FI94347C - Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents

Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94347C
FI94347C FI913008A FI913008A FI94347C FI 94347 C FI94347 C FI 94347C FI 913008 A FI913008 A FI 913008A FI 913008 A FI913008 A FI 913008A FI 94347 C FI94347 C FI 94347C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
acid
amino
hydroxybutylidene
process according
Prior art date
Application number
FI913008A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94347B (fi
FI913008A0 (fi
FI913008A (fi
Inventor
Gerard R Kieczykowski
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24157769&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI94347(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI913008A0 publication Critical patent/FI913008A0/fi
Publication of FI913008A publication Critical patent/FI913008A/fi
Publication of FI94347B publication Critical patent/FI94347B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94347C publication Critical patent/FI94347C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

g Alt! 7 χ 7 τ o *t /
Parannettu menetelmä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 4-ami-5 no-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi, ja menetelmässä lopputuote saadaan puhtaassa muodossa ja suurella saannolla, ja menetelmän avulla vältytään vahvasti happaman hydrolyysivälituotteen käytöltä.
10 Henkel Kommanditgesellschaftin US-patentin 4 407 761 mukaan tiedetään, kuinka valmistetaan 4-amino-1-hydroksi-butylideeni-l,1-bisfosfonihappoa bisfosfonoi-malla aminokarboksyylihappoa fosfonoivilla reagoivilla aineilla, ja sitten tukahduttamalla reaktioseos lisäämäl-15 lä, lämmittäen, vahvaa ei-hapettavaa happoa, edullisesti väkevää suolahappoa muodostuneiden fosfori(3)välituotteiden hydrolysoimiseksi lopputuotteeksi. Tästä reaktiosta seuraa kuitenkin ongelmia, koska bisfosfonointireaktioseos ei pysy homogeenisena ja ilmenee paikallista kiinteän ai-20 neen muodostumista. Tämän kiinteän aineen muodostumisesta seuraa erilaisia saantoja, mikä johtuu osittain reaktion eksotermisesta luonteesta, sillä kehittyy "kuumia kohtia". Ennen kaikkea valmistettaessa natriumsuolaa, käyttäen hyväksi sinänsä tunnettuja menetelmiä, 4-amino-l-hydroksibu- ’,25 tylideeni-1,1-bisfosfonihappo täytyy eristää ja tämä täy-»»« tyy muuttaa erillisessä vaiheessa mononatriumsuolaksi. Edelleen reaktion tukahduttamisessa tarvitaan väkevää suolahappoa, jonka höyryt aiheuttavat ympäristöongelman.
Edelleen US-patentissa 4 922 007, G. R. Kieczykows-30 ki, et ai. (siirretty Merck & Co., Inc.rlle) tuodaan esil-V le metaanisulfonihapon käyttö, jonka avulla päästään ei- homogeenisuus- ja kiinteän aineen muodostumisongelmista, jotka liittyvät bisfosfonointivaiheeseen, mutta patentissa käytetään ei-pH-säädettyä vesi tukahdutusta, jonka seurauk-55 sena syntyy vahvasti hapan ja syövyttävä hydrolyysiseos, 94347 2 minkä takia on käytettävä kalliita lasisia reaktioastioi-ta, joilla on ominaiset painerajoitukset.
Esillä olevan keksinnön avulla ratkaistaan nämä ongelmat käyttämällä metaanisulfonihappoa, jolloin bis-5 fosfonointireaktio pysyy nestemäisenä ja homogeenisena, ja käyttämällä pH-säädettyä vesipitoista tukahduttamista pH-alueella 4 - 10, ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi, jolloin tukahduttamisessa ei tarvita väkevää suolahappoa. Esillä olevan keksinnön avulla vältytään myös syövyttävän 10 happaman tuotteen hydrolyysiseoksen käsittelyltä, jolloin voidaan käyttää ruostumattomasta teräksestä valmistettuja hydrolyysivälineitä lasivälineiden sijaan. Lasivälineillä on ominaisia painerajoituksia, mutta ruostumattomalla teräksellä ei ole. Tämä on suuri etu pikamenetelmässä, sil-15 lä on todettu, että suorittamalla hydrolyysi paineessa, hydrolyysinopeutta voidaan merkittävästi lisätä.
Nyt on todettu, että reaktion tukahdutuksessa pH:ssa, joka on suurempi kuin 10, saadaan alhaisempia saantoja muodostuneiden, hydrolyysiä vastustavien väli-20 tuotteiden vuoksi, ja pH:ssa, joka on alle 4, hydrolyysi-ajat ovat paljon pidemmät. Edelleen on todettu, että ABP on epästabiili pH:ssa, joka on yli 8, ja tämä rajoittaa reaktioaikoja ja hydrolyysiaikoja korkeammilla pH-alueil-la.
’.25 Tämän keksinnön avulla saadaan menetelmä 4-amino- * · 1-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, ja menetelmä käsittää seuraavaa: (a) saatetaan 4-aminovoihappo reagoimaan seoksen kanssa, jossa on fosforihapoketta ja PCl3:a, metaanisulfo- 30 nihapon läsnä ollessa; (b) yhdistetään vaiheessa (a) muodostunut seos vesipitoisen hydrolyysiseoksen kanssa, pitäen pH arvoissa 4-10 yhdistämisen aikana; ja (c) otetaan talteen mainittu 4-amino-1-hydroksibu- 35 tyl-l-ideeni-1,1-bisfosfonihappo tai sen suolat.
94347 3
Reaktio voidaan edelleen suorittaa säätämällä pH vesitukahdutuksen aikana kapealle alueelle, se on 6 - 8, pitäen lämpötila 0-20 °C:ssa, ja kuumentamalla hydro-lyysiseosta sitten lämpötilassa, joka on 50 °C - palautus-5 jäähdytyslämpötila, tai paineessa niin pitkään, että voidaan varmistua yhdisteen täydellisestä hydrolysoitumisesta otsikoiduksi tuotteeksi.
Esillä olevan keksinnön menetelmän avulla saadaan puhdasta kiteytynyttä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,Ι-ΙΟ bisfosfonihappoa, tai sen suoloja, jotka voidaan saada yllättäen suurilla saannoilla. Keksintö käsittää bisfos-fonointireaktion, jossa aminoalkaanikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan fosfonoivien reagoivien aineiden kanssa metaanisulfonihapon läsnä ollessa, ja reaktioseos tukahdu-15 tetaan vesipitoisella hydrolyysiseoksella, pitäen pH arvoissa 4 - 10, ja hydrolysoidaan tukahdutusmenetelmässä muodostuneet fosfori(3)välituotteet ja otetaan talteen 4-amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo tai sen suolat. Yhdiste voidaan kiteyttää suoraan reaktioseokses-20 ta noin 90 % saannolla pH-säädetyn hydrolyysin jälkeen ja sen jälkeen, kun pH on säädetty noin arvoon 4,3, eikä li-säpuhdistus ole välttämätöntä.
4-aminovoihappo on eräs aminoalkaanikarboksyyliha-poista, joita voidaan käyttää. Bisfosfonointireaktio ta-•25 pahtuu tavallisesti lämpötilassa, joka on 45 - 125 °C, edullisesti noin 65 eC.
Tavallisesti käytetään 1-3, edullisesti 2,0 moolia H3P03:a ja tavallisesti 1 - 5,0, edullisesti 4,0 moolia PCl3:a yhtä moolia aminokarboksyylihappoa kohden. Voidaan 30 käyttää pienempiä määriä 4-aminovoihappoa, mikä rajoittaa ABP-dimeerien muodostumista ja lyhentää välttämättömiä « hydrolyysiaikoja. Haluttaessa voidaan reaktiossa käyttää metaanisulfonihapon kanssa inerttejä orgaanisia liuottimia, jotka eivät liuota reaktiotuotetta, erityisesti au-35 tettuja tai kloorattuja hiilivetyjä, kuten klooribentsee- 94347 4 niä, tetrakloorietaania, tetrakloorietyleeniä ja trikloo-rietyleeniä.
Reaktion, jossa muodostetaan tuote, jälkeen reaktio tukahdutetaan, eli hukutetaan vesipitoiseen hydrolyysi-5 seokseen, Tukahdutusolosuhteet ovat sellaiset, että pH
säädetään välille 4 - 10, ja edullisesti pH säädetään kapealle pH-alueelle, se on 6 - 8. On todettu, että säätämällä pH:ta tällä tavoin, voidaan ABP:n saanto maksimoida.
Vesipitoinen hydrolyysiseos voi sisältää emäksisiä 10 tai happamia aineita tai puskurointiaineita.
Esimerkkeinä ovat natrium-, kalium- ja litiumhyd- roksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -divetyfosfaatit, -vetyfosfaatit, boraatit, oksalaatit, tartraatit, ftalaa-tit, fosforihapokesuolat ja vastaavat yhdisteet, sekä nii-15 den seokset.
On edullista, jos hydrolyysiseos on puskuriliuos, edullisesti fosfaatti- tai bikarbonaattipuskuriliuos, jonka pH on välillä 6-8.
Syntyneen tukahduttamisseoksen pH:ta voidaan myös 20 säätää hydrolyysiupotuksen aikana, lisäämällä samanaikai sesti emäksisistä reagenssia, esim. natriumhydroksidia.
Lämpötila tukahduttamisen aikana on 0 - 90 “C, ja edullisesti se on 0 - 20 eC.
Tukahduttamismenetelmään vaadittava aika vaihtelee •25 käytettävien tilavuuksien mukaan.
pH-Säädetyn, lämpötilasäädetyn tukahduttamisreak-tion jälkeen syntynyttä seosta sekoitetaan ja kuumennetaan lämpötilassa, joka on 50 °C - palautusjäähdytyslämpötila, ja edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa, joka on noin 30 105 - 110 °C, jotta hydrolyysireaktio saadaan menemään .·, loppuun ja siitä voidaan varmistua.
Fosfonointivaiheen (a) reaktioseoksen tilavuuden suhde tukahduttamisvaiheen (b) vesipitoisen hydrolyysi-seoksen tilavuuteen on noin 1:5.
li 5 94 347
Vaihtoehtoisesti hydrolyysiseos voidaan väkevöidä osittain noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta tislaamalla ilmanpaineessa tai alennetussa paineessa, se laimennetaan vedellä noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta ja 5 sitten sitä kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämä menetelmä lyhentää pääasiallisesti hydrolyysiaikaa.
Toisena vaihtoehtona hydrolyysiseosta voidaan kuumentaa 110 - 165 °C:ssa suljetussa astiassa paineessa. Myös tämä lyhentää pääasiallisesti hydrolyysiaikaa.
10 Tulee huomata, että pH-arvossa, joka on suurempi kuin noin 7-8, ABP-tuote alkaa hajota, mikä johtaa saannon pienenemiseen, joten haluttu hydrolyysimenetelmä tulisi suorittaa pH-alueella, joka on 6 - 8.
Reaktio kuvataan kaaviomaisesti seuraavasti: 15
1) PCI,/H.jPO.j/ 0N OH
3 3 3 \^/ CH,S0,H + P-ONa
3 3 I
H NCH CH CH C0oH -> H,N-CHo-CHo-CHo-C-0H.3Ho0 2 2 2 2 2 3 2 2 2 f 2
2) Ho0,pH®4-10 P-(T
2 //\
20 3) NaOH 0 OH
C/.V°2 CAH12NNa0?P2.3H20 MP 103,12 MP 325,13 •25 • · Tässä kuvattu 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraatti on käyttökelpoinen farmaseuttisena koostumuksena ja hoidettaessa tai ennalta ehkäistäessä sairauksia, joihin liittyy luuresorp-30 tiota. Tällaisia sairauksia, kuten pahanlaatuista hyper-. . kalsemiaa, Pagetin tautia ja osteoporoosia hoidetaan edul lisesti 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihappo-mononatriumsuolatrihydraatilla, joka on valmistettu esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti.
6 9 4 o 4 7
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten esimerkiksi kalsium-, kaliumsuoloja voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisilla menetelmillä, ja ne kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön käytäntöön sovellusta, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä millään tavoin.
Esimerkki 1
Ei-pH-säädetty hydrolyysi: 10 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo- mononatriumsuolatrihydraatin valmistus
Bisfosfonointireaktiovaihe 250 ml:n kolviin asennettiin mekaaninen sekoittaja, lämpöpari, lisäyssuppilo ja palautusjäähdytin, jonka läpi 15 kierrätetään -20 eC:ista suolaliuosta. Järjestelmä yhdistettiin emäksiseen kaasunpesulaitteeseen, jonka avulla järjestelmään saatiin 3,4-7 kPa:n (0,5 - 1 psigrn) vas-tapaine. Järjestelmää huuhdeltiin typellä ja kolviin laitettiin 20 g (0,19 mol) aminovoihappoa, 80 ml metaanisul-20 fonihappoa ja 24 g (0,29 mol) fosforihapoketta. Suurempien mittakaavojen valmistuksissa metaanisulfonihappo voidaan laittaa ensimmäiseksi, sen jälkeen 4-aminovoihappo ja fos-forihapoke. Sekoittamisen jälkeen neutralointilämpö ja liuos nostivat reaktiolämpötilan 75 eC:seen. Suspension •25 annettiin olla 15 minuuttia 70 - 75 eC:ssa, jolloin syntyi • *' kirkas väritön liuos. Liuos jäähdytettiin 35 °C:seen ja lisättiin varovasti 20 minuutin aikana fosfori(3)triklori-dia (PC13), 40 ml (0,46 mol). Reaktio kuumennettiin sitten 65 "Creseen ja sen annettiin olla tässä lämpötilassa 20 30 tuntia. Reaktion lämpötila ei saisi kohota paljon yli 65 °C. Reaktiosta tulee itsestään kuumeneva lämpötilassa, joka on yli 85 °C, ja adiabaattisissa olosuhteissa lämpötila nousee tasaisesti. Lämpötilassa, joka on noin 150 0 ilmenee, eksoterminen reaktio, johon liittyy voimakas pai-35 neen vapautuminen. Siten on suositeltavaa, että reaktio 94347 7 tukahdutetaan välittömästi kylmään veteen, jos lämpötila nousee 85 °C:seen.
Tukahduttaminen; hydrolyysi
Reaktio jäähdytettiin sitten 25 °C:seen ja se li-5 sättiin 200 ml:an deionisoitua vettä viiden minuutin aikana. Kolvi huuhdeltiin vielä 100 ml:11a vettä ja yhdistetyn vahvasti happaman liuoksen (pH alle nolla) annettiin olla 95 - 100 °C:ssa viisi tuntia. Reaktio jäähdytettiin 20 °C:eseen ja sitä pidettiin 20 - 25 eC:ssa samalla, kun 10 pH säädettiin arvoon 4,3 noin 80 ml:11a 50 % NaOH:a. Syn-tynyt valkoinen suspensio jäähdytettiin sitten 0 -5 °C:seen ja sen annettiin seistä yksi tunti. pH säädettiin tarvittaessa uudelleen arvoon 4,3 ja suspension annettiin olla 0-5 °C:ssa vielä kaksi tuntia. Tuote otet-15 tiin talteen suodattamalla, sitten se pestiin 2 x 50 ml:11a kylmää (0 - 5 °C) vettä ja 100 ml:11a 95 % EtOH:a. Kun tuote oli ilmakuivattu 40 °C:ssa vakiopainoonsa, saanto oli 56,4 g (90 %).
Esimerkki 2 20 pH-Säädetyn hydrolyysin käyttö 4-aminovoihappo 20 g metaanisulfonihappo 160 ml fosforihapoke 32 g fosfori(3)trikloridi 80 ml '25 Bisfonointireaktiovaihe , · «
Edellä olevat reagenssit sekoitettiin ja niitä kuumennettiin 65 °C:ssa viisi tuntia vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Tukahduttaminen; hydrolyysi 30 Reaktioseos tukahdutettiin 35 minuutin aikana, li säämällä tipoittain liuos, jossa oli 10 g Na2HP04:a yhdessä litrassa vettä, pH:ssa, joka oli 7,0. Tukahduttamisliuok-sen pH pidettiin arvossa 6,0 - 7,0, lisäämällä samanaikaisesti 25 % natriumhydroksidia, ja lämpötila pidettiin alle 35 25 eC:ssa jäähdyttäen jäissä. Kun tukahdutus oli suori- 94347 8 tettu, pH säädettiin arvoon 7,0 ja liuos väkevöitiin 1 080 ml:ksi tislaamalla ilmanpaineessa (100 - 104 °C) kolme tuntia. Tässä vaiheessa reaktio jaettiin kahteen osaan, A-ja B-osaan.
5 A-osa, joka oli tilavuudeltaan 630 ml, väkevöitiin edelleen 450 ml:ksi sen jälkeen, kun sen pH oli säädetty arvoon 4,3. Liuoksen annettiin seistä yön yli ympäristön lämpötilassa, ja tänä aikana tuote kiteytyi. Suspension annettiin seistä 0 eC:ssa kaksi tuntia, sitten se suoda-10 tettiin, pestiin 100 ml:11a kylmää vettä, 100 ml:11a 1:1 vesi/etanolia ja 100 ml:11a 100 % etanolia, ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,5 g (56 % saanto).
B-osaa, jota oli 450 ml, kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa vielä 16 tuntia, ennenkuin sen pH 15 säädettiin arvoon 4,3 ja se väkevöitiin 300 ml:ksi. Tuote eristettiin edellä kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 16,5 g (63 % saanto) ABP:tä.
Tämä esimerkki kertoo, että edellä olevan bisfos-fonointireaktion avulla, yhdessä puskuritukahdutuksen 20 kanssa, minimoidaan ABP-dimeerit ja fosfonaatit, joita on vaikeampi hydrolysoida, ja siten vaadittavat hydrolyysi-aj at lyhenevät.
Esimerkki 3 4-aminovoihappo 60 g •25 metaanisulfonihappo 240 ml > · · fosforihapoke 48 g fosfori(3)trikloridi 120 ml
Bisfosfonointi
Reaktio suoritettiin samalla tavoin, käyttäen esi-30 merkissä 1 kuvattua menetelmää (65 eC, yön yli), reagens- . simäärien ollessa yllä annetut. Kokonaisreaktiotilavuus i oli 430 ml. Reaktio jaettiin yhtä suuriin tilavuuksiin ennen tukahduttamista.
Il ^4347 9
Tukahduttaminen; hydrolyysi
Tasamäärät tukahdutettiin 100 ml:an vettä samalla, kun lisättiin 20 % natriumhydroksidia pH:n pitämiseksi arvossa 6 - 10. pH säädettiin erilaisiin arvoihin, jotka 5 olivat 4 - 10, ja reaktiota kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa sopivan ajanjakson ajan tuotteen valmistamiseksi ja eristämiseksi (katso alla). pH säädettiin sitten arvoon 7 ja liuos suodatettiin. pH säädettiin sitten arvoon 4,3 ja liuoksen annettiin seistä yön yli, jona ai-10 kana tuote kiteytyi. Suspension annettiin sitten olla i 0 °C:ssa kaksi tuntia ja se suodatettiin. Suodoskakku pestiin vedellä, sitten etanolilla, ja se kuivattiin.
Näyte pH Refluksointiaika Saanto 50 ml 11 1 päivä 9.6 g (447.) 15 ' 46 ml 10 2 päivää 11,4 £ (567.) 20 ml 9 2 päivää 5;0 g (54%) 23 ml 8 6 päivää 6,8 g (66%) 21 ml 7 10 päivää 6,6 g (72%) 21 ml 7 10 päivää 7.2 g (78%)1 2 3 4 20 "i
21 ml 7 5 päivää 7,0 g (75%)J
21 ml 7 42 päivää 2,4 g (657.) 21 ml 6 11 päivää 6,8 g (747.) ml 5 päivää5 g ( %) ml 4 päivää g ( 7.) ’^5 ml 3 päivää5 g ( 7.) Lämpötila välillä 105 - 110 °C, 1 atm paineessa.
2
Kiteytyksessä käytettiin yhtä suuria etanolitilavuuksia.
3
Osittain väkevöity tislaamalla ilmanpaineessa noin puo-30 leen tilavuuteen, laimennettu yhtä suurella määrällä vettä * : ja sitten kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa.
4
Tukahduttamisen jälkeen kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa 140 °C:ssa suljetussa paineastiassa.
5 12 päivän kuluttua hydrolyysiseos analysoitiin fosfo-35 ri(3)-NMR:llä. Reaktiot, jossa pH = 4 ja pH = 5, osoitti 94347 10 vat epätäydelliset hydrolyysiseokset. pH=3 -reaktio osoitti epätäydellisen hydrolyysiseoksen ja huomattavasti pidemmät hydrolyysiajat kuin mitä hydrolyysin päättymiseksi oli suunniteltu.
5 Tämä esimerkki osoittaa, että tuote voidaan tukah duttaa ja hydrolysoida neutraaleissa ja emäksisissä olosuhteissa hyvällä saannolla, mutta että korkeammilla pH-arvoilla saannot ovat pienempiä kilpailevan tuotteen hajoamisen vuoksi.
• ·« 4

Claims (10)

1. Menetelmä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, t u n- 5. e t t u siitä, että se käsittää seuraavaa: (a) saatetaan 4-aminovoihappo reagoimaan seoksen kanssa, jossa on fosforihapoketta ja PCl3:a, metaanisulfo-nihapon läsnä ollessa; (b) yhdistetään vaiheessa (a) syntynyt seos vesi-10 pitoisen hydrolyysiseoksen kanssa ja pidetään pH välillä 4-10 yhdistämisen ajan; ja (c) otetaan talteen mainittu 4-amino-l-hydroksibu-tylideeni-1,1-bisfosfonihappo tai sen suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että pH pidetään vaiheessa (b) välillä 6-8.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää edelleen vaiheen (b -2), jossa mainittua syntynyttä vaiheen (b) seosta kuumen- 20 netaan lämpötilassa, joka on 50 eC - kiehumispiste.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 °C - 90 °C.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- '25 n e t t u siitä, että mainittu lämpötila on 0 - 20 °C. • · «
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu vesipitoinen hydrolyysi-seos vaiheessa (b) on fosfaattipuskuri.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että puskuri käsittää mononatriumdivety- fosfaatin ja dinatriummonovetyfosfaatin.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadaan 4-amino-l-hydroksibutyli-deeni-1,1-bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraattia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että saadaan 4-amino-l-hydroksibutyli-deeni-1,1-bisfosfonihappoa. 9 4 ά 4 7
10. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavaa: (a) saatetaan 4-aminovoihappo reagoimaan seoksen kanssa, jossa on fosforihapoketta ja PCl3:a, metaanisulfo- 5 nihapon läsnä ollessa lämpötilassa, joka on noin 65 °C; (b) yhdistetään vaiheessa (a) syntynyt seos vesipitoisen fosfaattipuskuriliuoksen kanssa lämpötilassa, joka on 0 - 20 °C, ja pidetään yhdistämisen aikana pH arvossa, joka on 6 - 8; 10 (b-2) kuumennetaan vaiheessa (b) syntynyttä seosta kiehumispisteessä; ja (c) otetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bis-fosfonihappo tai sen suolat talteen. • ·« 94347
FI913008A 1990-06-20 1991-06-19 Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi FI94347C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54099790 1990-06-20
US07/540,997 US5019651A (en) 1990-06-20 1990-06-20 Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913008A0 FI913008A0 (fi) 1991-06-19
FI913008A FI913008A (fi) 1991-12-21
FI94347B FI94347B (fi) 1995-05-15
FI94347C true FI94347C (fi) 1995-08-25

Family

ID=24157769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913008A FI94347C (fi) 1990-06-20 1991-06-19 Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5019651A (fi)
EP (1) EP0462663B1 (fi)
JP (1) JPH07119229B2 (fi)
KR (1) KR0173467B1 (fi)
AT (1) ATE128470T1 (fi)
AU (1) AU642264B2 (fi)
CA (1) CA2044923C (fi)
CY (1) CY1907A (fi)
DE (1) DE69113325T2 (fi)
DK (1) DK0462663T3 (fi)
ES (1) ES2079026T3 (fi)
FI (1) FI94347C (fi)
GR (1) GR3017544T3 (fi)
HK (1) HK64496A (fi)
IE (1) IE69171B1 (fi)
IL (1) IL98462A (fi)
LV (1) LV11471B (fi)
NO (1) NO180050C (fi)
NZ (1) NZ238493A (fi)
PT (1) PT97963B (fi)
ZA (1) ZA914708B (fi)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1246777B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1246778B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
US5510517A (en) * 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
TW257765B (fi) * 1993-08-25 1995-09-21 Merck & Co Inc
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5449819A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Process for removing waste pox, alendronate and its by products
US5589691A (en) * 1994-06-06 1996-12-31 Merck & Co., Inc. Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
KR19980702210A (ko) * 1995-02-17 1998-07-15 폴락 돈나 엘 비척추골 골절의 위험률을 감소시키는 방법
TW393488B (en) * 1995-04-20 2000-06-11 Merck & Co Inc Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates
JPH10506638A (ja) * 1995-05-12 1998-06-30 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アレンドロネート又はその塩の投与による歯喪失の予防
DK0833643T3 (da) * 1995-06-06 2005-05-30 Merck & Co Inc Formuleringer af vandfrit mononatriumsalt af alendronat og deres anvendelse til behandling af knoglesygdomme
WO1996039107A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
KR100192215B1 (ko) * 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
PL332496A1 (en) * 1996-10-04 1999-09-13 Merck & Co Inc Liquid alendronate preparations
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
RU2194706C2 (ru) 1998-04-29 2002-12-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона
HUP0101356A3 (en) 1998-04-29 2003-08-28 Procter & Gamble Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
JP2002519305A (ja) 1998-06-24 2002-07-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 骨吸収阻害用の組成物および方法
US6008207A (en) * 1998-08-13 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
IL141423A (en) 1998-08-27 2005-09-25 Teva Pharma Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
EP1702924A3 (en) * 1998-08-27 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
KR100327786B1 (ko) * 1999-03-25 2002-03-14 유승필 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법
US6143919A (en) * 1999-05-18 2000-11-07 3M Innovative Properties Company Polymerizable acidic compounds and methods of preparation
US6315566B1 (en) 1999-05-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Dental materials
US6963008B2 (en) * 1999-07-19 2005-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
ES2153794B1 (es) * 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
KR100327787B1 (ko) * 2001-02-27 2002-03-15 유승필 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TR200101250A2 (tr) * 2001-05-10 2003-04-21 E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
GB0115824D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems
JP2005514400A (ja) * 2001-12-21 2005-05-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 骨疾患の治療方法
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
ATE376444T1 (de) * 2002-05-10 2007-11-15 Hoffmann La Roche Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose
WO2003097655A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of certain diluents for making bisphosphonic acids
US20060258726A1 (en) * 2002-06-06 2006-11-16 Xavier Billot 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
EP1545517A1 (en) * 2002-08-28 2005-06-29 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
BR0309691A (pt) * 2002-12-20 2005-08-02 Hoffmann La Roche Formulação de ibandronato em alta dose
US20040206932A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
US7452924B2 (en) * 2003-08-12 2008-11-18 3M Espe Ag Self-etching emulsion dental compositions and methods
WO2005044831A2 (en) 2003-08-21 2005-05-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of bisphosphonic acid compounds
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
AU2004273672A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
WO2005035542A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
CA2566798A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 The Procter & Gamble Company Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
JP5214242B2 (ja) * 2004-07-08 2013-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯科用の方法、組成物、および酸感受性色素を含むキット
AU2005272808B8 (en) * 2004-08-11 2011-11-03 3M Deutschland Gmbh Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds
US7361761B2 (en) * 2004-09-28 2008-04-22 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of bisphosphonic acid
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
EP1865928A1 (en) * 2005-03-17 2007-12-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
WO2006134603A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
US8003820B2 (en) * 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
PT1803727E (pt) * 2005-12-27 2009-06-15 Ipca Lab Ltd Processo melhorado para o fabrico de ácido 4-amino-hidroxibutilideno-1,1 bisfosfónico e seus sais
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
EP1987046A1 (en) * 2006-02-20 2008-11-05 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
US8076483B2 (en) * 2006-05-11 2011-12-13 M/S. Ind Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
CA2570949A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-12 Apotex Pharmachem Inc. Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof
CN101557791B (zh) * 2006-12-13 2013-05-22 3M创新有限公司 使用具有酸性组分和可光漂白染料的牙科用组合物的方法
US20090170815A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-02 Roxane Laboratories Incorporated. Alendronate oral liquid formulations
EP2310398A2 (en) * 2008-07-11 2011-04-20 Synthon B.V. Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
EA201270328A1 (ru) 2009-08-28 2012-09-28 Синтон Б. В. Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот
ES2533799T3 (es) 2009-10-02 2015-04-14 Straitmark Holding Ag Procedimiento de fabricación de ácidos aminohidroxi difosfónicos
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
KR20180115254A (ko) 2010-12-06 2018-10-22 에프락스 파머슈티컬즈 소시에떼 아노님 신속한 용해 특성을 구비한 안정한 발포성 비스포스포네이트 제형
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL2731591T3 (pl) 2011-07-13 2021-05-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomy zawierające bisfosfonian i środek amfipatyczny w wyniku ko-enkapsulacji
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN107849072B (zh) 2015-06-12 2020-12-15 西蒙弗雷泽大学 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途
EP3827010A4 (en) 2018-07-23 2022-03-16 Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. BISPHOSPHONATE-DRUG CONJUGATES
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1387311A (en) * 1972-03-24 1975-03-12 Gullick Dobson Ltd Mine roof supports
DE2534390C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
US4163733A (en) * 1977-10-25 1979-08-07 Buckman Laboratories, Inc. Synergistic compositions for corrosion and scale control
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2943498C2 (de) * 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) * 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
DE3047107A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren
IT1194748B (it) * 1981-02-12 1988-09-28 Gentili Ist Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1196315B (it) * 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2044923C (en) 1996-06-18
FI94347B (fi) 1995-05-15
FI913008A0 (fi) 1991-06-19
ATE128470T1 (de) 1995-10-15
HK64496A (en) 1996-04-19
IL98462A0 (en) 1992-07-15
PT97963B (pt) 1998-11-30
AU642264B2 (en) 1993-10-14
FI913008A (fi) 1991-12-21
JPH05132492A (ja) 1993-05-28
DE69113325T2 (de) 1996-05-02
NO180050B (no) 1996-10-28
JPH07119229B2 (ja) 1995-12-20
EP0462663A1 (en) 1991-12-27
NZ238493A (en) 1992-09-25
PT97963A (pt) 1992-03-31
ES2079026T3 (es) 1996-01-01
NO912395D0 (no) 1991-06-19
LV11471B (en) 1996-12-20
ZA914708B (en) 1992-03-25
IE69171B1 (en) 1996-08-07
NO180050C (no) 1997-02-05
KR0173467B1 (en) 1999-04-01
DE69113325D1 (de) 1995-11-02
IL98462A (en) 1995-12-08
AU7849891A (en) 1992-01-02
LV11471A (lv) 1996-08-20
GR3017544T3 (en) 1995-12-31
CY1907A (en) 1991-06-14
NO912395L (no) 1991-12-23
IE912112A1 (en) 1992-01-01
DK0462663T3 (da) 1996-01-29
CA2044923A1 (en) 1991-12-21
EP0462663B1 (en) 1995-09-27
US5019651A (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94347C (fi) Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi
FI93219C (fi) Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi
EP0971938B1 (en) Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
AU692468B2 (en) Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids
US8450488B2 (en) Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidene] bisphosphonic acid and hemipentahydrate monosodium salt thereof
CA2445428C (en) Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid
US4486358A (en) Process for producing N-phosphonomethylglycine
KR20080007347A (ko) 오염화인과 디엠에프로부터 부산물로서 옥시염화인의 생성및 빌스마이어-헥크 시약으로의 변환에 의한 염소화 반응에사용되는 옥시염화인의 용도
BE1000075A4 (fr) Procede d'obtention des acides alcoylidene-i,i diphosphoniques fonctionnellement substitues en i et de leurs melanges.
KR100676222B1 (ko) 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법
US5756757A (en) Process for the preparation of 3-hydroxy-N-benzimidazolon-5-yl-2-naphthamide in the high purity required of azo pigments
JPS60237059A (ja) モノアルキルヒドラジンの製法
US5552546A (en) Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine
JP2546067B2 (ja) メタンジホスホン酸化合物の製造方法
CA1146968A (en) 6-amino-1-hydroxyhexyliden diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
KR800001420B1 (ko) 0. 0-디알킬-s-벤질티오포스 페이트의 제조방법
HU192796B (en) Process for producing 1-hydroxy-ethane-1,1-diphosphonic acid with acylating phosphonic acid
JPH0377198B2 (fi)
WO1992014679A1 (en) 32p thiophosphate preparation
NL8005243A (nl) 6-amino-1-hydroxyhexylideendifosfonzuur, zouten ervan, werkwijze ter bereiding alsmede farmaceutische preparaten.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP.

MA Patent expired