の対照試料であり得る。内部の対照試料を使用して、すなわち、試験試料ならびに同じ対象から採取した１つ以上の他の試料で、マーカーレベルを評価して、前記マーカーのレベルに変化があるかどうかを判定する。外部の対照試料については、個体に由来する試料中のマーカーの存在または量を、所与の症状に罹患していることが知られている、もしくはそのリスクがあることが知られている個体；または所与の症状がないことが知られている個体（すなわち「正常な個体」）中のマーカーの存在または量と比較する。

そのような外部の対照試料は、単一の個体から得られてもよく、または年齢が一致し、交絡疾患がない基準集団から得られてもよいことが当業者には理解されよう。典型的には、適切な基準集団からの十分に特徴付けられた１００個の個体からの試料を使用して、「基準値」を確立する。しかしながら、基準集団はまた、２０、３０、５０、２００、５００または１０００個の個体からなるように選択されてもよい。健康な個体は、対照値を確立するための好ましい基準集団となる。

例えば、患者試料におけるマーカー濃度を、ある特定の疾患の特定の経過に関連することが公知の濃度と比較することができる。通常、試料のマーカー濃度は、診断と直接的または間接的に相関し、マーカー濃度は、例えば、個体がある特定の疾患のリスクがあるかどうかを判定するために使用される。あるいは、試料のマーカー濃度を、例えば、ある特定の疾患における治療に対する応答、ある特定の疾患の診断、ある特定の疾患の重症度の評価、ある特定の疾患に対する適切な薬物を選択するためのガイダンス、疾患進行のリスクを判定する際、または患者のフォローアップにおいて関連することが公知のマーカー濃度と比較することができる。意図する診断的使用に応じて、適切な対照試料が選択され、その中でマーカーの対照値または基準値が確立される。当業者にも明らかなように、対照試料において確立される絶対マーカー値は、使用されるアッセイに依存する。

インジケータの「低下した」または「減少した」レベルという用語は、基準または基準試料と比較して低下している試料中のそのようなインジケータのレベルを指す。

インジケータの「上昇した」または「増加した」レベルという用語は、基準または基準試料と比較してより高い試料中のそのようなインジケータのレベルを指す。例えば、所与の疾患に罹患している１つの個体の流体試料中で、前記疾患に罹患していない個体の同じ流体試料中よりも高い量で検出可能なタンパク質は、上昇したレベルを有する。

用語「測定」、「測定する」または「判定する」とは、好ましくは定性的、半定量的または定量的測定を含む。

用語「免疫グロブリン（Ｉｇ）」とは、本明細書で使用される場合、免疫グロブリンスーパーファミリーの糖タンパク質を付与する免疫を指す。「表面免疫グロブリン」は、それらの膜貫通領域によってエフェクター細胞の膜に付着しており、以下に限定されないが、Ｂ細胞受容体、Ｔ細胞受容体、クラスＩおよびＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）タンパク質、ベータ２ミクログロブリン（約２Ｍ）、ＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤＳなどの分子を包含する。

典型的には、用語「抗体」とは、本明細書で使用される場合、膜貫通領域を欠き、したがって血流および体腔に放出され得る分泌型免疫グロブリンを指す。ヒト抗体は、それらが保有する重鎖に基づいて異なるアイソタイプに分類される。ギリシャ文字により示される５種類のヒトＩｇ重鎖：α、γ、δ、εおよびμが存在する。存在する重鎖の種類は、抗体のクラス（すなわち、これらの鎖は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ抗体にそれぞれ見られる）を定義し、それぞれ異なる役割を果たし、異なる種類の抗原に対する適切な免疫応答を指示する。異なる重鎖は、サイズおよび組成が異なり、約４５０個のアミノ酸を含み得る（Ｊａｎｅｗａｙら（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、ＧａｒｌａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ）。ＩｇＡは、消化管、気道および尿生殖路などの粘膜領域、ならびに唾液、涙および母乳中に見出され、病原体によるコロニー形成を妨げる（Ｕｎｄｅｒｄｏｗｎ＆Ｓｃｈｉｆｆ（１９８６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：３８９～４１７）。ＩｇＤは主に、抗原に曝露されていないＢ細胞の抗原受容体として機能し、好塩基球および肥満細胞を活性化して抗微生物因子を産生することに関与する（Ｇｅｉｓｂｅｒｇｅｒら（２００６）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１１８：４２９～４３７；Ｃｈｅｎら（２００９）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８８９～８９８）。ＩｇＥは、肥満細胞および好塩基球からのヒスタミン放出を引き起こすアレルゲンへの結合を介してアレルギー反応に関与する。ＩｇＥはまた、寄生虫に対する保護に関与する（Ｐｉｅｒら（２００４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ、ＡＳＭＰｒｅｓｓ）。ＩｇＧは、侵入病原体に対する抗体ベースの免疫の大部分をもたらし、胎盤を通過して胎児に受動免疫を与えることができる唯一の抗体アイソタイプである（Ｐｉｅｒら（２００４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ、ＡＳＭＰｒｅｓｓ）。ヒトでは４つの異なるＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、２、３、および４）があり、血清中の存在量の順に命名され、ＩｇＧ１が最も多く（約６６％）、ＩｇＧ２（約２３％）、ＩｇＧ３（約７％）、およびＩｇＧ４（約４％）がこれに続く。異なるＩｇＧクラスの生物学的プロファイルは、それぞれのヒンジ領域の構造によって決定される。ＩｇＭは、単量体形態、および非常に高いアビディティーを有する分泌型五量体形態でＢ細胞の表面に発現される。ＩｇＭは、十分なＩｇＧが産生される前のＢ細胞媒介（体液性）免疫の初期段階で病原体を排除することに関与する（Ｇｅｉｓｂｅｒｇｅｒら（２００６）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１１８：４２９～４３７）。抗体は、単量体として見出されるだけでなく、２つのＩｇユニットの二量体（例えばＩｇＡ）、４つのＩｇユニットの四量体（例えば、硬骨魚のＩｇＭ）、または５つのＩｇユニットの五量体（例えば哺乳動物ＩｇＭ）を形成することも周知である。抗体は、典型的には、ジスルフィド結合を介して連結される、２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を含む４つのポリペプチド鎖から作製され、「Ｙ」形状の巨大分子に類似する。鎖の各々は、いくつかの免疫グロブリンドメインを含み、そのうちのいくつかは定常ドメインであり、他のものは可変ドメインである。免疫グロブリンドメインは、２～シート状に配置された７～９本の逆平行～鎖の２層サンドイッチからなる。典型的には、抗体の重鎖は４つのＩｇドメインを含み、そのうちの３つは定常（ＣＨドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）ドメインであり、そのうちの１つは可変ドメイン（ＶＨ）である。軽鎖は、典型的には、１つの定常Ｉｇドメイン（ＣＬ）および１つの可変Ｉｇドメイン（ＶＬ）を含む。例示すると、ヒトＩｇＧ重鎖は、Ｎ末端からＣ末端にＶｗＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３の順序（ＶｗＣｙ１－Ｃｙ２－Ｃｙ３とも称される）で連結された４つのＩｇドメインで構成されており、一方、ヒトＩｇＧ軽鎖は、Ｎ末端からＣ末端にＶＬ－ＣＬの順序で連結された２つの免疫グロブリンドメインで構成されており、カッパ型またはラムダ型のいずれか（ＶＫ－ＣＫまたはＶＡ－ＣＡ）である。例示すると、ヒトＩｇＧの定常鎖は４４７個のアミノ酸を含む。本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、免疫グロブリンのアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．、Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．、Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．Ｍ．、Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｋ．Ｓ．およびＦｏｅｌｌｅｒ，Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５^版、Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅ、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤにおけるような「ＥＵインデックス」の番号付けである。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。したがって、ＩｇＧの文脈におけるＣＨドメインは以下の通りである：「ＣＨ１」は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによるアミノ酸位置１１８～２２０位を指し；「ＣＨ２」は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによるアミノ酸位置２３７～３４０位を指し；「ＣＨ３」は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによるアミノ酸位置３４１～４４７位を指す。

