NO180050B - Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO180050B NO180050B NO912395A NO912395A NO180050B NO 180050 B NO180050 B NO 180050B NO 912395 A NO912395 A NO 912395A NO 912395 A NO912395 A NO 912395A NO 180050 B NO180050 B NO 180050B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- amino
- hydroxybutylidene
- mixture
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav, hvori sluttproduktet erholdes i ren form og i høyt utbytte, og som unngår anvendelse av et sterkt surt hydrolysemedium.
Det er kjent ifølge US patentskrift 4.407.761 å fremstille 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre ved bisfosfonering av en aminokarboksylsyre med fosfoneringsreaktanter og deretter stanse reaksjonen ved tilsetning av en sterk, ikke oksiderende syre, fortrinnsvis konsentrert saltsyre, under oppvarming, for å hydrolysere det dannede fosformellom-produkt til sluttprodukt. Imidlertid oppstår problemer fra denne reaksjonen fordi bisfosfoneringsreaksjonsblandingen ikke forblir homogen og lokal stivning oppstår. Denne stivning for-årsaker variable utbytter, som delvis resulterer fra den eksoterme natur av reaksjonen på grunn av utvikling av "varme-flekker". For enn videre å fremstille natriumsaltet krever anvendelse av de kjente prosesser isolering av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre og et ytterligere trinn for å omdanne dette til mononatriumsaltet. Enn videre vil anvendelse av konsentrert saltsyre ved stansningen, hvis røk representerer et miljøproblem, også være nødvendig.
Enn videre beskriver US patentskrift 4.922.007 anvendelse av metansulfonsyre for å overvinne ikke-homo-genitets- og stivningsproblemene assosiert med bisfosfoner-ingsfasen, men anvender en ikke-pH-regulert vannstansning som fører til nærvær av en sterkt sur og korrosiv hydrolyseblanding som krever anvendelse av kostbare glassreaksjonskar med deres iboende trykkbegrensninger.
Foreliggende oppfinnelse løser disse problemer ved anvendelse av metansulfonsyre for å muliggjøre at bisfosfoner-ingsblandingen forblir flytende og homogen, og ved anvendelse av en pH-regulert, vandig reaksjonsstansning i området 4-10, etterfulgt av hydrolyse, som eliminerer behovet for konsentrert saltsyre ved reaksjonsstansningen. Foreliggende oppfinnelse eliminerer også behovet for å håndtere en korrosiv, sur hydrolyseproduktblanding, slik at rustfritt hydrolyse-utstyr snarere enn glassutstyr kan anvendes. Glassutstyr har iboende trykkbegrensninger og utvises ikke av rustfritt stål. Dette er en stor fordel ved foreliggende fremgangsmåte da det er blitt funnet at hydrolysehastigheten kan signifikant økes ved utførelse av hydrolysen under trykk.
Det er blitt funnet at ved reaksjonsstansningen vil en pH over 10 føre til lavere utbytter på grunn av dannede mellomprodukter som motstår hydrolyse, og en pH under 4 fører til meget lengre hydrolysetider. Enn videre er det blitt funnet at ABP er ustabil ved en pH over 8, slik at reaksjons-tider og hydrolysetider begrenses ved høyere pH-verdier.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bis-fosfonsyre eller salter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter: (a) omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 i nærvær av metansulfonsyre; (b) den resulterende blanding fra trinn (a) bringes i kontakt med en vandig hydrolyseblanding, hvori pH opprettholdes i området 4-10 under kontakttiden; og (c) gjenvinning av angitte 4-amino-l-hydroksybutyliden-l , 1-bisf osf onsyre eller salter derav.
Reaksjonen kan ytterligere utføres ved regulering av pH under den vandige stansning i et snevert område, dvs. 6-8, idet temperaturen opprettholdes mellom 0 og 20 °C, hvoretter hydrolyseblandingen oppvarmes til 50 "C-tilbakeløpstempera-turen, eller under trykk i et tilstrekkelig tidsrom for å sikre fullstendig hydrolyse til tittelproduktet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer ren krystallinsk 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre eller salter derav, som overraskende kan erholdes i høye utbytter. Oppfinnelsen innbefatter bisfosfonering av en amino-alkankarboksylsyre med fosfoneringsreaktanter i nærvær av metansulfonsyre, reaksjonsblandingen tilsettes en vandig hydrolyseblanding, pH opprettholdes ved 4-10, fosformellom-produktene dannet ved stansning av reaksjonen hydrolyseres, og 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre eller salter derav gjenvinnes. Forbindelsen kan krystalliseres direkte fra reaksjonsblandingen i ca. 90 % utbytte etter den pH-regulerte hydrolyse, og pH-justering til 4,3 uten ytterligere nødvendig rensing.
Aminoalkankarboksylsyrene som kan anvendes, er 4-aminosmørsyre. Bisfosfoneringsreaksjonen finner generelt sted ved temperaturer på fra 45 til 125 °C, fortrinnsvis rundt 65 °C.
Generelt anvendes 1-3, fortrinnsvis 2,0, mol H3P03 og generelt 1-5,0, fortrinnsvis 4,0, mol PC13 pr. mol aminokarboksylsyre. Mindre mengder av 4-aminosmørsyre kan anvendes som begrenser dannelsen av ABP-dimerer og reduserer de nødvendige hydrolysetider. Om ønsket kan inerte, organiske fortynnings-midler som ikke oppløser reaksjonsproduktet, i særdeleshet assisterte eller klorerte hydrokarboner slik som klorbenzen, tetrakloretan, tetrakloretylen og trikloretylen, anvendes ved reaksjonen med metansulfonsyre.
Etter reaksjonen under dannelse av produktet stanses reaksjonen, dvs. helles over i en vandig hydrolyseblanding. Betingelsene for stansningen er slik at pH reguleres i området på pH 4-10, og pH reguleres fortrinnsvis i et snevert pH-område, dvs. 6-8. Ved regulering av pH på denne måte er det blitt funnet at utbyttet av ABP kan maksimeres.
Den vandige hydrolyseblanding kan inneholde basiske eller sure materialer eller buffermidler.
Representative eksempler innbefatter natrium-, kalium- og litiumhydroksider, -karbonater, -bikarbonater, -dihydrogenfosfater, -hydrogenfosfater, -borater, -oksalater, -tartrater, -ftalater, -fosforsyresalter o.l. og blandinger derav.
Det foretrekkes at hydrolyseblandingen er en bufret løsning, fortrinnsvis en fosfat- eller bikarbonatbufret løsning i pH-området 6-8.
pH på den resulterende stoppblanding kan også reguleres under hydrolysen ved samtidig tilsetning av et basisk reagens, f.eks. natriumhydroksid.
Temperaturen på stoppreaksjonen utføres i området 0-90 °C og fortrinnsvis 0-20 °C. Den nødvendige tid for stoppreaksjonen vil variere i henhold til de anvendte volumer. Etter den pH-regulerte, temperaturregulerte stoppreaksjon om-røres den resulterende blanding og oppvarmes til et tempera-turområde på fra 50 °C til tilbakeløpstemperaturen, og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen på ca. 105-110 °C for å
fullføre og sikre fullstendig hydrolyse.
Volumforholdet mellom reaksjonsblandingen fra fosfo-neringstrinn (a) og volumet av den vandige hydrolyseblanding i stopptrinn (b) er ca. 1-5.
Alternativt kan hydrolyseblandingen delvis konsen-treres til ca. halvparten av det opprinnelige volum, ved destillasjon ved atmosfæretrykk eller redusert trykk, kan for-tynnes med vann til ca. det opprinnelige volum og deretter kokes under tilbakeløpskjøling. Denne prosedyre reduserer vesentlig hydrolysetiden.
Som et ytterligere alternativ kan hydrolyseblandingen oppvarmes til 110-165 °C i et lukket kar under trykk. Dette reduserer også vesentlig hydrolysetiden.
Det skal bemerkes at ved en pH over ca. 7-8 begynner ABP-produktet å gjennomgå nedbrytning med resulterende ut-byttetap, og fortrinnsvis skal således den ønskede hydrolyse-opparbeidelsesprosedyre utføres i pH-området på 6-8.
Reaksjonen er skjematisk vist som følger:
4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre-mono-natriumsalt-trihydrat beskrevet her er anvendbart som et farmasøytisk preparat og for behandling eller forhindring av sykdommer innbefattende benresorpsjon. Slike sykdommer som hyperkalsemi av ondartet art, Pagets sykdom og osteoporose behandles med fordel med 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bis-fosfonsyre-mononatriumsalt-trihydrat fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Andre farmasøytisk akseptable salter, slik som f.eks. kalsium, kaliumsalter, kan fremstilles i henhold til frem-gangsmåtene ifølge oppfinnelsen og er innbefattet innen opp-finnelsens ramme.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Ikke-pH-regulert hydrolyse:
Fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre-mononatriumsalt- trihydrat
Bisfosfoneringsreaksionsfase
En 250 ml kolbe ble utstyrt med mekanisk rører, et termoelement, en tilsetningstrakt og en tilbakeløpskjøler gjennom hvilken ble sirkulert saltvann ved -20 °C. Systemet ble koblet til en "caustic scrubber" som tilveiebrakte et bak-trykk på 0,035-0,07 kg/cm<2> på systemet. Systemet ble spylt med nitrogen og fylt med 20 g (0,19 mol) aminosmørsyre, 80 ml metansulfonsyre og 24 g (0,29 mol) fosforsyre. For operasjoner i større målestokk kan metansulfonsyren tilføres først, etterfulgt av 4-aminosmørsyren og fosforsyre. Etter blanding økte nøytralisasjonsvarmen og løsningen reaksjonstemperaturen til 75 °C. Suspensjonen ble aldret i 15 minutter ved 70-75 °C, resulterende i en klar, fargeløs løsning. Løsningen ble av-kjølt til 35 °C, og 40 ml (0,46 mol) fosfortriklorid (PC13) ble tilsatt forsiktig i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 65 "C og aldret ved denne temperatur i 20 timer. Reaksjonen skulle ikke tillates å forløpe noe særlig over 65 °C. Reaksjonen ble selvoppvarmende over 85 °C, og under adiabatiske betingelser vil temperaturen stadig øke. Ved 150 °C oppstod en eksoterm ledsaget av en stor trykk-frigivelse. Det anbefales derfor at reaksjonen umiddelbart stanses med kaldt vann hvis temperaturen når 85 °C.
Stansning; hydrolyse
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25 °C og ble tilsatt til 200 ml avionisert vann i løpet av 5 minutter. Kolben ble skylt med ytterligere 100 ml vann, og den kombi-nerte sterkt sure løsning (pH mindre enn null) ble aldret ved 95-100 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20 °C og ble opprettholdt ved 20-25 °C mens pH ble justert til 4,3 med ca. 80 ml 50 % NaOH. Den resulterende hvite suspensjon ble deretter avkjølt til 0-5 "C og aldret i 1 time. pH ble justert på nytt til 4,3 om nødvendig, og suspensjonen ble aldret ved 0-5 "Ci ytterligere 2 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, ble deretter vasket med 2 x 50 ml kaldt (0-5 °C) vann og 100 ml 95 % EtOH. Utbyttet etter lufttørking ved 40 °C til konstant vekt var 56,4 g (90 %).
Eksempel 2
Anvendelse av pH- regulert hydrolyse
Bisfosfoneringsreaksionsfase
De ovenfor angitte reagenser ble blandet og oppvarmet til 65 °C i 5 timer analogt med prosedyren ifølge eksempel 1.
Stansning; hydrolyse
Reaksjonsblandingen ble stanset i løpet av 35 minutter ved dråpevis tilsetning til en løsning av 10 g Na2HP04 i 1 1 vann ved pH 7,0. pH ved stansningen ble opprettholdt mellom 6,0 og 7,0 ved samtidig tilsetning av 25 % natriumhydroksid og ble opprettholdt under 25 °C ved kjøling med is. Så snart stansningen var fullført, ble pH fullført til 7,0, og løsningen ble konsentrert til 1080 ml ved atmosfæredestilla-sjon (100-104 °C) i løpet av 3 timer. Ved dette punkt ble reaksjonsblandingen oppdelt i to deler, A og B.
A, som var 630 ml, ble konsentrert til ytterligere 450 ml etter justering av pH til 4,3. Løsningen ble aldret over natten ved omgivende temperatur under hvilket tidspunkt produktet krystalliserte. Suspensjonen ble aldret ved 0 °C i 2 timer og ble deretter filtrert, vasket med 100 ml kaldt vann, 100 ml av 1:1 vann/etanol, 100 ml 100 % etanol og ble tørket under dannelse av 20,5 g (56 % utbytte).
B, som var 450 ml, ble behandlet ved tilbakeløps-koking i ytterligere 16 timer før justering av pH til 4,3 og konsentrering til 300 ml. Produktet ble isolert som ovenfor angitt under dannelse av 16,5 g (63 % utbytte) av ABP. Dette eksempel illustrerer at den ovenfor angitte bisfosfo-neringsreaksjon i forbindelse med en bufret stansning mini-merte ABP-dimerene og fosfonatene, som er mer vanskelig å hydrolysere, og reduserer derved de krevde hydrolysetider.
Eksempel 3
Bisfosfonering
Reaksjonen ble kjørt analogt under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1 (65 °C over natten) med den ovenfor angitte mengde av reaktanter. Det totale reaksjons-volum var 430 ml. Reaksjonsblandingen ble oppdelt i aliquoter før stansning.
Stansning; hydrolyse
Aliquoter ble helt over i 100 ml vann samtidig med tilsetning av 20 % natriumhydroksid for å opprettholde en pH på 6-10. pH ble justert til forskjellige verdier mellom 4 og 10, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en egnet tidsperiode for å produsere og isolere produkt (se nedenfor). pH ble deretter justert til 7, og løsningen ble filtrert. pH ble deretter justert til 4,3, og løsningen ble aldret over natten under hvilket tidspunkt produktet krystalliserte. Suspensjonen ble deretter aldret til 0 °C i 2 timer og ble filtrert. Kaken ble vasket med vann og deretter etanol og ble tørket.
Dette eksempel illustrerer at produktet kan stanses og hydrolyseres under nøytrale og basiske betingelser i godt utbytte, men at ved høyere pH-verdier er utbyttene lavere på grunn av konkurrerende degradering av produktet.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre eller salter derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 i nærvær av metansulfonsyre; (b) den resulterende blanding fra trinn (a) bringes i kontakt med en vandig hydrolyseblanding, hvori pH opprettholdes i området 4-10 under kontakttiden; og (c) gjenvinning av angitte 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre eller salter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpH opprettholdes i trinn (b) i området 6-8.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinn (b-2), nemlig oppvarming av nevnte resulterende blanding fra trinn (b) i området fra 50 °C til kokepunktet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (b) utføres ved en temperatur på fra 0 til 90 °C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte temperatur er 0-20 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte vandige hydrolyseblanding i trinn (b) er en fosfatbuffer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte buffer omfatter mononatriumdihydrogenfosfat og dinatriummonohydrogenfosfat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre-mononatriumsalt-trihydrat gjenvinnes .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 4-amino-l-hydroksy-butylidenl,1-bisfosfonsyre gjenvinnes.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre eller salter derav,
karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 i nærvær av metansulfonsyre ved en temperatur på ca. 65 °C; (b) den resulterende blanding fra trinn (a) bringes i kontakt med en vandig fosfatbufferoppløsning ved en temperatur i området 0-20 °C, og at pH opprettholdes mellom 6 og 8 under kontakttiden; (b-2) oppvarming av den resulterende blanding fra trinn (b) til kokepunktet; og (c) gjenvinning av nevnte 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre eller salter derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/540,997 US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO912395D0 NO912395D0 (no) | 1991-06-19 |
NO912395L NO912395L (no) | 1991-12-23 |
NO180050B true NO180050B (no) | 1996-10-28 |
NO180050C NO180050C (no) | 1997-02-05 |
Family
ID=24157769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO912395A NO180050C (no) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5019651A (no) |
EP (1) | EP0462663B1 (no) |
JP (1) | JPH07119229B2 (no) |
KR (1) | KR0173467B1 (no) |
AT (1) | ATE128470T1 (no) |
AU (1) | AU642264B2 (no) |
CA (1) | CA2044923C (no) |
CY (1) | CY1907A (no) |
DE (1) | DE69113325T2 (no) |
DK (1) | DK0462663T3 (no) |
ES (1) | ES2079026T3 (no) |
FI (1) | FI94347C (no) |
GR (1) | GR3017544T3 (no) |
HK (1) | HK64496A (no) |
IE (1) | IE69171B1 (no) |
IL (1) | IL98462A (no) |
LV (1) | LV11471B (no) |
NO (1) | NO180050C (no) |
NZ (1) | NZ238493A (no) |
PT (1) | PT97963B (no) |
ZA (1) | ZA914708B (no) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1246777B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1246778B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
US6399592B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss |
TW257765B (no) * | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
US5510517A (en) * | 1993-08-25 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
US5589691A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid |
US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
KR19980702210A (ko) * | 1995-02-17 | 1998-07-15 | 폴락 돈나 엘 | 비척추골 골절의 위험률을 감소시키는 방법 |
TW393488B (en) * | 1995-04-20 | 2000-06-11 | Merck & Co Inc | Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates |
AU713824B2 (en) * | 1995-05-12 | 1999-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
CA2223450A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices |
CA2221417C (en) * | 1995-06-06 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
KR100192215B1 (ko) * | 1996-09-03 | 1999-06-15 | 강재헌 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
BR9712197A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Merck & Co Inc | Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso. |
CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
SG120901A1 (en) | 1998-04-29 | 2006-04-26 | Procter & Gamble | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
TR200003136T2 (tr) | 1998-04-29 | 2001-03-21 | The Procter & Gamble Company | 1,3-İki ikameli-4-oksosiklik ürelerin yapımı ile ilgili yöntem. |
US6432931B1 (en) | 1998-06-24 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US6008207A (en) * | 1998-08-13 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
EP1702924A3 (en) * | 1998-08-27 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
DK1107974T3 (da) | 1998-08-27 | 2006-10-30 | Teva Pharma | Nye hydratformer af alendronat natrium, processer til fremstilling deraf, og farmaceutiske sammensætninger deraf |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
KR100327786B1 (ko) * | 1999-03-25 | 2002-03-14 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법 |
US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
US6963008B2 (en) * | 1999-07-19 | 2005-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
KR100327787B1 (ko) * | 2001-02-27 | 2002-03-15 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법 |
US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
GB0115824D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Rhodia Cons Spec Ltd | Improved solvent systems |
JP2005514400A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-19 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 骨疾患の治療方法 |
AU2002364051A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-09-02 | Children's Medical Center Corporation | Anti-cancer combination and use thereof |
ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
KR20060058151A (ko) * | 2002-05-10 | 2006-05-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
DE60331724D1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-29 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
WO2003103664A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
AU2003258433A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Merck Frosst Canada Ltd | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
EP1653913B1 (en) * | 2003-08-12 | 2012-05-23 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
AU2004266740B2 (en) | 2003-08-21 | 2010-08-26 | Merck Frosst Canada Ltd | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
SI1656386T1 (sl) * | 2003-08-21 | 2010-04-30 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Postopek za pripravo spojin, ki so bifosfonske kisline |
MXPA06003063A (es) * | 2003-09-19 | 2006-05-31 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina- d y un bisfosfonato. |
US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
WO2005115331A2 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | The Procter & Gamble Company | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
US8465284B2 (en) * | 2004-07-08 | 2013-06-18 | 3M Innovative Properties Company | Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes |
KR101260525B1 (ko) * | 2004-08-11 | 2013-05-06 | 쓰리엠 도이칠란드 게엠베하 | 다수의 산성 화합물을 포함하는 자체-접착성 조성물 |
US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
US8722734B2 (en) | 2005-03-02 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composition for inhibition of cathepsin K |
EP1865928A1 (en) * | 2005-03-17 | 2007-12-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate biphosphonate compositions |
US7872144B2 (en) * | 2005-06-13 | 2011-01-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof |
AR054673A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-07-11 | Gador Sa | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
DE602006005597D1 (de) * | 2005-12-27 | 2009-04-23 | Ipca Lab Ltd | Verbesserter Herstellungsprozess von 4-Amino-Hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonischer Säure und ihrer Salze |
WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
EP1987046A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
BRPI0710421A2 (pt) * | 2006-05-11 | 2011-08-09 | Ind Swift Ltd | processo para a preparação de ácido risedrÈnico puro ou sais |
CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
WO2008076739A2 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
CN102124016A (zh) * | 2008-07-11 | 2011-07-13 | 斯索恩有限公司 | 制备1-羟基亚烷基-1,1-双膦酸的方法 |
US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
WO2010143193A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof |
EA201270328A1 (ru) | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
US8779135B2 (en) | 2009-10-02 | 2014-07-15 | Straitmark Holding Ag | Method for the manufacture of aminohydroxy diphosphonic acids |
CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
EP2648702B1 (en) | 2010-12-06 | 2019-03-06 | Effrx Pharmaceuticals SA | Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics |
EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
PT2731591T (pt) | 2011-07-13 | 2020-09-18 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Lipossomas que coencapsulam um bisfosfonato e um agente anfipático |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015054089A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
US10328082B2 (en) | 2014-05-30 | 2019-06-25 | Pfizer Inc. | Methods of use and combinations |
EP3307747A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-02-27 | Simon Fraser University | AMIDE-LINKED EP4-BISPHOSPHONATE AGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CN112867724A (zh) | 2018-07-23 | 2021-05-28 | 广州噢斯荣医药技术有限公司 | 二膦酸盐药物缀合物 |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1387311A (en) * | 1972-03-24 | 1975-03-12 | Gullick Dobson Ltd | Mine roof supports |
DE2534390C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
US4163733A (en) * | 1977-10-25 | 1979-08-07 | Buckman Laboratories, Inc. | Synergistic compositions for corrosion and scale control |
US4100167A (en) * | 1977-05-09 | 1978-07-11 | Nalco Chemical Company | Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system |
DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
DE3047107A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren |
IT1194748B (it) * | 1981-02-12 | 1988-09-28 | Gentili Ist Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
IT1187828B (it) * | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
-
1990
- 1990-06-20 US US07/540,997 patent/US5019651A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-11 NZ NZ238493A patent/NZ238493A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 IL IL9846291A patent/IL98462A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 DK DK91201490.9T patent/DK0462663T3/da active
- 1991-06-14 DE DE69113325T patent/DE69113325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 AT AT91201490T patent/ATE128470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CY CY190791A patent/CY1907A/xx unknown
- 1991-06-14 PT PT97963A patent/PT97963B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 EP EP91201490A patent/EP0462663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 ES ES91201490T patent/ES2079026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 CA CA002044923A patent/CA2044923C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 AU AU78498/91A patent/AU642264B2/en not_active Expired
- 1991-06-19 JP JP3147090A patent/JPH07119229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 NO NO912395A patent/NO180050C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 FI FI913008A patent/FI94347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 KR KR1019910010131A patent/KR0173467B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 IE IE211291A patent/IE69171B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 ZA ZA914708A patent/ZA914708B/xx unknown
-
1995
- 1995-09-28 GR GR950402510T patent/GR3017544T3/el unknown
-
1996
- 1996-02-02 LV LVP-96-27A patent/LV11471B/en unknown
- 1996-04-11 HK HK64496A patent/HK64496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LV11471B (en) | 1996-12-20 |
JPH05132492A (ja) | 1993-05-28 |
CY1907A (en) | 1991-06-14 |
DE69113325D1 (de) | 1995-11-02 |
FI94347B (fi) | 1995-05-15 |
NO912395D0 (no) | 1991-06-19 |
AU7849891A (en) | 1992-01-02 |
CA2044923C (en) | 1996-06-18 |
NO180050C (no) | 1997-02-05 |
FI94347C (fi) | 1995-08-25 |
FI913008A0 (fi) | 1991-06-19 |
EP0462663A1 (en) | 1991-12-27 |
LV11471A (lv) | 1996-08-20 |
US5019651A (en) | 1991-05-28 |
ATE128470T1 (de) | 1995-10-15 |
DE69113325T2 (de) | 1996-05-02 |
FI913008A (fi) | 1991-12-21 |
DK0462663T3 (da) | 1996-01-29 |
IE912112A1 (en) | 1992-01-01 |
ES2079026T3 (es) | 1996-01-01 |
EP0462663B1 (en) | 1995-09-27 |
JPH07119229B2 (ja) | 1995-12-20 |
NO912395L (no) | 1991-12-23 |
NZ238493A (en) | 1992-09-25 |
HK64496A (en) | 1996-04-19 |
IL98462A0 (en) | 1992-07-15 |
GR3017544T3 (en) | 1995-12-31 |
KR0173467B1 (en) | 1999-04-01 |
ZA914708B (en) | 1992-03-25 |
IL98462A (en) | 1995-12-08 |
AU642264B2 (en) | 1993-10-14 |
IE69171B1 (en) | 1996-08-07 |
PT97963A (pt) | 1992-03-31 |
PT97963B (pt) | 1998-11-30 |
CA2044923A1 (en) | 1991-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO180050B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav | |
US4922007A (en) | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
US4486358A (en) | Process for producing N-phosphonomethylglycine | |
US6573401B1 (en) | Process for producing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodium salt | |
KR940002979B1 (ko) | 이미노디아세토니트릴과 이미노디아세트산의 제조방법 | |
CA1184933A (en) | Process for the production of ethylenediamine tetraacetic acid | |
EP1243592B1 (en) | A process for the preparation of risedronic acid | |
JPH04342596A (ja) | アミノジホスホン酸類の製造法 | |
US4376737A (en) | Process for the production of naphthylaminehydroxysulphonic acids | |
US3200150A (en) | Process for the preparation of amides | |
CA1196014A (en) | Process for producing n-phosphonomethylglycine | |
US4534904A (en) | Process for producing N-phosphonomethylglycine | |
JPS582227B2 (ja) | アルフア− − アミノサン ノ セイゾウホウホウ | |
US5898073A (en) | Process for the preparation of 2,4,6-trichloropyrimidine | |
JPS59206369A (ja) | 純粋なシアヌ−ル酸の製造方法 | |
JPS6067465A (ja) | イミダゾ−ルの製造方法 | |
RO112355B1 (ro) | PROCEDEU IMBUNATATIT DE PREPARARE A ACIDULUI 4-AMII\l0-'l-HIDR0XIBUTILIDEI\M,1-BIF0SF0NIC SAU A SĂRURILOR ACESTUIA |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |