FI94347C - Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94347C FI94347C FI913008A FI913008A FI94347C FI 94347 C FI94347 C FI 94347C FI 913008 A FI913008 A FI 913008A FI 913008 A FI913008 A FI 913008A FI 94347 C FI94347 C FI 94347C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- acid
- amino
- hydroxybutylidene
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- -1 4-amino-1-hydroxybutyl Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000655 anti-hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000035563 calcemia Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
g Alt! 7 χ 7 τ o *t /
Parannettu menetelmä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 4-ami-5 no-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi, ja menetelmässä lopputuote saadaan puhtaassa muodossa ja suurella saannolla, ja menetelmän avulla vältytään vahvasti happaman hydrolyysivälituotteen käytöltä.
10 Henkel Kommanditgesellschaftin US-patentin 4 407 761 mukaan tiedetään, kuinka valmistetaan 4-amino-1-hydroksi-butylideeni-l,1-bisfosfonihappoa bisfosfonoi-malla aminokarboksyylihappoa fosfonoivilla reagoivilla aineilla, ja sitten tukahduttamalla reaktioseos lisäämäl-15 lä, lämmittäen, vahvaa ei-hapettavaa happoa, edullisesti väkevää suolahappoa muodostuneiden fosfori(3)välituotteiden hydrolysoimiseksi lopputuotteeksi. Tästä reaktiosta seuraa kuitenkin ongelmia, koska bisfosfonointireaktioseos ei pysy homogeenisena ja ilmenee paikallista kiinteän ai-20 neen muodostumista. Tämän kiinteän aineen muodostumisesta seuraa erilaisia saantoja, mikä johtuu osittain reaktion eksotermisesta luonteesta, sillä kehittyy "kuumia kohtia". Ennen kaikkea valmistettaessa natriumsuolaa, käyttäen hyväksi sinänsä tunnettuja menetelmiä, 4-amino-l-hydroksibu- ’,25 tylideeni-1,1-bisfosfonihappo täytyy eristää ja tämä täy-»»« tyy muuttaa erillisessä vaiheessa mononatriumsuolaksi. Edelleen reaktion tukahduttamisessa tarvitaan väkevää suolahappoa, jonka höyryt aiheuttavat ympäristöongelman.
Edelleen US-patentissa 4 922 007, G. R. Kieczykows-30 ki, et ai. (siirretty Merck & Co., Inc.rlle) tuodaan esil-V le metaanisulfonihapon käyttö, jonka avulla päästään ei- homogeenisuus- ja kiinteän aineen muodostumisongelmista, jotka liittyvät bisfosfonointivaiheeseen, mutta patentissa käytetään ei-pH-säädettyä vesi tukahdutusta, jonka seurauk-55 sena syntyy vahvasti hapan ja syövyttävä hydrolyysiseos, 94347 2 minkä takia on käytettävä kalliita lasisia reaktioastioi-ta, joilla on ominaiset painerajoitukset.
Esillä olevan keksinnön avulla ratkaistaan nämä ongelmat käyttämällä metaanisulfonihappoa, jolloin bis-5 fosfonointireaktio pysyy nestemäisenä ja homogeenisena, ja käyttämällä pH-säädettyä vesipitoista tukahduttamista pH-alueella 4 - 10, ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi, jolloin tukahduttamisessa ei tarvita väkevää suolahappoa. Esillä olevan keksinnön avulla vältytään myös syövyttävän 10 happaman tuotteen hydrolyysiseoksen käsittelyltä, jolloin voidaan käyttää ruostumattomasta teräksestä valmistettuja hydrolyysivälineitä lasivälineiden sijaan. Lasivälineillä on ominaisia painerajoituksia, mutta ruostumattomalla teräksellä ei ole. Tämä on suuri etu pikamenetelmässä, sil-15 lä on todettu, että suorittamalla hydrolyysi paineessa, hydrolyysinopeutta voidaan merkittävästi lisätä.
Nyt on todettu, että reaktion tukahdutuksessa pH:ssa, joka on suurempi kuin 10, saadaan alhaisempia saantoja muodostuneiden, hydrolyysiä vastustavien väli-20 tuotteiden vuoksi, ja pH:ssa, joka on alle 4, hydrolyysi-ajat ovat paljon pidemmät. Edelleen on todettu, että ABP on epästabiili pH:ssa, joka on yli 8, ja tämä rajoittaa reaktioaikoja ja hydrolyysiaikoja korkeammilla pH-alueil-la.