用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」とは、以下に定義の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、特に、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。

抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ断片」（「Ｆａｂ部分」または「Ｆａｂ領域」とも称される）と、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ断片」（「Ｆｃ部分」または「Ｆｃ領域」とも称される）と呼ばれる、２つの同一の抗原結合断片が産生される。ヒトＩｇＧＦｃ領域の結晶構造は決定されている（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ（１９８１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０：２３６１～２３７０）。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤアイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインに由来する２つの同一のタンパク質断片から構成され、ＩｇＭおよびＩｇＥアイソタイプでは、Ｆｃ領域は、各ポリペプチド鎖に３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２～４）を含む。さらに、より小さい免疫グロブリン分子が天然に存在するか、または人工的に構築されている。用語「Ｆａｂ’断片」とは、Ｉｇ分子のヒンジ領域を追加で含むＦａｂ断片を指し、一方で「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、化学的に連結されているかまたはジスルフィド結合を介して結合されている２つのＦａｂ’断片を含むと理解される。「単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）」、（Ｄｅｓｍｙｔｅｒら（１９９６）Ｎａｔ．ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＢｉｏｌ．３：８０３～８１１）および「ナノボディ」は単一のＶＨドメインのみを含むが、「一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」断片は、短いリンカーペプチドを介して軽鎖可変ドメインに連結された重鎖可変ドメインを含む（Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５、５８７９～５８８３）。二価の一本鎖可変断片（ｄｉ－ｓｃＦｖ）は、２つのｓｃＦｖ（ｓｃＦｖＡ－ｓｃＦｖＢ）を連結することによって操作することができる。これは、２つのＶＨ領域および２つのＶＬ領域を有する単一のペプチド鎖を生成することによって行われ得、「タンデムｓｃＦｖ」（ＶＨＡ－ＶＬＡ－ＶＨＢ－ＶＬＢ）を得る。別の可能性は、２つの可変領域が一緒に折り畳まれるには短すぎるリンカーを有するｓｃＦｖの作製であり、ｓｃＦｖを強制的に二量体化させる。通常、５残基の長さを有するリンカーが、これらの二量体を生成するために使用される。この種類は、「ダイアボディ」として公知である。ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のさらに短いリンカー（１個または２個のアミノ酸）は、単一特異性三量体、いわゆる「トリアボディ」または「トリボディ」の形成をもたらす。二重特異性ダイアボディは、それぞれ配列ＶＨＡ－ＶＬＢおよびＶＨＢ－ＶＬＡまたはＶＬＡ－ＶＨＢおよびＶＬＢ－ＶＨＡを有する鎖に発現させることによって形成される。一本鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）は、１２～２０個のアミノ酸、好ましくは１４個のアミノ酸のリンカーペプチド（Ｐ）によって連結されたＶＨＡ－ＶＬＢおよびＶＨＢ－ＶＬＡ断片（ＶＨＡ－ＶＬＢ－Ｐ－ＶＨＢ－ＶＬＡ）を含む。「二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）」は、異なる抗体の２つのｓｃＦｖからなる融合タンパク質であり、ｓｃＦｖの一方はＣＤ３受容体を介してＴ細胞に結合し、他方は腫瘍特異的分子を介して腫瘍細胞に結合する（Ｋｕｆｅｒら（２００４）ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：２３８～２４４）。二重親和性再標的化分子（「ＤＡＲＴ」分子）は、Ｃ末端ジスルフィド架橋によってさらに安定化されたダイアボディである。

したがって、用語「抗体断片」とは、インタクトな抗体の、好ましくはその抗原結合領域を含む部分を指す。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片；ダイアボディ；ｓｄＡｂ、ナノボディ、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｓｃＦｖ、トリアボディ、ダイアボディ、ｓｃＤｂ、ＢｉＴＥ、およびＤＡＲＴが含まれるが、これらに限定されない。

用語「結合親和性」は、一般に、分子（例えば抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５／０１２３５９に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）；酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）；および競合アッセイ（例えばＲＩＡ）を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、抗原とゆっくり結合し、容易に解離する傾向にあるが、高親和性抗体は、一般に、抗原と迅速に結合し、より長く結合したままの傾向にある。結合親和性の種々の測定方法が当技術分野で公知であり、これらのいずれも、本発明の目的に対して使用することができる。

「サンドイッチイムノアッセイ」は、目的の分析物の検出に広く使用されている。そのようなアッセイでは、分析物は、第１の抗体と第２の抗体との間に「サンドイッチされる」。典型的には、サンドイッチアッセイは、捕捉および検出抗体が目的の分析物上の重複しない異なるエピトープに結合することを必要とする。適切な手段によって、そのようなサンドイッチ複合体が測定され、それにより分析物が定量される。典型的なサンドイッチ型アッセイでは、固相に結合した、または固相に結合することができる第１の抗体、および検出可能に標識された第２の抗体は各々、重複しない異なるエピトープで分析物に結合する。第１の分析物に特異的な結合剤（例えば、抗体）は、固体表面に共有結合しているかまたは受動結合している（ｐａｓｓｉｖｅｌｙｂｏｕｎｄ）かのいずれかである。固体表面は、典型的にはガラスまたはポリマーであり、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロプレートのディスク、またはイムノアッセイの実施に好適な任意の他の表面であっても良い。結合プロセスは、当技術分野で周知であり、一般に、架橋共有結合、または物理的吸着からなり、ポリマー－抗体複合体は、試験試料に備えて洗浄される。次いで、試験される試料のアリコートを固相複合体に添加し、第１の抗体または捕捉抗体と対応する抗原との間の結合を可能にするのに十分な期間（例えば２～４０分またはより好都合であれば一晩）および適切な条件下（例えば、室温～４０℃、例えば２５℃～３７℃（両端を含む））でインキュベートする。インキュベーション期間に続いて、第１の抗体または捕捉抗体、および抗体に結合した抗原を含む固相を洗浄し、抗原上の別のエピトープに結合する二次抗体または標識抗体と共にインキュベートすることができる。第２の抗体は、第１の抗体と目的の抗原との複合体に対する第２の抗体の結合を示すために使用するレポーター分子に結合される。

非常に用途の広い代替サンドイッチアッセイ形式には、結合対の第１のパートナーでコーティングされた固相、例えば、常磁性ストレプトアビジンでコーティングした微粒子の使用が含まれる。このような微粒子を、結合対の第２のパートナー（例えば、ビオチン化抗体）に結合した分析物に特異的な結合剤、結合対の前記第２のパートナーが前記分析物に特異的な結合剤に結合している分析物を含むと疑われるまたは含んでいる試料、および検出可能に標識された第２の分析物に特異的な結合剤と共にインキュベートする。当業者には明らかなように、これらの成分は、適切な条件下で、分析物、結合対の第２のパートナー（に結合した）分析物に特異的な結合剤、および結合対の第１のパートナーを介して標識抗体を固相微粒子に結合させるのに十分な期間インキュベートされる。適宜、このようなアッセイは、１つ以上の洗浄工程を含んでもよい。

用語「検出可能に標識した」とは、直接的または間接的に検出することができる標識を包含する。

直接的に検出可能な標識が、検出可能なシグナルを提供するか、または標識が、第２の標識と相互作用するかのいずれかをして、第１または第２の標識によってもたらされる検出可能なシグナルを改変して、例えば、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）を与える。蛍光色素および発光（化学発光および電気化学発光を含む）色素などの標識（Ｂｒｉｇｇｓら「ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＤｙｅｓａｎｄＴｈｅｉｒＣｏｕｐｌｉｎｇｔｏＡｍｉｎｅｓａｎｄＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｔｒａｎｓ．１（１９９７）１０５１～１０５８）は、検出可能なシグナルを提供し、一般に、標識化に適用可能である。一実施形態では、検出可能に標識されたとは、検出可能なシグナル、すなわち蛍光標識、発光標識（例えば、化学発光標識または電気化学発光標識）、放射性標識または金属キレート系標識をそれぞれ提供するかまたは提供するように誘導可能な標識を指す。

多数の標識（色素とも称される）が利用可能であり、これらは一般に、以下の区分に分類することができ、区分のすべてまとめて、および区分の各々が本開示による実施形態である。

（ａ）蛍光色素
蛍光色素は、例えば、Ｂｒｉｇｇｓら「ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＤｙｅｓａｎｄＴｈｅｉｒＣｏｕｐｌｉｎｇｔｏＡｍｉｎｅｓａｎｄＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｔｒａｎｓ．１（１９９７）１０５１～１０５８）によって記載されている。

蛍光標識またはフルオロフォアには、希土類キレート（ユーロピウムキレート）、フルオレセイン型標識（ＦＩＴＣ、５－カルボキシフルオレセイン、６－カルボキシフルオレセインを含む）、ローダミン型標識（ＴＡＭＲＡを含む）、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッド、およびこれらのアナログが含まれる。蛍光標識は、本明細書に開示の技法を使用して、標的分子内に含まれるアルデヒド基にコンジュゲートさせることができる。蛍光色素および蛍光標識試薬には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎ、ＵＳＡ）およびＰｉｅｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．）から市販されるものが含まれる。

（ｂ）発光色素
発光色素または標識は、化学発光色素および電気化学発光色素にさらに下位分類することができる。

化学発光性標識の異なるクラスには、ルミノール、アクリジニウム化合物、セレンテラジンおよびアナログ、ジオキセタン、ペルオキシシュウ酸およびそれらの誘導体に基づく系が含まれる。免疫診断手順のためには、主にアクリジニウム系標識が使用される（詳細な概要は、ＤｏｄｅｉｇｎｅＣ．ら、Ｔａｌａｎｔａ５１（２０００）４１５～４３９において提供されている）。

電気化学発光標識として使用される主な関連性のある標識は、それぞれルテニウムおよびイリジウム系の電気化学発光錯体である。電気化学発光法（ＥＣＬ）は、高感度で選択的な方法として分析用途に非常に有用であることが証明された。ＥＣＬは、化学発光分析の分析上の利点（バックグラウンドの光信号の非存在）を、電極電位を適用することによる反応制御の容易さと組み合わせている。一般的なルテニウム錯体、特に液相または液固界面においてＴＰＡ（トリプロピルアミン）を用いて再生する［Ｒｕ（Ｂｐｙ）３］２＋（約６２０ｎｍで光子を放出）がＥＣＬ標識として使用される。

電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイは、目的の分析物の存在および濃度の高感度かつ正確な測定を提供する。このような技法は、適切な化学的環境において電気化学的に酸化または還元したときに発光するように誘導することができる標識または他の反応物を使用する。このような電気化学発光は、特定の時間に特定の様式で作用電極に印加される電圧によって引き起こされる。標識によって生成された光は、測定され、分析物の存在または量を示す。このようなＥＣＬ技法のより完全な説明については、米国特許第５，２２１，６０５号、米国特許第５，５９１，５８１号、米国特許第５，５９７，９１０号、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９０／０５２９６、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／１４１３９、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９０／０５３０１、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／２４６９０、ＰＣＴ出願公開ＵＳ９５／０３１９０、ＰＣＴ出願ＵＳ９７／１６９４２、ＰＣＴ出願公開ＵＳ９６／０６７６３、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／０８６４４、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／０６９４６、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３３４１１、ＰＣＴ出願公開ＷＯ８７／０６７０６、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３９５３４、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／４１１７５、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／４０９７８、ＰＣＴ／ＵＳ９７／０３６５３および米国特許出願０８／４３７，３４８（米国特許第５，６７９，５１９号）が参照される。また、Ｋｎｉｇｈｔら（Ａｎａｌｙｓｔ、１９９４、１１９：８７９～８９０）によるＥＣＬの分析用途に関する１９９４年の総説および総説に引用されている参考文献も参照される。一実施形態では、本明細書による方法は、電気化学発光標識を使用して実施される。

