DE69113325T2 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure. - Google Patents

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure.

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DE69113325T2 DE69113325T DE69113325T DE69113325T2 DE 69113325 T2 DE69113325 T2 DE 69113325T2 DE 69113325 T DE69113325 T DE 69113325T DE 69113325 T DE69113325 T DE 69113325T DE 69113325 T2 DE69113325 T2 DE 69113325T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (ABP) oder deren Salzen, bei dem das Endprodukt in reiner Form und mit hoher Ausbeute erhalten wird und welches die Verwendung eines stark sauren Hydrolysemediums vermeidet.
  • Entsprechend US-Patent 4407761 der Henkel Kommanditgesellschaft ist die Herstellung von 4-Amino-1-bydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsäure durch Bisphosphonierung einer Aminocarbonsäure mit Phosphonierungsreaktanten und anschließender Löschung des Reaktionsgemischs durch Zugabe einer starken nichtoxidierenden Säure, bevorzugterweise konzentrierter Salzsäure, unter Erhitzen bekannt, damit die gebildeten Phosphorzwischenprodukte zum Endprodukt hydrolysiert werden.
  • Diese Reaktion liefert jedoch Probleme, da das Bisphosphonierungsreaktionsgemisch nicht homogen bleibt und örtliche Verfestigung auftritt. Diese Verfestigung verursacht unterschiedliche Ausbeuten, die sich teilweise aus der exothermen Natur der Reaktion aufgrund der Entwicklung von "Überhitzungszonen" ergibt. Außerdem erfordert die Herstellung des Natriumsalzes unter Verwendung von Verfahren des Standes der Technik die Isolierung von 4-Amino-1-hydroxy-butyliden-1,1-bisphosphonsäure und einen zusätzlichen Schritt, um diese in das Mononatriumsalz umzuwandeln. Weiterhin ist bei der Löschung die Verwendung konzentrierter Salzsäure, deren Dämpfe ein Umweltproblem darstellen, ebenfalls erforderlich.
  • Überdies offenbart US-Patent 4922007 von G.R. Kieczykowski, et al. (übertragen an Merck & Co. Inc.) die Verwendung von Methansulfonsäure zur Überwindung der Inhomogenität und der Verfestigungsprobleme, die mit der Bisphosphonierungsphase verbunden sind, wobei jedoch eine Wasserquenchlösung verwendet wird, deren pH-Wert nicht kontrolliert wird, was zur Gegenwart eines stark sauren und korrosiven Hydrolysegemischs führt, das die Verwendung teurer Reaktionsgefäße aus Glas mit deren eigenen Druckbegrenzungen erfordert.
  • Die vorliegende Erfindung löst diese Probleme durch Verwendung von Methansulfonsaure, die die Bisphosphonierungsreaktion flussig und homogen bleiben läßt und durch Verwendung einer pH-Wert-kontrollierten waßrigen Quenchlosung im Bereich von 4 bis 10, gefolgt von Hydrolyse, die den Bedarf an konzentrierter Salzsaure bei der Quenchlosung beseitigt. Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls die Notwendigkeit des Umgangs mit einem korrosiven sauren Produkthydrolysegemisch aus, so daß eine Hydrolyseausrüstung aus nichtrostendem Stahl statt der Glasausrüstung verwendet werden kann. Glasausrüstung hat eigene Druckbegrenzungen, die nichtrostender Stahl nicht besitzt. Dieses ist ein großer Vorteil bei dem vorliegenden Verfahren, da man fand, daß die Hydrolysegeschwindigkeit bei Durchführung der Hydrolyse unter Druck merklich erhoht werden kann.
  • Es wurde gefunden, daß ein pH Wert uber 10 in der Quenchlösung zu geringeren Ausbeuten führt aufgrund von gebildeten Zwischenprodukten, die der Hydrolyse widerstehen und daß ein pH- Wert unter 4 zu viel längeren Hydrolysezeiten führt. Es wurde außerdem gefunden, daß ABP bei einem pH-Wert über 8 instabil ist, was folglich die Reaktionszeiten und die Hydrolysezeiten bei höheren pH-Werten begrenzt.
  • Durch diese Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes der 4-Amino-1- hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure bereitgestellt, das umfaßt:
  • (a) Umsetzen von 4-Aminobuttersäure mit einem Gemisch aus phosphoriger Säure und PCl&sub3; in Anwesenheit von Methansulfonsäure;
  • (b) Inkontaktbringen des entstandenen Gemischs aus Schritt (a) mit einem wäßrigen Hydrolysegemisch, und
  • c) Gewinnen dieses Salzes der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des wäßrigen Hydrolysegemischs während Schritt (b) im Bereich von 4 bis 10 gehalten wird.
  • Die Reaktion kann weiter durchgeführt werden, indem der pH-Wert während der wäßrigen Löschung in einem schmalen Bereich, d.h. 6-8, eingestellt wird, die Temperatur zwischen 0-20ºC gehalten wird, und das Hydrolysegemisch anschließend unter 50ºC-Rückfluß oder unter Druck für eine ausreichende Zeit erhitzt wird, um die vollständige Hydrolyse der Titelverbindung sicherzustellen.
  • Die Erfindung schließt die Bisphosphonierung einer Aminoalkancarbonsäure mit Phosphonierungsreaktanten in der Anwesenheit von Methansulfonsäure, die Löschung des Reaktionsgemischs mit einem wäßrigen Hydrolysegemisch, die Aufrechterhaltung des pH-Wertes bei 4 bis 10, die Hydrolyse der bei dem Löschverfahren gebildeten Phosphor-Zwischenprodukte und die Gewinnung eines Salzes der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ein. Diese Salze können direkt aus dem Reaktionsgemisch in einer ungefähr 90%igen Ausbeute nach der pH-Wertkontrollierten Hydrolyse kristallisiert werden, zum Beispiel kann für das Natriumsalz der pH-Wert bei ungefähr 4,3 eingestellt werden und dieses Natriumsalz ohne weitere notwendige Reinigung gewonnen werden.
  • Die verwendete Aminoalkancarbonsäure ist 4-Aminobuttersäure. Die Bisphosphonierungsreaktion findet im allgemeinen bei Temperaturen von 450 bis 125ºC statt, bevorzugterweise bei ungefähr 65ºC.
  • Es werden allgemein 1 bis 3, bevorzugterweise 2,0 Mole H&sub3; PO&sub3; und allgemein 1 bis 5,0, bevorzugterweise 4,0 Mole PCl&sub3; pro Mol Aminocarbonsäure verwendet. Geringere Mengen an 4- Aminobuttersäure können verwendet werden, was die Bildung von ABP-Dimeren beschränkt und die notwendigen Hydrolysezeiten erniedrigt. Besonders halfen, wenn erwünscht, inerte organische Verdünnungsmittel, die das Reaktionsprodukt nicht solubilisieren oder man kann chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Tetrachlorethan, Tetrachlorethylen und Trichlorethylen bei der Reaktion mit Methansulfonsäure verwenden.
  • Nach der Reaktion zur Bildung der Säure wird die Reaktion gelöscht, d.h. in ein wäßriges Hydrolysegemisch eingeleitet. Die Bedingungen der Löschung sind derart, daß der pH-Wert im Bereich von 4 bis 10 reguliert ist und bevorzugterweise ist der pH-Wert in einem engen pH-Wertbereich, d.h. 6-8, eingestellt. Es wurde gefunden, daß die ABP-Ausbeute durch derartige Regulation des pH-Wertes maximiert werden kann.
  • Das wäßrige Hydrolysegemisch kann basische Materialien oder Puffermedien enthalten.
  • Representative Beispiele schließen Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxide, Carbonate, Bicarbonate, Dihydrogenphosphate, Hydrogenphosphate, Borate, Oxalate, Tartrate, Phthalate, Salze der phosphorigen Säure und dergleichen und deren Gemische ein.
  • Es ist bevorzugt, wenn das Hydrolysegemisch eine gepufferte Lösung, bevorzugterweise eine phosphat- oder bicarbonatgepufferte Lösung im pH-Bereich 6-8 ist.
  • Der pH-Wert des entstandenen Quenchgemischs kann ebenfalls während der Hydrolyseflutung durch gleichzeitige Zugabe eines basischen Reagens, z.B. Natriumhydroxid reguliert werden.
  • Die Temperatur der Quenchlösung wird im Bereich von 0-90ºC und bevorzugterweise 0- 20ºC gehalten.
  • Die erforderliche Zeit für das Löschflutungsverfahren variiert entsprechend der eingesetzten Volumina. Nach der pH-Wert-regulierten, temperaturregulierten Löschung wird das entstandene Gemisch gerührt und im Temperaturbereich von 50ºC und bevorzugt bei der Rückflußtemperatur von ungefähr 105-110ºC unter Rückfluß erhitzt, um vollständige Hydrolyse zu beenden und sicherzustellen.
  • Das Volumenverhältnis des Reaktionsgemischs des Phosphonierungsschrittes (a) zu dem Volumen des wäßrigen Hydrolysegemischs in dem Quenchschritt (b) beträgt ungefähr 1 bis 5.
  • Alternativ kann das Hydrolysegemisch durch Destillation bei atmosphärischem oder reduziertem Druck auf ungefähr die Hälfte des Ursprungsvolumens teilweise eingeengt werden, mit Wasser ungefähr auf das Ursprungsvolumen verdünnt werden und anschließend unter Rückfluß erhitzt werden. Die Hydrolysedauer wird durch dieses Verfahren im wesentlichen verkürzt.
  • Als eine weitere Alternative kann das Hydrolysegemisch bei 110-165ºC in einem geschlossenen Gefäß unter Druck erhitzt werden. Die Hydrolysedauer wird hierdurch ebenfalls im wesentlichen verkürzt.
  • Es sollte beachtet werden, daß das Produkt ABP bei einem pH-Wert über ungefähr 7-8 Zersetzung mit resultierendem Ausbeuteverlust erleidet und folglich sollte das erwünschte Hydrolyseaufarbeitungsverfahren bevorzugterweise im pH-Wertbereich von 6-8 ausgeführt werden. Die Reaktion wird schematisch wie folgt dargestellt:
  • Das hier beschriebene Mononatriumsalz-Trihydrat der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1- bisphosphonsäure ist als eine pharmazeutische Zusammensetzung und zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Krankheiten einschließlich Knochenresorption verwendbar. Krankheiten wie Hyperkalzämie bei Malignomen, Paget'sche Krankheit und Osteoporose werden vorteilhaft mit dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mononatriumsalz-Trihydrat der 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure behandelt.
  • Andere pharmazeutisch verträgliche Salze, wie beispielsweise die Calcium-, Kaliumsalze, können nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, und diese Verfahren sind in deren Anwendungsbereich eingeschlossen.
  • Die folgende Beschreibung erläutert den Stand der Technik, und die Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Verwendung.
    • BESCHREIBUNG 1
  • Hydrolyse ohne Regulierung des pH-Wertes:
  • Herstellung des Mononatriumsalz-Trihydrates von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure
    • Bisphosphonierungs-Reaktionsphase
  • Ein 250-ml-Kolben wurde ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Zugabetrichter und einem Rückflußkühler, durch den eine Kühlsole von -20ºC umgewälzt wird. Das System wurde mit einem Laugenwäscher verbunden, der einen Staudruck von 0.5-1 psig auf das System ausübt. Das System wurde mit Stickstoff gespült und mit 20 g (0,19 Mol) Aminobuttersäure, 80 ml Methansulfonsäure und 24 g (0,29 Mol) phosphoriger Säure beladen. Für Arbeitsvorgänge im größeren Maßstab kann zuerst die Methansulfonsäure, anschließend die 4-Aminobuttersäure und die phosphorige Säure zugegeben werden. Beim Mischvorgang wurde die Reaktionstemperatur durch Neutralisations- und Lösungswärme auf 75ºC erhöht. Die Suspension wurde 15 Minuten lang bei 70-75ºC gealtert, was eine klare farblose Lösung ergab. Die Lösung wurde auf 35ºC abgekühlt und 40 ml (0,46 Mol) Phosphortrichlorid (PCl&sub3;) wurde vorsichtig während 20 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde anschließend auf 65ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Stunden lang gealtert. Die Reaktion sollte nicht viel über 65ºC erhitzt werden. Die Reaktion wird über 85ºC selbsterhitzend und unter adiabatischen Bedingungen steigt die Temperatur stetig an. Bei ungefähr 150 Grad erfolgt Wärmefreisetzung, die durch starke Druckfreisetzung begleitet wird. Es wird daher empfohlen, daß die Reaktion sofort in kaltem Wasser gelöscht wird, sobald die Temperatur 85ºC erreicht.
    • Löschung; Hydrolyse
  • Die Reaktion wurde anschließend auf 25ºC gekühlt und während 5 Minuten zu 200 ml deionisiertem Wasser hinzugegeben. Der Kolben wurde mit zusätzlichen 100 ml Wasser gespült und die vereinigte, stark saure Lösung (pH-Wert kleiner als Null) wurde bei 95-100ºC während 5 Stunden gealtert. Die Reaktion wurde auf 20ºC abgekühlt und bei 20-25ºC gehalten, während der pH-Wert mit ca 80 ml 50% NaOH auf 4,3 eingestellt wurde. Die entstandene weiße Suspension wurde anschließend auf 0-5ºC gekühlt und 1 Stunde lang gealtert. Der pH-Wert wurde nötigenfalls auf 4.3 nachgestellt und die Suspension wurde für weitere 2 Stunden bei 0-5ºC gealtert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, anschließend mit 2 x 50 ml kaltem (0-5ºC) Wasser und 100 ml 95% EtOH gewaschen. Die Ausbeute nach Lufttrocknen bei 40ºC bis zur Gewichtskonstanz betrug 56.4 g (90%).
    • BEISPIEL 1 Verwendung pH-Wert-regulierter Hydrolyse
  • 4-Aminobuttersäure 20 g
  • Methansulfonsäure 160 ml
  • phosphorige Säure 32 g
  • Phosphortrichlorid 80 ml
    • Bisphosphonierungs-Reaktionsphase
  • Die oben genannten Reagenzien wurden gemischt und bei 65ºC während 5 Stunden entsprechend dem Verfahren der Beschreibung 1 erhitzt.
    • Löschung; Hydrolyse
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 35 Minuten durch tropfenweise Zugabe zu einer Lösung von 10 g Na&sub2;HPO&sub4; in einem Liter Wasser, bei pH=7,0 gelöscht. Der pH-Wert der Quenchlösung wurde zwischen 6,0 und 7,0 durch gleichzeitige Zugabe von 25%igem Natriumhydroxid aufrechterhalten und die Temperatur unter 25ºC durch Kühlung mit Eis gehalten. Wenn die Löschung vollständig war, wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und die Lösung während 3 Stunden auf 1080 ml mittels atmosphärischer Destillation (100-104ºC) eingeengt. An diesem Punkt wurde die Reaktion in 2 Teile, A und B, aufgeteilt.
  • A, 630 ml, wurde nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,3 weiter auf 450 ml eingeengt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gealtert, wobei das Produkt während dieser Zeit kristallisierte. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gealtert und anschließend filtriert, mit 100 ml kaltem Wasser, 100 ml 1:1 Wasser/Ethanol und 100 ml 100%igem Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei 20,5 g (56 % Ausbeute) gewonnen wurden.
  • B, 450 ml, wurde zusätzliche 16 Stunden unter Rückfluß behandelt, bevor der pH-Wert auf 4,3 eingestellt und das Volumen auf 300 ml eingeengt wurde. Das Produkt wurde wie oben isoliert, was 16.5 g (63 % Ausbeute) an ABP ergab.
  • Dieses Beispiel veranschaulicht, daß die obige Bisphosphonierungsreaktion in Verbindung mit einer gepufferten Quenchlösung die ABP-Dimere und Phosphonate minimierten, die schwieriger zu hydrolysieren sind, wodurch folglich die erforderte Hydrolysedauer reduziert wurde.
    • BEISPIEL 2
  • 4-Aminobuttersäure 60 g
  • Methansulfonsäure 240 ml
  • phosphorige Säure 48 g
  • Phosphortrichlorid 120 ml
    • Bisphosphonierung:
  • Die Reaktion wurde entsprechend unter Verwendung des in Beschreibung 1 (65ºC über Nacht) beschriebenen Verfahrens mit der oben genannten Menge an Reagenzien durchgeführt. Das Gesamt-Reaktionsvolumen betrug 430 ml. Die Reaktion wurde vor der Löschung in Aliquots aufgeteilt.
    • Löschung: Hydrolyse
  • Aliquots wurden in 100 ml Wasser gelöscht, während gleichzeitig 20%iges Natriumhydroxid zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 6-10 hinzugegeben wurde. Der pH-Wert wurde auf verschiedene Werte zwischen 4-10 eingestellt und die Reaktion wurde für eine angemessene Zeitdauer unter Rückfluß belassen, um das Produkt herzustellen und zu isolieren (siehe unten). Der pH-Wert wurde anschließend auf 7 eingestellt und die Lösung filtriert. Hiernach wurde der pH- Wert auf 4,3 eingestellt und die Lösung über Nacht gealtert, wobei das Produkt während dieser Zeit kristallisierte. Die Suspension wurde dann 2 Stunden lang bei 0ºC gealtert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser, dann mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Aliquot Zeit unter Rückfluß¹ Ausbeute
  • ¹ Temperatur zwischen 105-110ºC bei 1 Atmosphäre.
  • ² Ein gleiches Volumen Ethanol bei der Kristallisierung verwendet.
  • ³ Durch atmosphärische Destillation auf ungefähr halbes Volumen teilweise eingeengt, min gleichem Volumen Wasser verdünnt und anschließend unter Rückfluß erhitzt.
  • &sup4; Nach Löschung in einem geschlossenen Druckbehälter bei 140ºC unter Rückfluß erhitzt.
  • &sup5; Nach 12 Tagen wurde das Hydrolysegemisch mittels Phosphor-NMR untersucht. Die Reaktionen bei pH-Wert=5 und pH-Wert=4 deuteten auf unvollständige Hydrolysegemische hin. Die Reaktion bei pH-Wert=3 deutete auf ein unvollständiges Hydrolysegemisch und signifikant längere, für deren Vervollständigung geplante Hydrolysezeiten hin.
  • Dieses Beispiel veranschaulicht, daß das Produkt gelöscht und unter neutralen und basischen Bedingungen mit guter Ausbeute hydrolysiert werden kann, aber daß die Ausbeuten bei den höheren pH-Werten niedriger sind aufgrund der konkurrierenden Zersetzung des Produktes.

Claims (9)

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1- bisphosphonsäure, das umfaßt:
(a) Umsetzen von 4-Aminobuttersäure mit einem Gemisch aus phosphoriger Säure und PCl&sub3; in Anwesenheit von Methansulfonsäure;
(b) Inkontaktbringen des entstandenen Gemischs aus Schritt (a) mit einem wäßrigen Hydrolysegemisch,
(c) Gewinnen des besagten Salzes der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure; dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des wäßrigen Hydrolysegemischs während Schritt (b) im Bereich von 4 bis 10 gehalten wird.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der pH-Wert in Schritt (b) im Bereich von 6-8 gehalten wird.
3 Das Verfahren nach Anspruch 1, das weiter das Erhitzen des entstandenen Gemischs aus Schritt (b) im Bereich von 50ºC bis zum Siedepunkt umfaßt.
4. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem besagter Schritt (b) bei einer Temperatur von 0ºC bis 90ºC durchgeführt wird.
5. Das Verfahren nach Anspruch 4, bei dem besagte Temperatur 0-20ºC beträgt.
6. Das Verfahren nach Anspruch 1. bei dem besagtes wäßriges Hydrolysegemisch in Schritt (b) ein Phosphatpuffer ist.
7. Das Verfahren nach Anspruch 6, bei dem besagter Puffer Mononatriumdihydrogenphosphat und Dinatriummonohydrogenphosphat umfaßt.
8. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Mononatrium-4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1- bisphosphonsäuretrihydrat-Salz gewonnen wird.
9. Das Verfähren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, bei dem Schritt (a) bei einer Temperatur von ungefähr 65ºC durchgeführt wird; und Schritt (b) bei einer Temperatur von 0 bis 20ºC und einem zwischen 6 und 8 gehaltenen pH-Wert während des Inkontaktbringens durchgeführt wird, gefolgt von Erhitzen des entstandenen Gemischs am Siedepunkt.
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