’.25 Tämän keksinnön avulla saadaan menetelmä 4-amino- * · 1-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, ja menetelmä käsittää seuraavaa: (a) saatetaan 4-aminovoihappo reagoimaan seoksen kanssa, jossa on fosforihapoketta ja PCl3:a, metaanisulfo- 30 nihapon läsnä ollessa; (b) yhdistetään vaiheessa (a) muodostunut seos vesipitoisen hydrolyysiseoksen kanssa, pitäen pH arvoissa 4-10 yhdistämisen aikana; ja (c) otetaan talteen mainittu 4-amino-1-hydroksibu- 35 tyl-l-ideeni-1,1-bisfosfonihappo tai sen suolat.
94347 3
Reaktio voidaan edelleen suorittaa säätämällä pH vesitukahdutuksen aikana kapealle alueelle, se on 6 - 8, pitäen lämpötila 0-20 °C:ssa, ja kuumentamalla hydro-lyysiseosta sitten lämpötilassa, joka on 50 °C - palautus-5 jäähdytyslämpötila, tai paineessa niin pitkään, että voidaan varmistua yhdisteen täydellisestä hydrolysoitumisesta otsikoiduksi tuotteeksi.
Esillä olevan keksinnön menetelmän avulla saadaan puhdasta kiteytynyttä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,Ι-ΙΟ bisfosfonihappoa, tai sen suoloja, jotka voidaan saada yllättäen suurilla saannoilla. Keksintö käsittää bisfos-fonointireaktion, jossa aminoalkaanikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan fosfonoivien reagoivien aineiden kanssa metaanisulfonihapon läsnä ollessa, ja reaktioseos tukahdu-15 tetaan vesipitoisella hydrolyysiseoksella, pitäen pH arvoissa 4 - 10, ja hydrolysoidaan tukahdutusmenetelmässä muodostuneet fosfori(3)välituotteet ja otetaan talteen 4-amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo tai sen suolat. Yhdiste voidaan kiteyttää suoraan reaktioseokses-20 ta noin 90 % saannolla pH-säädetyn hydrolyysin jälkeen ja sen jälkeen, kun pH on säädetty noin arvoon 4,3, eikä li-säpuhdistus ole välttämätöntä.
4-aminovoihappo on eräs aminoalkaanikarboksyyliha-poista, joita voidaan käyttää. Bisfosfonointireaktio ta-•25 pahtuu tavallisesti lämpötilassa, joka on 45 - 125 °C, edullisesti noin 65 eC.
Tavallisesti käytetään 1-3, edullisesti 2,0 moolia H3P03:a ja tavallisesti 1 - 5,0, edullisesti 4,0 moolia PCl3:a yhtä moolia aminokarboksyylihappoa kohden. Voidaan 30 käyttää pienempiä määriä 4-aminovoihappoa, mikä rajoittaa ABP-dimeerien muodostumista ja lyhentää välttämättömiä « hydrolyysiaikoja. Haluttaessa voidaan reaktiossa käyttää metaanisulfonihapon kanssa inerttejä orgaanisia liuottimia, jotka eivät liuota reaktiotuotetta, erityisesti au-35 tettuja tai kloorattuja hiilivetyjä, kuten klooribentsee- 94347 4 niä, tetrakloorietaania, tetrakloorietyleeniä ja trikloo-rietyleeniä.
Reaktion, jossa muodostetaan tuote, jälkeen reaktio tukahdutetaan, eli hukutetaan vesipitoiseen hydrolyysi-5 seokseen, Tukahdutusolosuhteet ovat sellaiset, että pH
säädetään välille 4 - 10, ja edullisesti pH säädetään kapealle pH-alueelle, se on 6 - 8. On todettu, että säätämällä pH:ta tällä tavoin, voidaan ABP:n saanto maksimoida.
Vesipitoinen hydrolyysiseos voi sisältää emäksisiä 10 tai happamia aineita tai puskurointiaineita.
Esimerkkeinä ovat natrium-, kalium- ja litiumhyd- roksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -divetyfosfaatit, -vetyfosfaatit, boraatit, oksalaatit, tartraatit, ftalaa-tit, fosforihapokesuolat ja vastaavat yhdisteet, sekä nii-15 den seokset.
On edullista, jos hydrolyysiseos on puskuriliuos, edullisesti fosfaatti- tai bikarbonaattipuskuriliuos, jonka pH on välillä 6-8.