近年、イリジウム系ＥＣＬ標識も記載されている（ＷＯ２０１２１０７４１９）。

（ｃ）放射性標識は、放射性同位体（放射性核種）、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇｎ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９９ＴＣ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、または１３１Ｂｉを使用する。

（ｄ）イメージングおよび治療目的のための標識として適切な金属キレート錯体は当技術分野で周知である（ＵＳ２０１０／０１１１８６１、ＵＳ５，３４２，６０６、ＵＳ５，４２８，１５５、ＵＳ５，３１６，７５７、ＵＳ５，４８０，９９０、ＵＳ５，４６２，７２５、ＵＳ５，４２８，１３９、ＵＳ５，３８５，８９３、ＵＳ５，７３９，２９４、ＵＳ５，７５０，６６０、ＵＳ５，８３４，４６１、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ６５（１９８３）１４７～１５７、Ｍｅａｒｅｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４２（１９８４）６８～７８、Ｍｉｒｚａｄｅｈら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１（１９９０）５９～６５、Ｍｅａｒｅｓら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９０）、Ｓｕｐｐｌ．１０：２１～２６、Ｉｚａｒｄら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．３（１９９２）３４６～３５０、Ｎｉｋｕｌａら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２（１９９５）３８７～９０、Ｃａｍｅｒａら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０（１９９３）９５５～６２、Ｋｕｋｉｓら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９（１９９８）２１０５～２１１０、Ｖｅｒｅｌら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４（２００３）１６６３～１６７０、Ｃａｍｅｒａら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２１（１９９４）６４０～６４６、Ｒｕｅｇｇら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５０（１９９０）４２２１～４２２６、Ｖｅｒｅｌら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４（２００３）１６６３～１６７０、Ｌｅｅら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６１（２００１）４４７４～４４８２、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４（２００３）１１０５～１１１２、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１０（１９９９）１０３～１１１、Ｍｉｅｄｅｒｅｒら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４５（２００４）１２９～１３７、ＤｅＮａｒｄｏら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ４（１９９８）２４８３～９０、Ｂｌｅｎｄら、ＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ１８（２００３）３５５～３６３、Ｎｉｋｕｌａら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４０（１９９９）１６６～７６、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９（１９９８）８２９～３６、Ｍａｒｄｉｒｏｓｓｉａｎら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０（１９９３）６５～７４、Ｒｏｓｅｌｌｉら、ＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１４（１９９９）２０９～２０）。
実施形態

第１の態様では、本発明は、患者が子宮内膜症を有するかまたは子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、
ａ）患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量を決定することと、
ｂ）決定された量を基準と比較することとを含む、方法に関する。

実施形態では、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量の上昇は、患者における子宮内膜症の存在または発症のリスクを示す。特に、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量は、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量が基準または基準試料中のＳ１００Ａ１２の量よりも高い場合、患者における子宮内膜症の存在または発症のリスクを示す。特に、Ｓ１００Ａ１２は、子宮内膜症に罹患していないまたは子宮内膜症を発症するリスクがない個体からの同じ流体試料中よりも、子宮内膜症の存在または発症のリスクについて評価された患者からの流体試料中でより多くの量で検出可能である。

特に、５０％以上上昇したＳ１００Ａ１２の量は、子宮内膜症の存在または発症のリスクを示す。特に、１００％以上上昇したＳ１００Ａ１２の量は、子宮内膜症の存在または発症のリスクを示す。特に、１５０％以上上昇したＳ１００Ａ１２の量は、子宮内膜症の存在または発症のリスクを示す。特に、２００％以上上昇したＳ１００Ａ１２の量は、子宮内膜症の存在または発症のリスクを示す。

実施形態では、患者からの試料は体液試料である。特定の実施形態では、試料は、全血、血清または血漿試料である。実施形態では、試料はインビトロでの試料である、すなわち、それはインビトロで分析され、体内に戻されない。

特定の実施形態では、患者は実験動物、家畜または霊長類である。特定の実施形態では、患者はヒト患者である。特定の実施形態では、患者はヒトの女性患者である。

実施形態では、評価される子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＶの子宮内膜症からなる群から選択される。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの子宮内膜症である。実施形態では、子宮内膜症は、早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症またはｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症である。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの子宮内膜症である。

実施形態では、評価される子宮内膜症は、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤性子宮内膜症（ＤＩＥ）、および腺筋症からなる群から選択される。

特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩまたはＩＩの腹膜子宮内膜症である。

実施形態では、評価は、ｒＡＳＲＭステージ分類とは無関係に行われる。特に、評価は、腹腔鏡術を行うことなく行われる。特に、評価は、腹腔鏡術および／またはｒＡＳＲＭステージ分類を使用して患者における子宮内膜症の存在または重症度を評価することなく行われる。

実施形態では、本発明の方法はインビトロでの方法である。

実施形態では、Ｓ１００Ａ１２の量は、抗体を使用して、特にモノクローナル抗体を使用して決定される。実施形態では、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量を決定する工程ａ）は、イムノアッセイを行うことを含む。実施形態では、イムノアッセイは、直接的または間接的な形式のいずれかで行われる。実施形態では、そのようなイムノアッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または発光、蛍光、化学発光もしくは電気化学発光の検出に基づくイムノアッセイからなる群から選択される。

特定の実施形態では、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量を決定する工程ａ）は、以下の工程を含む：
ｉ）患者からの試料を、Ｓ１００Ａ１２に特異的に結合する１つ以上の抗体とインキュベートし、それにより、抗体とＳ１００Ａ１２との複合体を生成させること、および
ｉｉ）工程ｉ）で形成された複合体を定量し、それにより、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量を定量すること。

特定の実施形態では、工程ｉ）において、試料は、Ｓ１００Ａ１２に特異的に結合する２つの抗体と共にインキュベートされる。当業者には明らかなように、試料は、任意の所望の順序で（すなわち、第１の抗体が最初であり、次いで第２の抗体、または第２の抗体が最初であり、次いで第１の抗体、または同時に）、第１の抗Ｓ１００Ａ１２抗体／Ｓ１００Ａ１２／第２の抗Ｓ１００Ａ１２の複合体を形成するために十分な時間および条件下で、第１および第２の抗体を接触させることができる。当業者であれば容易に理解するように、特異的抗Ｓ１００Ａ１２抗体とＳ１００Ａ１２抗原／分析物との間の複合体（＝抗Ｓ１００Ａ１２複合体）の形成、またはＳ１００Ａ１２に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ１２（分析物）および第２の抗Ｓ１００Ａ１２抗体を含む二次またはサンドイッチ複合体（＝抗Ｓ１００Ａ１２抗体／Ｓ１００Ａ１２／第２の抗Ｓ１００Ａ１２抗体複合体）の形成のいずれかの複合体を形成のために適切または十分な時間および条件を確立することは日常的な実験に他ならない。

抗Ｓ１００Ａ１２抗体／Ｓ１００Ａ１２複合体の検出は、任意の適切な手段によって行うことができる。第１の抗Ｓ１００Ａ１２抗体／Ｓ１００Ａ１２／第２の抗Ｓ１００Ａ１２抗体の複合体の検出は、任意の適切な手段によって行うことができる。当業者は、このような手段／方法に完全に精通している。

ある特定の実施形態では、Ｓ１００Ａ１２に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ１２（分析物）およびＳ１００Ａ１２に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、ここで、第２の抗体は検出可能に標識されている。

一実施形態では、Ｓ１００Ａ１２に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ１２（分析物）およびＳ１００Ａ１２に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、ここで、第２の抗体は検出可能に標識化され、第１の抗Ｓ１００Ａ１２抗体は固相に結合することができるか、または固相に結合されている。

実施形態では、第２の抗体は、直接的または間接的に検出可能に標識される。特定の実施形態では、第２の抗体は、発光色素、特に化学発光色素または電気化学発光色素で検出可能に標識される。

実施形態では、方法は、患者における月経困難症および／または下腹部痛の存在の評価をさらに含む。実施形態では、月経困難症および／または下腹部痛の存在は、ＶＡＳスケールにより評価される。実施形態では、月経困難症ＶＡＳスコアが４以上であることは、中程度または重度の月経困難症を示した。実施形態では、３以下のスコアは、月経困難症がないことまたは軽度であることを示す。実施形態では、方法は、ＣＡ－１２５の量または濃度を決定することをさらに含む。

実施形態では、方法は、ＶＡＳスケール、またはＳ１００Ａ１２の量もしくは濃度およびＣＡ－１２５の量もしくは濃度により、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度と月経困難症との比、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度と下腹部痛との比を計算することを含む。

第２の態様では、本発明は、子宮内膜症の治療のために患者を選択する方法であって、
ａ）患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、および
ｂ）決定された量または濃度を基準と比較することとを含む、方法に関する。

実施形態では、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量の上昇が判定された場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。特に、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量が基準または基準試料中のＳ１００Ａ１２の量よりも多い場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が、子宮内膜症に罹患していないもしくは子宮内膜症を発症するリスクがない、または子宮内膜症の治療のために選択されていない個体からの流体試料中よりも、患者からの同じ流体試料中で多い場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。

特に、Ｓ１００Ａ１２の量が５０％以上上昇する場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が１００％以上上昇する場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が１５０％以上上昇する場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が２００％以上上昇する場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。

実施形態では、患者は、薬物ベースの治療または外科的治療からなる群から選択される子宮内膜症の治療のために選択される。実施形態では、子宮内膜症の外科的治療は、腹腔鏡術または神経温存術である。実施形態では、子宮内膜症の薬物ベースの治療は、神経性炎症を阻害または標的化することおよび／または鎮痛薬および／またはホルモン療法（例えば、ホルモン避妊薬またはＧｎＲＨアゴニスト）である。

実施形態では、子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＶの子宮内膜症からなる群から選択される。特定の実施形態では、子宮内膜症は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの子宮内膜症である。実施形態では、子宮内膜症は、早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症またはｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症である。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの子宮内膜症である。

実施形態では、子宮内膜症は、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤性子宮内膜症（ＤＩＥ）、および腺筋症からなる群から選択される。

特定の実施形態では、工程ｉ）において、試料は、Ｓ１００Ａ１２に特異的に結合する２つの抗体と共にインキュベートされる。当業者には明らかなように、試料は、いずれかの所望の順序で（すなわち、第１の抗体が最初であり、次いで第２の抗体、または第２の抗体が最初であり、次いで第１の抗体、または同時に）、第１の抗Ｓ１００Ａ１２抗体／Ｓ１００Ａ１２／第２の抗Ｓ１００Ａ１２の複合体を形成するために十分な時間および条件下で、第１および第２の抗体を接触させることができる。当業者であれば容易に理解するように、特異的抗Ｓ１００Ａ１２抗体とＳ１００Ａ１２抗原／分析物との間の複合体（＝抗Ｓ１００Ａ１２複合体）の形成、またはＳ１００Ａ１２に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ１２（分析物）および第２の抗Ｓ１００Ａ１２抗体を含む二次またはサンドイッチ複合体（＝抗Ｓ１００Ａ１２抗体／Ｓ１００Ａ１２／第２の抗Ｓ１００Ａ１２抗体複合体）の形成のいずれかの複合体を形成のために適切または十分な時間および条件を確立することは日常的な実験に他ならない。

実施形態では、方法は、患者における月経困難症および／または下腹部痛の存在の評価をさらに含む。実施形態では、月経困難症および／または下腹部痛の存在は、ＶＡＳスケールにより評価される。実施形態では、月経困難症ＶＡＳスコアが４以上であることは、中程度または重度の月経困難症を示した。実施形態では、３以下のスコアは、月経困難症がないことまたは軽度であることを示す。

実施形態では、方法は、ＣＡ－１２５の量または濃度を決定することをさらに含む。

第３の態様では、本発明は、子宮内膜症に罹患しているかまたは子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングする方法であって、
ａ）患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、および
ｂ）決定された量または濃度を基準と比較することとを含む、方法に関する。

実施形態では、子宮内膜症に罹患している患者をモニタリングして、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度が経時的に変化しているかどうかを判定する。特に、子宮内膜症に罹患している患者をモニタリングして、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度が経時的に増加しているか、減少しているか、または変化していないかを判定する。実施形態では、子宮内膜症に罹患している患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量の上昇が判定された場合、その患者をモニタリングする。

実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングして、患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度が変化しているかどうかを判定する。特に、子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングして、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度が増加しているか、減少しているか、または変化していないかを判定する。特に、子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングして、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度が、適用された治療に起因して増加しているか、減少しているか、または変化していないかを判定する。実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度の減少は、治療が有効であることを示す。実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度の不変または増加は、治療が無効であることを示し、すなわち、子宮内膜症の処置を受けている患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度の不変または増加は、持続したまたは再発した子宮内膜症を示す。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が５０％以上に増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が１００％以上に増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が１５０％以上に増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。特に、Ｓ１００Ａ１２の量が２００％以上に増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。

特定の実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度が不変または増加と判定される場合、治療は変更される。

実施形態では、患者は、異なる時点で数回モニタリングされる。実施形態では、患者は、数週間、数ヶ月または数年の時間フレーム内で数回モニタリングされる。特定の実施形態では、患者は、月に１回または年に１回モニタリングされる。実施形態では、子宮内膜症に罹患している患者は、子宮内膜症の診断後、月に１回または年に１回モニタリングされる。実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者は、治療後に１回、特に外科的治療後に１回モニタリングされる。特に、子宮内膜症の処置を受けている患者は、処置の有効性および／または子宮内膜症の再発を判定するために、月に１回または年に１回モニタリングされる。

実施形態では、子宮内膜症の治療は、薬物ベースの治療または外科的治療からなる群から選択される。実施形態では、子宮内膜症の外科的治療は、腹腔鏡術または神経温存術である。実施形態では、子宮内膜症の薬物ベースの治療は、神経性炎症を阻害または標的化することおよび／または鎮痛薬および／またはホルモン療法である。実施形態では、患者からの試料は体液試料である。特定の実施形態では、試料は、全血、血清または血漿試料である。実施形態では、試料はインビトロでの試料である、すなわち、それはインビトロで分析され、体内に戻されない。

さらなる実施形態では、本発明は、以下の態様に関する。

１．患者が子宮内膜症を有するかまたは子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、
患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、および
決定された量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

２．子宮内膜症の治療（特に薬物ベースの治療または外科的治療（腹腔鏡術））のために患者を選択する方法であって、
患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、および
決定された量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

３．子宮内膜症に罹患しているかまたは子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングする方法であって、
患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、および
決定された量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

４．患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度の上昇が、患者における子宮内膜症の存在を示す、態様１～３のいずれか１つに記載の方法。

５．試料が体液である、態様１～４のいずれか１つに記載の方法。

６．試料が、血液、血清または血漿である、態様１～５のいずれか１つに記載の方法。

７．対象が女性患者、特にヒトの女性患者である、態様１～６のいずれか１つに記載の方法。

８．評価が、ｒＡＳＲＭステージ分類とは無関係に行われる、態様１～７のいずれか１つに記載の方法。

９．子宮内膜症が、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＶの子宮内膜症からなる群から選択される、態様１～８のいずれか１つに記載の方法。

１０．子宮内膜症が早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症またはｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症である、態様１～９のいずれか１つに記載の方法。

１１．子宮内膜症が、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤性子宮内膜症、および腺筋症からなる群から選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の方法。

１２．ＶＡＳスケールによる月経困難症および／またはＶＡＳスケールによる下腹部痛の評価をさらに含む、態様１～１１のいずれか１つに記載の方法。

１３．ＣＡ－１２５の量または濃度を決定することをさらに含む、態様１～１２のいずれか１つに記載の方法。

１４．ＶＡＳスケール、またはＳ１００Ａ１２の量もしくは濃度およびＣＡ－１２５の量もしくは濃度により、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度と月経困難症との比、Ｓ１００Ａ１２の量または濃度と下腹部痛との比を計算することを含む、態様１２または１３に記載の方法。

以下の実施例および図面は、本発明の理解を助けるために提供され、それらの真の範囲は添付の特許請求の範囲において記載される。本発明の趣旨から逸脱することなく、記載された手順に変更を加えることができることが理解される。

実施例１：子宮内膜症を有する女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ１２およびバイオマーカーの組合せの診断性能
測定のために、ヒト女性からの合計２１個の血清および３１個の血漿試料を分析した。分析物の濃度をＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）によって決定した。症例群は、その後の組織学的確認を伴う腹腔鏡による視覚化によって診断された骨盤内子宮内膜症（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）と診断された患者で構成され、対照群は子宮内膜症を有さない健常女性を含む。

ヒト血清におけるＳ１００Ａ１２の濃度を、ＣｉｒｃｕＬｅｘ／ＭＢＬ（ＢｉｏｚｏｌＥｃｈｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売；カタログ番号：ＣＹ－８０５８Ｖ２）製のＨｕｍａｎＳ１００Ａ１２／ＥＮ－ＲＡＧＥＥＬＩＳＡキットＶｅｒ．２を使用して決定した。キットは、定量的サンドイッチＥＬＩＳＡ技法を利用する。マイクロタイタープレートを、ヒトＳ１００Ａ１２に特異的なモノクローナル抗体でプレコーティングする。試料を２００倍希釈で測定する。すべての試薬を室温にした後、各試料および標準液１００μＬを添加する。試料を１連で測定し、標準を２連で測定する。６５０ｒｐｍに設定したマイクロプレートシェーカー上、室温での１時間のインキュベーションの間、存在する任意のＳ１００Ａ１２を、マイクロタイタープレート上の固定化された捕捉抗体に結合させる。洗浄工程（４×３５０μＬ）中に、未結合物質をプレートから除去した後、Ｓ１００Ａ１２に特異的な酵素結合モノクローナル抗体１００μＬをウェルに添加する。シェーカー上で１時間のインキュベーションおよび任意の未結合検出抗体を除去するための別の洗浄工程の後、１００μＬの基質溶液をプレートに添加する。次の１０分以内で、最初の工程で結合したＥＮ－ＲＡＧＥの量に比例して発色させる。５０μＬの停止溶液を添加することによって発色を停止させ、プレートリーダーを用いて、検出のために４５０ｎｍおよびバックグラウンド減算のために５７０ｎｍで色強度を測定する。キャリブレータ曲線の生成のために、キットと共に送達された凍結乾燥した組換えＳ１００Ａ１２を再構成し、キャリブレータ希釈剤で希釈した。アッセイの較正範囲は、２０ｐｇ／ｍＬ～６４０ｐｇ／ｍＬである。キャリブレータ６（６４０ｐｇ／ｍＬ）を、キャリブレータ希釈剤中の原液の２０倍希釈によって調製し、キャリブレータ１に対するキャリブレータ５（２０ｐｇ／ｍＬ）を、キャリブレータ希釈剤中の連続２倍希釈ステップによって調製する。純粋なキャリブレータ希釈剤はブランク（０ｐｇ／ｍＬ）として機能する。検量線は、重み付けなしの４パラメータ非線形回帰（ニュートン／ラフソン）を使用してフィッティングした。

ＣＡ－１２５の濃度は、ｃｏｂａｓｅ６０１分析装置によって決定した。ｃｏｂａｓｅ６０１分析装置を用いたＣＡ１２５ＩＩの検出は、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）電気化学発光（ＥＣＬ）技術に基づく。簡潔には、ビオチン標識およびルテニウム標識抗体をそれぞれの量の未希釈試料と合わせ、分析装置でインキュベートする。続いて、ビオチン標識免疫複合体の結合を促進するために、ストレプトアビジン被覆磁性微粒子を添加し、機器でインキュベートする。このインキュベーション工程の後、反応混合物を測定セルに移し、そこでビーズを電極の表面に磁気的に捕捉する。次いで、結合したイムノアッセイ複合体を遊離の残りの粒子から分離するために、その後のＥＣＬ反応のためのトリプロピルアミン（ＴＰＡ）を含有するＰｒｏＣｅｌｌＭ緩衝液を測定セルに導入する。次いで、作用電極と対電極との間の電圧の誘導は、ルテニウム錯体およびＴＰＡによる光子の放出をもたらす反応を開始させる。光電子増倍管によって得られた電気化学発光シグナルは、記録され、それぞれの分析物の濃度レベルを示す数値に変換される。

受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を作成した（単一バイオマーカーについては図１を、バイオマーカーの組合せについては図２を参照されたい）。モデル性能は、曲線下面積（ＡＵＣ）を検討することによって決定される。可能な最良のＡＵＣは１であり、可能な最低のＡＵＣは０．５である。

多変量解析ＡＵＣプロットのために、異なるバイオマーカーの組合せのカットオフを適用して、多変量ロジスティック回帰分析およびヨーデンの指標に基づいて子宮内膜症を予測した。月経困難症ＶＡＳスコアが４以上であることは、中程度または重度の月経困難症を示した。３以下のスコアは、月経困難症がないかまたは軽度であることを示す。

Ｓ１００Ａ１２およびＣＡ－１２５を用いた多変量ロジスティック回帰モデル：
・ロジット＝α＋（β１×Ｓ１００Ａ１２値［ｐｇ／ｍＬ］）＋（β２×ＣＡ－１２５値［Ｕ／ｍＬ］）≧カットオフの場合、疾患（すなわち子宮内膜症ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）であり、そうでなければ疾患なし
または
・ロジット＝－４３．０１６６＋（０．０００４８７×Ｓ１００Ａ１２）＋（１．１６６０×ＣＡ－１２５値）≧３．７１７３９６である場合、疾患（すなわち子宮内膜症ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）であり、そうでなければ疾患なし

パラメータαおよびβの値は、多変量解析に含まれる分析物および臨床的症候によってそれぞれ異なる。

子宮内膜症の症例対対照および子宮内膜症の症例Ｇ１／２（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）対子宮内膜症の症例Ｇ３～４（ｒＡＳＲＭステージＩＩＩ～ＩＶ）対対照について箱ひげ図（図３参照）を作成した。データは、中央値（中央四分位）、四分位範囲（群のスコアの中央５０％を表す）、上位四分位（スコアの７５％が上位四分位を下回る）、下位四分位（スコアの２５％が下位四分位を下回る）を含む箱とひげのプロットを使用して提示される。ひげは、それぞれ５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを示す。

実施例２：多施設研究からの試料における子宮内膜症を有する女性および対照における、バイオマーカーＳ１００Ａ１２およびバイオマーカーの組合せの診断性能。
症例群は、腹膜子宮内膜症、深部浸潤性子宮内膜症および子宮内膜腫と診断された患者で構成される。子宮内膜症（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）は、腹腔鏡による視覚化とその後の組織学的確認によって診断され、対照群は子宮内膜症のない健常女性を含む。症例群の選択基準は、骨盤痛／不妊症の存在および１８～４５歳の間の年齢であった。症例群の除外基準は、妊娠／授乳、悪性腫瘍、再発性子宮内膜症および６ヶ月以下の腹腔鏡術／開腹術であった。

Ｓ１００Ａ１２は、ｃｏｂａｓＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＥＣＬＩＡプラットフォーム（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＧｅｒｍａｎｙからのＥＣＬＩＡアッセイ）用に開発されたサンドイッチイムノアッセイである、市販前のＳ１００Ａ１２用ＥＣＬＩＡアッセイで測定した。アッセイは、Ｓ１００Ａ１２に特異的に結合するビオチン化およびルテニウム化モノクローナル抗体を含む。各血清試料から６μＬを使用し、ｃｏｂａｓｅ８０１分析装置（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で希釈せずに測定した。ＣＡ１２５ＩＩの決定のためのＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）電気化学発光（ＥＣＬ）技術およびアッセイ方法を以下に簡単に説明する。

ＣＡ－１２５の濃度は、ｃｏｂａｓｅ６０１分析装置によって決定した。ｃｏｂａｓｅ６０１分析装置を用いたＣＡ１２５ＩＩの検出は、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）電気化学発光（ＥＣＬ）技術に基づく。簡潔には、ビオチン標識およびルテニウム標識抗体をそれぞれの量の未希釈試料と合わせ、分析装置でインキュベートする。続いて、ビオチン標識免疫複合体の結合を促進するために、ストレプトアビジン被覆磁性微粒子を添加し、機器でインキュベートする。このインキュベーション工程の後、反応混合物を測定セルに移し、そこでビーズを電極の表面に磁気的に捕捉する。次いで、結合したイムノアッセイ複合体を遊離の残りの粒子から分離するために、その後のＥＣＬ反応のためのトリプロピルアミン（ＴＰＡ）を含有するＰｒｏＣｅｌｌＭ緩衝液を測定セルに導入する。次いで、作用電極と対電極との間の電圧の誘導は、ルテニウム錯体およびＴＰＡによる光子の放出をもたらす反応を開始させる。光電子増倍管によって得られた電気化学発光シグナルは、記録され、それぞれの分析物の濃度レベルを示す数値に変換される。受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を作成した（単一バイオマーカーについては図４、５、７、８を、バイオマーカーの組合せについては図６を参照されたい）。モデル性能は、曲線下面積（ＡＵＣ）を検討することによって決定される。

Ｓ１００Ａ１２およびＣＡ－１２５を用いた多変量ロジスティック回帰モデル：
－０．２２３７４８３５１６６３３７１＋１．２６６３２６３５９５６２２２ｅ－０５×Ｓ１００Ａ１２＋０．０６８８７６６５３６１６２９７６×ＣＡ１２５
上記の表に示すように、実施例２におけるＳ１００Ａ１２のＡＵＣは、実施例１で報告されたものとは異なる。実施例１では、それぞれの報告されたＡＵＣは０．９１６７（０．７８２５～１．００００）であるが、実施例２では、Ｓ１００Ａ１２の報告されたＡＵＣは０．７１（０．６５～０．７７）である。この差は、以下の理由に起因する可能性がある：実施例２で使用されたコホートの試料サイズは、実施例１で分析されたものと比較してより大きい。加えて、実施例２のコホートは、単一の研究施設から収集された試料を含む実施例１のコホートとは対照的に、複数の研究施設で収集された試料からなる。したがって、実施例２のコホートはより不均一である。２つのコホート間の推定ＡＵＣの差を説明し得る別の理由は、コホートを測定するために使用されたＳ１００Ａ１２を検出するための異なるアッセイの使用である。実施例２におけるコホートの測定は、自動化されたｃｏｂａｓＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＥＣＬＩＡプラットフォームで実行される市販前の自動化されたＥＣＬＩＡアッセイを使用して行ったが、実施例１に示すコホートの測定は、市販のＥＬＩＳＡアッセイを使用して行った。

図４．子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照におけるＳ１００Ａ１２の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）対照対子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）の血清Ｓ１００Ａ１２レベルの箱ひげ図。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清Ｓ１００Ａ１２のＲＯＣ曲線を示す。（Ｃ）対照対子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶそれぞれの血清Ｓ１００Ａ１２レベルの箱ひげ図。

図５．子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）箱ひげ図は、対照対子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）の血清ＣＡ－１２５レベルを示す。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清ＣＡ－１２５のＲＯＣ曲線を示す。（Ｃ）対照対子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶそれぞれの血清ＣＡ－１２５レベルの箱ひげ図。

図６．子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）および対照におけるＳ１００Ａ１２とＣＡ－１２５の血清レベルの組合せの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）対照および子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＶ）におけるバイオマーカーの組合せ、血清Ｓ１００Ａ１２およびＣＡ－１２５の箱ひげ図分析。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清Ｓ１００Ａ１２とＣＡ－１２５の組合せのＲＯＣ曲線を示す。（Ｃ）対照対子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶそれぞれの血清Ｓ１００Ａ１２と血清ＣＡ－１２５レベルの組合せの箱ひげ図。

図７．子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）および対照におけるＳ１００Ａ１２の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）箱ひげ図は、対照対早期子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）の血清Ｓ１００Ａ１２レベルを示す。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清Ｓ１００Ａ１２のＲＯＣ曲線は、対照および症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）について示す。（Ｃ）対照対子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩおよびＩＩそれぞれの血清Ｓ１００Ａ１２レベルの箱ひげ図。

図８．子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）箱ひげ図は、対照対早期子宮内膜症の症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）の血清ＣＡ－１２５レベルを示す。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清ＣＡ－１２５のＲＯＣ曲線を対照および症例（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）について示す。（Ｃ）対照対子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩおよびＩＩの血清ＣＡ－１２５レベルの箱ひげ図。

実施例３：腺筋症を有する女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ１２およびバイオマーカーの組合せの診断性能。
症例群は、その後の組織学的確認を伴う腹腔鏡による視覚化によって腺筋症と診断された患者で構成され、対照群は腺筋症を有さない健常女性を含む。症例群の選択基準は、骨盤痛／不妊症の存在および１８～４５歳の間の年齢であった。症例群の除外基準は、妊娠／授乳、悪性腫瘍、再発性腺筋症および６ヶ月以下の腹腔鏡術／開腹術であった。

Ｓ１００Ａ１２は、ｃｏｂａｓＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＥＣＬＩＡプラットフォーム（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＧｅｒｍａｎｙからのＥＣＬＩＡアッセイ）用に開発されたサンドイッチイムノアッセイである、市販前のＳ１００Ａ１２用ＥＣＬＩＡアッセイで測定した。アッセイは、Ｓ１００Ａ１２に特異的に結合するビオチン化およびルテニウム化モノクローナル抗体を含む。各血清試料から６μＬを使用し、ｃｏｂａｓｅ８０１分析装置（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で希釈せずに測定した。

ＣＡ－１２５の濃度は、実施例２で前述したように、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＣＡ１２５ＩＩを使用してｃｏｂａｓｅ６０１分析装置によって決定した。

単一バイオマーカーの単変量モデルによって、受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を作成した。モデル性能は、曲線下面積（ＡＵＣ）を検討することによって決定される。

図９．腺筋症の症例および対照におけるＳ１００Ａ１２の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）箱ひげ図は、対照対腺筋症の症例の血清Ｓ１００Ａ１２レベルを示す。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清Ｓ１００Ａ１２のＲＯＣ曲線は、対照および腺筋症の症例について示す。

図１０．腺筋症の症例および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図およびＲＯＣ曲線。（Ａ）箱ひげ図は、対照対腺筋症の症例の血清ＣＡ－１２５レベルを示す。各箱の下端および上端は、それぞれ第１および第３の四分位に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清ＣＡ－１２５のＲＯＣ曲線は、対照および腺筋症の症例について示す。

Claims

患者が子宮内膜症を有するかまたは子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価するための方法であって、
前記患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、
前記決定された量または濃度を基準と比較することと
を含み、
該試料は体液である、
方法。
子宮内膜症の治療のために患者を選択する方法であって、
前記患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、
前記決定された量または濃度を基準と比較することと
を含み、
該試料は体液である、
方法。
治療が、子宮内膜の薬物ベースの治療または外科的治療（腹腔鏡術）である、請求項２に記載の方法。
子宮内膜症に罹患しているかまたは子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングする方法であって、
前記患者からの試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度を決定することと、
前記決定された量または濃度を基準と比較することと
を含み、
該試料は体液である、
方法。
前記患者からの前記試料におけるＳ１００Ａ１２の量または濃度の上昇が、前記患者における子宮内膜症の存在を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
前記試料が、血液、血清または血漿である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が女性患者である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
前記対象がヒトの女性患者である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
前記評価が、ｒＡＳＲＭステージ分類とは無関係に行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
子宮内膜症が、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩＩの子宮内膜症、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＶの子宮内膜症からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の方法。
子宮内膜症が早期子宮内膜症である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
子宮内膜症が、ｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩの子宮内膜症またはｒＡＳＲＭステージ分類によるステージＩＩの子宮内膜症である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
子宮内膜症が、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤性子宮内膜症、および腺筋症からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
子宮内膜症が腺筋症である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記ＶＡＳスケールによる月経困難症および／または前記ＶＡＳスケールによる下腹部痛の評価をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
ＣＡ－１２５の量または濃度を決定することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
Ｓ１００Ａ１２の前記量または濃度とＶＡＳスケールによる月経困難症との比、Ｓ１００Ａ１２の前記量または濃度とＶＡＳスケールによる下腹部痛との比、またはＳ１００Ａ１２の前記量もしくは濃度とＣＡ－１２５の前記量もしくは濃度との比を計算することを含む、請求項１５または１６に記載の方法。