Syntyneen tukahduttamisseoksen pH:ta voidaan myös 20 säätää hydrolyysiupotuksen aikana, lisäämällä samanaikai sesti emäksisistä reagenssia, esim. natriumhydroksidia.
Lämpötila tukahduttamisen aikana on 0 - 90 “C, ja edullisesti se on 0 - 20 eC.
Tukahduttamismenetelmään vaadittava aika vaihtelee •25 käytettävien tilavuuksien mukaan.
pH-Säädetyn, lämpötilasäädetyn tukahduttamisreak-tion jälkeen syntynyttä seosta sekoitetaan ja kuumennetaan lämpötilassa, joka on 50 °C - palautusjäähdytyslämpötila, ja edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa, joka on noin 30 105 - 110 °C, jotta hydrolyysireaktio saadaan menemään .·, loppuun ja siitä voidaan varmistua.
Fosfonointivaiheen (a) reaktioseoksen tilavuuden suhde tukahduttamisvaiheen (b) vesipitoisen hydrolyysi-seoksen tilavuuteen on noin 1:5.
li 5 94 347
Vaihtoehtoisesti hydrolyysiseos voidaan väkevöidä osittain noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta tislaamalla ilmanpaineessa tai alennetussa paineessa, se laimennetaan vedellä noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta ja 5 sitten sitä kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämä menetelmä lyhentää pääasiallisesti hydrolyysiaikaa.
Toisena vaihtoehtona hydrolyysiseosta voidaan kuumentaa 110 - 165 °C:ssa suljetussa astiassa paineessa. Myös tämä lyhentää pääasiallisesti hydrolyysiaikaa.
10 Tulee huomata, että pH-arvossa, joka on suurempi kuin noin 7-8, ABP-tuote alkaa hajota, mikä johtaa saannon pienenemiseen, joten haluttu hydrolyysimenetelmä tulisi suorittaa pH-alueella, joka on 6 - 8.
Reaktio kuvataan kaaviomaisesti seuraavasti: 15
1) PCI,/H.jPO.j/ 0N OH
3 3 3 \^/ CH,S0,H + P-ONa
3 3 I
H NCH CH CH C0oH -> H,N-CHo-CHo-CHo-C-0H.3Ho0 2 2 2 2 2 3 2 2 2 f 2
2) Ho0,pH®4-10 P-(T
2 //\
20 3) NaOH 0 OH
C/.V°2 CAH12NNa0?P2.3H20 MP 103,12 MP 325,13 •25 • · Tässä kuvattu 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraatti on käyttökelpoinen farmaseuttisena koostumuksena ja hoidettaessa tai ennalta ehkäistäessä sairauksia, joihin liittyy luuresorp-30 tiota. Tällaisia sairauksia, kuten pahanlaatuista hyper-. . kalsemiaa, Pagetin tautia ja osteoporoosia hoidetaan edul lisesti 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihappo-mononatriumsuolatrihydraatilla, joka on valmistettu esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti.
6 9 4 o 4 7
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten esimerkiksi kalsium-, kaliumsuoloja voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisilla menetelmillä, ja ne kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön käytäntöön sovellusta, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä millään tavoin.
Esimerkki 1
Ei-pH-säädetty hydrolyysi: 10 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo- mononatriumsuolatrihydraatin valmistus
Bisfosfonointireaktiovaihe 250 ml:n kolviin asennettiin mekaaninen sekoittaja, lämpöpari, lisäyssuppilo ja palautusjäähdytin, jonka läpi 15 kierrätetään -20 eC:ista suolaliuosta. Järjestelmä yhdistettiin emäksiseen kaasunpesulaitteeseen, jonka avulla järjestelmään saatiin 3,4-7 kPa:n (0,5 - 1 psigrn) vas-tapaine. Järjestelmää huuhdeltiin typellä ja kolviin laitettiin 20 g (0,19 mol) aminovoihappoa, 80 ml metaanisul-20 fonihappoa ja 24 g (0,29 mol) fosforihapoketta. Suurempien mittakaavojen valmistuksissa metaanisulfonihappo voidaan laittaa ensimmäiseksi, sen jälkeen 4-aminovoihappo ja fos-forihapoke. Sekoittamisen jälkeen neutralointilämpö ja liuos nostivat reaktiolämpötilan 75 eC:seen. Suspension •25 annettiin olla 15 minuuttia 70 - 75 eC:ssa, jolloin syntyi • *' kirkas väritön liuos. Liuos jäähdytettiin 35 °C:seen ja lisättiin varovasti 20 minuutin aikana fosfori(3)triklori-dia (PC13), 40 ml (0,46 mol). Reaktio kuumennettiin sitten 65 "Creseen ja sen annettiin olla tässä lämpötilassa 20 30 tuntia. Reaktion lämpötila ei saisi kohota paljon yli 65 °C. Reaktiosta tulee itsestään kuumeneva lämpötilassa, joka on yli 85 °C, ja adiabaattisissa olosuhteissa lämpötila nousee tasaisesti. Lämpötilassa, joka on noin 150 0 ilmenee, eksoterminen reaktio, johon liittyy voimakas pai-35 neen vapautuminen. Siten on suositeltavaa, että reaktio 94347 7 tukahdutetaan välittömästi kylmään veteen, jos lämpötila nousee 85 °C:seen.
Tukahduttaminen; hydrolyysi
Reaktio jäähdytettiin sitten 25 °C:seen ja se li-5 sättiin 200 ml:an deionisoitua vettä viiden minuutin aikana. Kolvi huuhdeltiin vielä 100 ml:11a vettä ja yhdistetyn vahvasti happaman liuoksen (pH alle nolla) annettiin olla 95 - 100 °C:ssa viisi tuntia. Reaktio jäähdytettiin 20 °C:eseen ja sitä pidettiin 20 - 25 eC:ssa samalla, kun 10 pH säädettiin arvoon 4,3 noin 80 ml:11a 50 % NaOH:a. Syn-tynyt valkoinen suspensio jäähdytettiin sitten 0 -5 °C:seen ja sen annettiin seistä yksi tunti. pH säädettiin tarvittaessa uudelleen arvoon 4,3 ja suspension annettiin olla 0-5 °C:ssa vielä kaksi tuntia. Tuote otet-15 tiin talteen suodattamalla, sitten se pestiin 2 x 50 ml:11a kylmää (0 - 5 °C) vettä ja 100 ml:11a 95 % EtOH:a. Kun tuote oli ilmakuivattu 40 °C:ssa vakiopainoonsa, saanto oli 56,4 g (90 %).
Esimerkki 2 20 pH-Säädetyn hydrolyysin käyttö 4-aminovoihappo 20 g metaanisulfonihappo 160 ml fosforihapoke 32 g fosfori(3)trikloridi 80 ml '25 Bisfonointireaktiovaihe , · «
Edellä olevat reagenssit sekoitettiin ja niitä kuumennettiin 65 °C:ssa viisi tuntia vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Tukahduttaminen; hydrolyysi 30 Reaktioseos tukahdutettiin 35 minuutin aikana, li säämällä tipoittain liuos, jossa oli 10 g Na2HP04:a yhdessä litrassa vettä, pH:ssa, joka oli 7,0. Tukahduttamisliuok-sen pH pidettiin arvossa 6,0 - 7,0, lisäämällä samanaikaisesti 25 % natriumhydroksidia, ja lämpötila pidettiin alle 35 25 eC:ssa jäähdyttäen jäissä. Kun tukahdutus oli suori- 94347 8 tettu, pH säädettiin arvoon 7,0 ja liuos väkevöitiin 1 080 ml:ksi tislaamalla ilmanpaineessa (100 - 104 °C) kolme tuntia. Tässä vaiheessa reaktio jaettiin kahteen osaan, A-ja B-osaan.
5 A-osa, joka oli tilavuudeltaan 630 ml, väkevöitiin edelleen 450 ml:ksi sen jälkeen, kun sen pH oli säädetty arvoon 4,3. Liuoksen annettiin seistä yön yli ympäristön lämpötilassa, ja tänä aikana tuote kiteytyi. Suspension annettiin seistä 0 eC:ssa kaksi tuntia, sitten se suoda-10 tettiin, pestiin 100 ml:11a kylmää vettä, 100 ml:11a 1:1 vesi/etanolia ja 100 ml:11a 100 % etanolia, ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,5 g (56 % saanto).
B-osaa, jota oli 450 ml, kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa vielä 16 tuntia, ennenkuin sen pH 15 säädettiin arvoon 4,3 ja se väkevöitiin 300 ml:ksi. Tuote eristettiin edellä kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 16,5 g (63 % saanto) ABP:tä.
Tämä esimerkki kertoo, että edellä olevan bisfos-fonointireaktion avulla, yhdessä puskuritukahdutuksen 20 kanssa, minimoidaan ABP-dimeerit ja fosfonaatit, joita on vaikeampi hydrolysoida, ja siten vaadittavat hydrolyysi-aj at lyhenevät.
Esimerkki 3 4-aminovoihappo 60 g •25 metaanisulfonihappo 240 ml > · · fosforihapoke 48 g fosfori(3)trikloridi 120 ml
Bisfosfonointi
Reaktio suoritettiin samalla tavoin, käyttäen esi-30 merkissä 1 kuvattua menetelmää (65 eC, yön yli), reagens- . simäärien ollessa yllä annetut. Kokonaisreaktiotilavuus i oli 430 ml. Reaktio jaettiin yhtä suuriin tilavuuksiin ennen tukahduttamista.
Il ^4347 9
Tukahduttaminen; hydrolyysi
Tasamäärät tukahdutettiin 100 ml:an vettä samalla, kun lisättiin 20 % natriumhydroksidia pH:n pitämiseksi arvossa 6 - 10. pH säädettiin erilaisiin arvoihin, jotka 5 olivat 4 - 10, ja reaktiota kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa sopivan ajanjakson ajan tuotteen valmistamiseksi ja eristämiseksi (katso alla). pH säädettiin sitten arvoon 7 ja liuos suodatettiin. pH säädettiin sitten arvoon 4,3 ja liuoksen annettiin seistä yön yli, jona ai-10 kana tuote kiteytyi. Suspension annettiin sitten olla i 0 °C:ssa kaksi tuntia ja se suodatettiin. Suodoskakku pestiin vedellä, sitten etanolilla, ja se kuivattiin.
Näyte pH Refluksointiaika Saanto 50 ml 11 1 päivä 9.6 g (447.) 15 ' 46 ml 10 2 päivää 11,4 £ (567.) 20 ml 9 2 päivää 5;0 g (54%) 23 ml 8 6 päivää 6,8 g (66%) 21 ml 7 10 päivää 6,6 g (72%) 21 ml 7 10 päivää 7.2 g (78%)1 2 3 4 20 "i
21 ml 7 5 päivää 7,0 g (75%)J
21 ml 7 42 päivää 2,4 g (657.) 21 ml 6 11 päivää 6,8 g (747.) ml 5 päivää5 g ( %) ml 4 päivää g ( 7.) ’^5 ml 3 päivää5 g ( 7.) Lämpötila välillä 105 - 110 °C, 1 atm paineessa.
2
Kiteytyksessä käytettiin yhtä suuria etanolitilavuuksia.
3
Osittain väkevöity tislaamalla ilmanpaineessa noin puo-30 leen tilavuuteen, laimennettu yhtä suurella määrällä vettä * : ja sitten kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa.
4
Tukahduttamisen jälkeen kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa 140 °C:ssa suljetussa paineastiassa.
5 12 päivän kuluttua hydrolyysiseos analysoitiin fosfo-35 ri(3)-NMR:llä. Reaktiot, jossa pH = 4 ja pH = 5, osoitti 94347 10 vat epätäydelliset hydrolyysiseokset. pH=3 -reaktio osoitti epätäydellisen hydrolyysiseoksen ja huomattavasti pidemmät hydrolyysiajat kuin mitä hydrolyysin päättymiseksi oli suunniteltu.
5 Tämä esimerkki osoittaa, että tuote voidaan tukah duttaa ja hydrolysoida neutraaleissa ja emäksisissä olosuhteissa hyvällä saannolla, mutta että korkeammilla pH-arvoilla saannot ovat pienempiä kilpailevan tuotteen hajoamisen vuoksi.
• ·« 4
Claims (10)
1. Menetelmä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, t u n- 5. e t t u siitä, että se käsittää seuraavaa: (a) saatetaan 4-aminovoihappo reagoimaan seoksen kanssa, jossa on fosforihapoketta ja PCl3:a, metaanisulfo-nihapon läsnä ollessa; (b) yhdistetään vaiheessa (a) syntynyt seos vesi-10 pitoisen hydrolyysiseoksen kanssa ja pidetään pH välillä 4-10 yhdistämisen ajan; ja (c) otetaan talteen mainittu 4-amino-l-hydroksibu-tylideeni-1,1-bisfosfonihappo tai sen suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että pH pidetään vaiheessa (b) välillä 6-8.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää edelleen vaiheen (b -2), jossa mainittua syntynyttä vaiheen (b) seosta kuumen- 20 netaan lämpötilassa, joka on 50 eC - kiehumispiste.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 °C - 90 °C.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- '25 n e t t u siitä, että mainittu lämpötila on 0 - 20 °C. • · «
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu vesipitoinen hydrolyysi-seos vaiheessa (b) on fosfaattipuskuri.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että puskuri käsittää mononatriumdivety- fosfaatin ja dinatriummonovetyfosfaatin.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadaan 4-amino-l-hydroksibutyli-deeni-1,1-bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraattia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että saadaan 4-amino-l-hydroksibutyli-deeni-1,1-bisfosfonihappoa. 9 4 ά 4 7
10. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavaa: (a) saatetaan 4-aminovoihappo reagoimaan seoksen kanssa, jossa on fosforihapoketta ja PCl3:a, metaanisulfo- 5 nihapon läsnä ollessa lämpötilassa, joka on noin 65 °C; (b) yhdistetään vaiheessa (a) syntynyt seos vesipitoisen fosfaattipuskuriliuoksen kanssa lämpötilassa, joka on 0 - 20 °C, ja pidetään yhdistämisen aikana pH arvossa, joka on 6 - 8; 10 (b-2) kuumennetaan vaiheessa (b) syntynyttä seosta kiehumispisteessä; ja (c) otetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bis-fosfonihappo tai sen suolat talteen. • ·« 94347
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54099790 | 1990-06-20 | ||
| US07/540,997 US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913008A0 FI913008A0 (fi) | 1991-06-19 |
| FI913008A FI913008A (fi) | 1991-12-21 |
| FI94347B FI94347B (fi) | 1995-05-15 |
| FI94347C true FI94347C (fi) | 1995-08-25 |
Family
ID=24157769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913008A FI94347C (fi) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019651A (fi) |
| EP (1) | EP0462663B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07119229B2 (fi) |
| KR (1) | KR0173467B1 (fi) |
| AT (1) | ATE128470T1 (fi) |
| AU (1) | AU642264B2 (fi) |
| CA (1) | CA2044923C (fi) |
| CY (1) | CY1907A (fi) |
| DE (1) | DE69113325T2 (fi) |
| DK (1) | DK0462663T3 (fi) |
| ES (1) | ES2079026T3 (fi) |
| FI (1) | FI94347C (fi) |
| GR (1) | GR3017544T3 (fi) |
| HK (1) | HK64496A (fi) |
| IE (1) | IE69171B1 (fi) |
| IL (1) | IL98462A (fi) |
| LV (1) | LV11471B (fi) |
| NO (1) | NO180050C (fi) |
| NZ (1) | NZ238493A (fi) |
| PT (1) | PT97963B (fi) |
| ZA (1) | ZA914708B (fi) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1246777B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1246778B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| US6399592B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss |
| US5510517A (en) * | 1993-08-25 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
| TW257765B (fi) * | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
| US5589691A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid |
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| KR19980702210A (ko) * | 1995-02-17 | 1998-07-15 | 폴락 돈나 엘 | 비척추골 골절의 위험률을 감소시키는 방법 |
| TW393488B (en) * | 1995-04-20 | 2000-06-11 | Merck & Co Inc | Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates |
| JPH10506638A (ja) * | 1995-05-12 | 1998-06-30 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アレンドロネート又はその塩の投与による歯喪失の予防 |
| DK0833643T3 (da) * | 1995-06-06 | 2005-05-30 | Merck & Co Inc | Formuleringer af vandfrit mononatriumsalt af alendronat og deres anvendelse til behandling af knoglesygdomme |
| WO1996039107A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices |
| KR100192215B1 (ko) * | 1996-09-03 | 1999-06-15 | 강재헌 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
| PL332496A1 (en) * | 1996-10-04 | 1999-09-13 | Merck & Co Inc | Liquid alendronate preparations |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| RU2194706C2 (ru) | 1998-04-29 | 2002-12-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона |
| HUP0101356A3 (en) | 1998-04-29 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
| US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| JP2002519305A (ja) | 1998-06-24 | 2002-07-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 骨吸収阻害用の組成物および方法 |
| US6008207A (en) * | 1998-08-13 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
| IL141423A (en) | 1998-08-27 | 2005-09-25 | Teva Pharma | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1702924A3 (en) * | 1998-08-27 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| KR100327786B1 (ko) * | 1999-03-25 | 2002-03-14 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법 |
| US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
| US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
| US6963008B2 (en) * | 1999-07-19 | 2005-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| KR100327787B1 (ko) * | 2001-02-27 | 2002-03-15 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법 |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| GB0115824D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Rhodia Cons Spec Ltd | Improved solvent systems |
| JP2005514400A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-19 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 骨疾患の治療方法 |
| JP4502641B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2010-07-14 | ティルタン ファーマ リミテッド | 抗癌組み合わせおよびその使用方法 |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| ATE376444T1 (de) * | 2002-05-10 | 2007-11-15 | Hoffmann La Roche | Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose |
| WO2003097655A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of certain diluents for making bisphosphonic acids |
| US20060258726A1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-16 | Xavier Billot | 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
| JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
| EP1545517A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-06-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| BR0309691A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-08-02 | Hoffmann La Roche | Formulação de ibandronato em alta dose |
| US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| US7452924B2 (en) * | 2003-08-12 | 2008-11-18 | 3M Espe Ag | Self-etching emulsion dental compositions and methods |
| WO2005044831A2 (en) | 2003-08-21 | 2005-05-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of bisphosphonic acid compounds |
| CN1839114A (zh) | 2003-08-21 | 2006-09-27 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
| AU2004273672A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and a bisphosphonate |
| WO2005035542A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| CA2566798A1 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | The Procter & Gamble Company | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| JP5214242B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2013-06-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 歯科用の方法、組成物、および酸感受性色素を含むキット |
| AU2005272808B8 (en) * | 2004-08-11 | 2011-11-03 | 3M Deutschland Gmbh | Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds |
| US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| WO2007046842A2 (en) | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| EP1865928A1 (en) * | 2005-03-17 | 2007-12-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate biphosphonate compositions |
| WO2006134603A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| AR054673A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-07-11 | Gador Sa | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| PT1803727E (pt) * | 2005-12-27 | 2009-06-15 | Ipca Lab Ltd | Processo melhorado para o fabrico de ácido 4-amino-hidroxibutilideno-1,1 bisfosfónico e seus sais |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| EP1987046A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
| US8076483B2 (en) * | 2006-05-11 | 2011-12-13 | M/S. Ind Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| CN101557791B (zh) * | 2006-12-13 | 2013-05-22 | 3M创新有限公司 | 使用具有酸性组分和可光漂白染料的牙科用组合物的方法 |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| EP2310398A2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-04-20 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
| US20120100206A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof |
| EA201270328A1 (ru) | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
| ES2533799T3 (es) | 2009-10-02 | 2015-04-14 | Straitmark Holding Ag | Procedimiento de fabricación de ácidos aminohidroxi difosfónicos |
| CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
| KR20180115254A (ko) | 2010-12-06 | 2018-10-22 | 에프락스 파머슈티컬즈 소시에떼 아노님 | 신속한 용해 특성을 구비한 안정한 발포성 비스포스포네이트 제형 |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| PL2731591T3 (pl) | 2011-07-13 | 2021-05-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Liposomy zawierające bisfosfonian i środek amfipatyczny w wyniku ko-enkapsulacji |
| EP3055314B1 (en) | 2013-10-08 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
| US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
| SG11201609050UA (en) | 2014-05-30 | 2016-12-29 | Pfizer | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
| CN107849072B (zh) | 2015-06-12 | 2020-12-15 | 西蒙弗雷泽大学 | 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途 |
| EP3827010A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-03-16 | Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. | BISPHOSPHONATE-DRUG CONJUGATES |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1387311A (en) * | 1972-03-24 | 1975-03-12 | Gullick Dobson Ltd | Mine roof supports |
| DE2534390C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| US4163733A (en) * | 1977-10-25 | 1979-08-07 | Buckman Laboratories, Inc. | Synergistic compositions for corrosion and scale control |
| US4100167A (en) * | 1977-05-09 | 1978-07-11 | Nalco Chemical Company | Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3047107A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren |
| IT1194748B (it) * | 1981-02-12 | 1988-09-28 | Gentili Ist Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| IT1187828B (it) * | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
-
1990
- 1990-06-20 US US07/540,997 patent/US5019651A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-11 NZ NZ238493A patent/NZ238493A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 IL IL9846291A patent/IL98462A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 EP EP91201490A patent/EP0462663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 CY CY190791A patent/CY1907A/xx unknown
- 1991-06-14 DK DK91201490.9T patent/DK0462663T3/da active
- 1991-06-14 DE DE69113325T patent/DE69113325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 PT PT97963A patent/PT97963B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 ES ES91201490T patent/ES2079026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 AT AT91201490T patent/ATE128470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 CA CA002044923A patent/CA2044923C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 AU AU78498/91A patent/AU642264B2/en not_active Expired
- 1991-06-19 FI FI913008A patent/FI94347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 JP JP3147090A patent/JPH07119229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 KR KR1019910010131A patent/KR0173467B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 IE IE211291A patent/IE69171B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 NO NO912395A patent/NO180050C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 ZA ZA914708A patent/ZA914708B/xx unknown
-
1995
- 1995-09-28 GR GR950402510T patent/GR3017544T3/el unknown
-
1996
- 1996-02-02 LV LVP-96-27A patent/LV11471B/en unknown
- 1996-04-11 HK HK64496A patent/HK64496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2044923C (en) | 1996-06-18 |
| FI94347B (fi) | 1995-05-15 |
| FI913008A0 (fi) | 1991-06-19 |
| ATE128470T1 (de) | 1995-10-15 |
| HK64496A (en) | 1996-04-19 |
| IL98462A0 (en) | 1992-07-15 |
| PT97963B (pt) | 1998-11-30 |
| AU642264B2 (en) | 1993-10-14 |
| FI913008A (fi) | 1991-12-21 |
| JPH05132492A (ja) | 1993-05-28 |
| DE69113325T2 (de) | 1996-05-02 |
| NO180050B (no) | 1996-10-28 |
| JPH07119229B2 (ja) | 1995-12-20 |
| EP0462663A1 (en) | 1991-12-27 |
| NZ238493A (en) | 1992-09-25 |
| PT97963A (pt) | 1992-03-31 |
| ES2079026T3 (es) | 1996-01-01 |
| NO912395D0 (no) | 1991-06-19 |
| LV11471B (en) | 1996-12-20 |
| ZA914708B (en) | 1992-03-25 |
| IE69171B1 (en) | 1996-08-07 |
| NO180050C (no) | 1997-02-05 |
| KR0173467B1 (en) | 1999-04-01 |
| DE69113325D1 (de) | 1995-11-02 |
| IL98462A (en) | 1995-12-08 |
| AU7849891A (en) | 1992-01-02 |
| LV11471A (lv) | 1996-08-20 |
| GR3017544T3 (en) | 1995-12-31 |
| CY1907A (en) | 1991-06-14 |
| NO912395L (no) | 1991-12-23 |
| IE912112A1 (en) | 1992-01-01 |
| DK0462663T3 (da) | 1996-01-29 |
| CA2044923A1 (en) | 1991-12-21 |
| EP0462663B1 (en) | 1995-09-27 |
| US5019651A (en) | 1991-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94347C (fi) | Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| FI93219C (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| EP0971938B1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| AU692468B2 (en) | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids | |
| US8450488B2 (en) | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidene] bisphosphonic acid and hemipentahydrate monosodium salt thereof | |
| CA2445428C (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| US4486358A (en) | Process for producing N-phosphonomethylglycine | |
| KR20080007347A (ko) | 오염화인과 디엠에프로부터 부산물로서 옥시염화인의 생성및 빌스마이어-헥크 시약으로의 변환에 의한 염소화 반응에사용되는 옥시염화인의 용도 | |
| BE1000075A4 (fr) | Procede d'obtention des acides alcoylidene-i,i diphosphoniques fonctionnellement substitues en i et de leurs melanges. | |
| KR100676222B1 (ko) | 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법 | |
| US5756757A (en) | Process for the preparation of 3-hydroxy-N-benzimidazolon-5-yl-2-naphthamide in the high purity required of azo pigments | |
| JPS60237059A (ja) | モノアルキルヒドラジンの製法 | |
| US5552546A (en) | Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine | |
| JP2546067B2 (ja) | メタンジホスホン酸化合物の製造方法 | |
| CA1146968A (en) | 6-amino-1-hydroxyhexyliden diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| KR800001420B1 (ko) | 0. 0-디알킬-s-벤질티오포스 페이트의 제조방법 | |
| HU192796B (en) | Process for producing 1-hydroxy-ethane-1,1-diphosphonic acid with acylating phosphonic acid | |
| JPH0377198B2 (fi) | ||
| WO1992014679A1 (en) | 32p thiophosphate preparation | |
| NL8005243A (nl) | 6-amino-1-hydroxyhexylideendifosfonzuur, zouten ervan, werkwijze ter bereiding alsmede farmaceutische preparaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |