NO180050B - Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav Download PDF

Info

Publication number
NO180050B
NO180050B NO912395A NO912395A NO180050B NO 180050 B NO180050 B NO 180050B NO 912395 A NO912395 A NO 912395A NO 912395 A NO912395 A NO 912395A NO 180050 B NO180050 B NO 180050B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
amino
hydroxybutylidene
mixture
salts
Prior art date
Application number
NO912395A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912395D0 (no
NO180050C (no
NO912395L (no
Inventor
Gerard R Kieczykowski
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24157769&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO180050(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO912395D0 publication Critical patent/NO912395D0/no
Publication of NO912395L publication Critical patent/NO912395L/no
Publication of NO180050B publication Critical patent/NO180050B/no
Publication of NO180050C publication Critical patent/NO180050C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav, hvori sluttproduktet erholdes i ren form og i høyt utbytte, og som unngår anvendelse av et sterkt surt hydrolysemedium.
Det er kjent ifølge US patentskrift 4.407.761 å fremstille 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre ved bisfosfonering av en aminokarboksylsyre med fosfoneringsreaktanter og deretter stanse reaksjonen ved tilsetning av en sterk, ikke oksiderende syre, fortrinnsvis konsentrert saltsyre, under oppvarming, for å hydrolysere det dannede fosformellom-produkt til sluttprodukt. Imidlertid oppstår problemer fra denne reaksjonen fordi bisfosfoneringsreaksjonsblandingen ikke forblir homogen og lokal stivning oppstår. Denne stivning for-årsaker variable utbytter, som delvis resulterer fra den eksoterme natur av reaksjonen på grunn av utvikling av "varme-flekker". For enn videre å fremstille natriumsaltet krever anvendelse av de kjente prosesser isolering av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre og et ytterligere trinn for å omdanne dette til mononatriumsaltet. Enn videre vil anvendelse av konsentrert saltsyre ved stansningen, hvis røk representerer et miljøproblem, også være nødvendig.
Enn videre beskriver US patentskrift 4.922.007 anvendelse av metansulfonsyre for å overvinne ikke-homo-genitets- og stivningsproblemene assosiert med bisfosfoner-ingsfasen, men anvender en ikke-pH-regulert vannstansning som fører til nærvær av en sterkt sur og korrosiv hydrolyseblanding som krever anvendelse av kostbare glassreaksjonskar med deres iboende trykkbegrensninger.
Foreliggende oppfinnelse løser disse problemer ved anvendelse av metansulfonsyre for å muliggjøre at bisfosfoner-ingsblandingen forblir flytende og homogen, og ved anvendelse av en pH-regulert, vandig reaksjonsstansning i området 4-10, etterfulgt av hydrolyse, som eliminerer behovet for konsentrert saltsyre ved reaksjonsstansningen. Foreliggende oppfinnelse eliminerer også behovet for å håndtere en korrosiv, sur hydrolyseproduktblanding, slik at rustfritt hydrolyse-utstyr snarere enn glassutstyr kan anvendes. Glassutstyr har iboende trykkbegrensninger og utvises ikke av rustfritt stål. Dette er en stor fordel ved foreliggende fremgangsmåte da det er blitt funnet at hydrolysehastigheten kan signifikant økes ved utførelse av hydrolysen under trykk.
Det er blitt funnet at ved reaksjonsstansningen vil en pH over 10 føre til lavere utbytter på grunn av dannede mellomprodukter som motstår hydrolyse, og en pH under 4 fører til meget lengre hydrolysetider. Enn videre er det blitt funnet at ABP er ustabil ved en pH over 8, slik at reaksjons-tider og hydrolysetider begrenses ved høyere pH-verdier.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bis-fosfonsyre eller salter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter: (a) omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 i nærvær av metansulfonsyre; (b) den resulterende blanding fra trinn (a) bringes i kontakt med en vandig hydrolyseblanding, hvori pH opprettholdes i området 4-10 under kontakttiden; og (c) gjenvinning av angitte 4-amino-l-hydroksybutyliden-l , 1-bisf osf onsyre eller salter derav.
Reaksjonen kan ytterligere utføres ved regulering av pH under den vandige stansning i et snevert område, dvs. 6-8, idet temperaturen opprettholdes mellom 0 og 20 °C, hvoretter hydrolyseblandingen oppvarmes til 50 "C-tilbakeløpstempera-turen, eller under trykk i et tilstrekkelig tidsrom for å sikre fullstendig hydrolyse til tittelproduktet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer ren krystallinsk 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre eller salter derav, som overraskende kan erholdes i høye utbytter. Oppfinnelsen innbefatter bisfosfonering av en amino-alkankarboksylsyre med fosfoneringsreaktanter i nærvær av metansulfonsyre, reaksjonsblandingen tilsettes en vandig hydrolyseblanding, pH opprettholdes ved 4-10, fosformellom-produktene dannet ved stansning av reaksjonen hydrolyseres, og 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bisfosfonsyre eller salter derav gjenvinnes. Forbindelsen kan krystalliseres direkte fra reaksjonsblandingen i ca. 90 % utbytte etter den pH-regulerte hydrolyse, og pH-justering til 4,3 uten ytterligere nødvendig rensing.
Aminoalkankarboksylsyrene som kan anvendes, er 4-aminosmørsyre. Bisfosfoneringsreaksjonen finner generelt sted ved temperaturer på fra 45 til 125 °C, fortrinnsvis rundt 65 °C.
Generelt anvendes 1-3, fortrinnsvis 2,0, mol H3P03 og generelt 1-5,0, fortrinnsvis 4,0, mol PC13 pr. mol aminokarboksylsyre. Mindre mengder av 4-aminosmørsyre kan anvendes som begrenser dannelsen av ABP-dimerer og reduserer de nødvendige hydrolysetider. Om ønsket kan inerte, organiske fortynnings-midler som ikke oppløser reaksjonsproduktet, i særdeleshet assisterte eller klorerte hydrokarboner slik som klorbenzen, tetrakloretan, tetrakloretylen og trikloretylen, anvendes ved reaksjonen med metansulfonsyre.
Etter reaksjonen under dannelse av produktet stanses reaksjonen, dvs. helles over i en vandig hydrolyseblanding. Betingelsene for stansningen er slik at pH reguleres i området på pH 4-10, og pH reguleres fortrinnsvis i et snevert pH-område, dvs. 6-8. Ved regulering av pH på denne måte er det blitt funnet at utbyttet av ABP kan maksimeres.
Den vandige hydrolyseblanding kan inneholde basiske eller sure materialer eller buffermidler.
Representative eksempler innbefatter natrium-, kalium- og litiumhydroksider, -karbonater, -bikarbonater, -dihydrogenfosfater, -hydrogenfosfater, -borater, -oksalater, -tartrater, -ftalater, -fosforsyresalter o.l. og blandinger derav.
Det foretrekkes at hydrolyseblandingen er en bufret løsning, fortrinnsvis en fosfat- eller bikarbonatbufret løsning i pH-området 6-8.
pH på den resulterende stoppblanding kan også reguleres under hydrolysen ved samtidig tilsetning av et basisk reagens, f.eks. natriumhydroksid.
Temperaturen på stoppreaksjonen utføres i området 0-90 °C og fortrinnsvis 0-20 °C. Den nødvendige tid for stoppreaksjonen vil variere i henhold til de anvendte volumer. Etter den pH-regulerte, temperaturregulerte stoppreaksjon om-røres den resulterende blanding og oppvarmes til et tempera-turområde på fra 50 °C til tilbakeløpstemperaturen, og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen på ca. 105-110 °C for å
fullføre og sikre fullstendig hydrolyse.
Volumforholdet mellom reaksjonsblandingen fra fosfo-neringstrinn (a) og volumet av den vandige hydrolyseblanding i stopptrinn (b) er ca. 1-5.
Alternativt kan hydrolyseblandingen delvis konsen-treres til ca. halvparten av det opprinnelige volum, ved destillasjon ved atmosfæretrykk eller redusert trykk, kan for-tynnes med vann til ca. det opprinnelige volum og deretter kokes under tilbakeløpskjøling. Denne prosedyre reduserer vesentlig hydrolysetiden.
Som et ytterligere alternativ kan hydrolyseblandingen oppvarmes til 110-165 °C i et lukket kar under trykk. Dette reduserer også vesentlig hydrolysetiden.
Det skal bemerkes at ved en pH over ca. 7-8 begynner ABP-produktet å gjennomgå nedbrytning med resulterende ut-byttetap, og fortrinnsvis skal således den ønskede hydrolyse-opparbeidelsesprosedyre utføres i pH-området på 6-8.
Reaksjonen er skjematisk vist som følger:
4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre-mono-natriumsalt-trihydrat beskrevet her er anvendbart som et farmasøytisk preparat og for behandling eller forhindring av sykdommer innbefattende benresorpsjon. Slike sykdommer som hyperkalsemi av ondartet art, Pagets sykdom og osteoporose behandles med fordel med 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bis-fosfonsyre-mononatriumsalt-trihydrat fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Andre farmasøytisk akseptable salter, slik som f.eks. kalsium, kaliumsalter, kan fremstilles i henhold til frem-gangsmåtene ifølge oppfinnelsen og er innbefattet innen opp-finnelsens ramme.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Ikke-pH-regulert hydrolyse:
Fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre-mononatriumsalt- trihydrat
Bisfosfoneringsreaksionsfase
En 250 ml kolbe ble utstyrt med mekanisk rører, et termoelement, en tilsetningstrakt og en tilbakeløpskjøler gjennom hvilken ble sirkulert saltvann ved -20 °C. Systemet ble koblet til en "caustic scrubber" som tilveiebrakte et bak-trykk på 0,035-0,07 kg/cm<2> på systemet. Systemet ble spylt med nitrogen og fylt med 20 g (0,19 mol) aminosmørsyre, 80 ml metansulfonsyre og 24 g (0,29 mol) fosforsyre. For operasjoner i større målestokk kan metansulfonsyren tilføres først, etterfulgt av 4-aminosmørsyren og fosforsyre. Etter blanding økte nøytralisasjonsvarmen og løsningen reaksjonstemperaturen til 75 °C. Suspensjonen ble aldret i 15 minutter ved 70-75 °C, resulterende i en klar, fargeløs løsning. Løsningen ble av-kjølt til 35 °C, og 40 ml (0,46 mol) fosfortriklorid (PC13) ble tilsatt forsiktig i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 65 "C og aldret ved denne temperatur i 20 timer. Reaksjonen skulle ikke tillates å forløpe noe særlig over 65 °C. Reaksjonen ble selvoppvarmende over 85 °C, og under adiabatiske betingelser vil temperaturen stadig øke. Ved 150 °C oppstod en eksoterm ledsaget av en stor trykk-frigivelse. Det anbefales derfor at reaksjonen umiddelbart stanses med kaldt vann hvis temperaturen når 85 °C.
Stansning; hydrolyse
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25 °C og ble tilsatt til 200 ml avionisert vann i løpet av 5 minutter. Kolben ble skylt med ytterligere 100 ml vann, og den kombi-nerte sterkt sure løsning (pH mindre enn null) ble aldret ved 95-100 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20 °C og ble opprettholdt ved 20-25 °C mens pH ble justert til 4,3 med ca. 80 ml 50 % NaOH. Den resulterende hvite suspensjon ble deretter avkjølt til 0-5 "C og aldret i 1 time. pH ble justert på nytt til 4,3 om nødvendig, og suspensjonen ble aldret ved 0-5 "Ci ytterligere 2 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, ble deretter vasket med 2 x 50 ml kaldt (0-5 °C) vann og 100 ml 95 % EtOH. Utbyttet etter lufttørking ved 40 °C til konstant vekt var 56,4 g (90 %).
Eksempel 2
Anvendelse av pH- regulert hydrolyse
Bisfosfoneringsreaksionsfase
De ovenfor angitte reagenser ble blandet og oppvarmet til 65 °C i 5 timer analogt med prosedyren ifølge eksempel 1.
Stansning; hydrolyse
Reaksjonsblandingen ble stanset i løpet av 35 minutter ved dråpevis tilsetning til en løsning av 10 g Na2HP04 i 1 1 vann ved pH 7,0. pH ved stansningen ble opprettholdt mellom 6,0 og 7,0 ved samtidig tilsetning av 25 % natriumhydroksid og ble opprettholdt under 25 °C ved kjøling med is. Så snart stansningen var fullført, ble pH fullført til 7,0, og løsningen ble konsentrert til 1080 ml ved atmosfæredestilla-sjon (100-104 °C) i løpet av 3 timer. Ved dette punkt ble reaksjonsblandingen oppdelt i to deler, A og B.
A, som var 630 ml, ble konsentrert til ytterligere 450 ml etter justering av pH til 4,3. Løsningen ble aldret over natten ved omgivende temperatur under hvilket tidspunkt produktet krystalliserte. Suspensjonen ble aldret ved 0 °C i 2 timer og ble deretter filtrert, vasket med 100 ml kaldt vann, 100 ml av 1:1 vann/etanol, 100 ml 100 % etanol og ble tørket under dannelse av 20,5 g (56 % utbytte).
B, som var 450 ml, ble behandlet ved tilbakeløps-koking i ytterligere 16 timer før justering av pH til 4,3 og konsentrering til 300 ml. Produktet ble isolert som ovenfor angitt under dannelse av 16,5 g (63 % utbytte) av ABP. Dette eksempel illustrerer at den ovenfor angitte bisfosfo-neringsreaksjon i forbindelse med en bufret stansning mini-merte ABP-dimerene og fosfonatene, som er mer vanskelig å hydrolysere, og reduserer derved de krevde hydrolysetider.
Eksempel 3
Bisfosfonering
Reaksjonen ble kjørt analogt under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1 (65 °C over natten) med den ovenfor angitte mengde av reaktanter. Det totale reaksjons-volum var 430 ml. Reaksjonsblandingen ble oppdelt i aliquoter før stansning.
Stansning; hydrolyse
Aliquoter ble helt over i 100 ml vann samtidig med tilsetning av 20 % natriumhydroksid for å opprettholde en pH på 6-10. pH ble justert til forskjellige verdier mellom 4 og 10, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en egnet tidsperiode for å produsere og isolere produkt (se nedenfor). pH ble deretter justert til 7, og løsningen ble filtrert. pH ble deretter justert til 4,3, og løsningen ble aldret over natten under hvilket tidspunkt produktet krystalliserte. Suspensjonen ble deretter aldret til 0 °C i 2 timer og ble filtrert. Kaken ble vasket med vann og deretter etanol og ble tørket.
Dette eksempel illustrerer at produktet kan stanses og hydrolyseres under nøytrale og basiske betingelser i godt utbytte, men at ved høyere pH-verdier er utbyttene lavere på grunn av konkurrerende degradering av produktet.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre eller salter derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 i nærvær av metansulfonsyre; (b) den resulterende blanding fra trinn (a) bringes i kontakt med en vandig hydrolyseblanding, hvori pH opprettholdes i området 4-10 under kontakttiden; og (c) gjenvinning av angitte 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre eller salter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpH opprettholdes i trinn (b) i området 6-8.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinn (b-2), nemlig oppvarming av nevnte resulterende blanding fra trinn (b) i området fra 50 °C til kokepunktet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (b) utføres ved en temperatur på fra 0 til 90 °C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte temperatur er 0-20 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte vandige hydrolyseblanding i trinn (b) er en fosfatbuffer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte buffer omfatter mononatriumdihydrogenfosfat og dinatriummonohydrogenfosfat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre-mononatriumsalt-trihydrat gjenvinnes .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 4-amino-l-hydroksy-butylidenl,1-bisfosfonsyre gjenvinnes.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre eller salter derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 i nærvær av metansulfonsyre ved en temperatur på ca. 65 °C; (b) den resulterende blanding fra trinn (a) bringes i kontakt med en vandig fosfatbufferoppløsning ved en temperatur i området 0-20 °C, og at pH opprettholdes mellom 6 og 8 under kontakttiden; (b-2) oppvarming av den resulterende blanding fra trinn (b) til kokepunktet; og (c) gjenvinning av nevnte 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisf osf onsyre eller salter derav.
NO912395A 1990-06-20 1991-06-19 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav NO180050C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/540,997 US5019651A (en) 1990-06-20 1990-06-20 Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912395D0 NO912395D0 (no) 1991-06-19
NO912395L NO912395L (no) 1991-12-23
NO180050B true NO180050B (no) 1996-10-28
NO180050C NO180050C (no) 1997-02-05

Family

ID=24157769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912395A NO180050C (no) 1990-06-20 1991-06-19 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5019651A (no)
EP (1) EP0462663B1 (no)
JP (1) JPH07119229B2 (no)
KR (1) KR0173467B1 (no)
AT (1) ATE128470T1 (no)
AU (1) AU642264B2 (no)
CA (1) CA2044923C (no)
CY (1) CY1907A (no)
DE (1) DE69113325T2 (no)
DK (1) DK0462663T3 (no)
ES (1) ES2079026T3 (no)
FI (1) FI94347C (no)
GR (1) GR3017544T3 (no)
HK (1) HK64496A (no)
IE (1) IE69171B1 (no)
IL (1) IL98462A (no)
LV (1) LV11471B (no)
NO (1) NO180050C (no)
NZ (1) NZ238493A (no)
PT (1) PT97963B (no)
ZA (1) ZA914708B (no)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1246777B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1246778B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
TW257765B (no) * 1993-08-25 1995-09-21 Merck & Co Inc
US5510517A (en) * 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5449819A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Process for removing waste pox, alendronate and its by products
US5589691A (en) * 1994-06-06 1996-12-31 Merck & Co., Inc. Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
KR19980702210A (ko) * 1995-02-17 1998-07-15 폴락 돈나 엘 비척추골 골절의 위험률을 감소시키는 방법
TW393488B (en) * 1995-04-20 2000-06-11 Merck & Co Inc Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates
AU713824B2 (en) * 1995-05-12 1999-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts
CA2223450A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
CA2221417C (en) * 1995-06-06 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
KR100192215B1 (ko) * 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
BR9712197A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Merck & Co Inc Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso.
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
SG120901A1 (en) 1998-04-29 2006-04-26 Procter & Gamble Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
TR200003136T2 (tr) 1998-04-29 2001-03-21 The Procter & Gamble Company 1,3-İki ikameli-4-oksosiklik ürelerin yapımı ile ilgili yöntem.
US6432931B1 (en) 1998-06-24 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6008207A (en) * 1998-08-13 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
EP1702924A3 (en) * 1998-08-27 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
DK1107974T3 (da) 1998-08-27 2006-10-30 Teva Pharma Nye hydratformer af alendronat natrium, processer til fremstilling deraf, og farmaceutiske sammensætninger deraf
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
KR100327786B1 (ko) * 1999-03-25 2002-03-14 유승필 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법
US6315566B1 (en) 1999-05-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Dental materials
US6143919A (en) * 1999-05-18 2000-11-07 3M Innovative Properties Company Polymerizable acidic compounds and methods of preparation
US6963008B2 (en) * 1999-07-19 2005-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
ES2153794B1 (es) 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
KR100327787B1 (ko) * 2001-02-27 2002-03-15 유승필 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TR200101250A2 (tr) * 2001-05-10 2003-04-21 E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
GB0115824D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems
JP2005514400A (ja) * 2001-12-21 2005-05-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 骨疾患の治療方法
AU2002364051A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-02 Children's Medical Center Corporation Anti-cancer combination and use thereof
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
KR20060058151A (ko) * 2002-05-10 2006-05-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
DE60331724D1 (de) * 2002-05-17 2010-04-29 Teva Pharma Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
AU2003258433A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-19 Merck Frosst Canada Ltd Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
SI1596870T2 (sl) * 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US20040206932A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
EP1653913B1 (en) * 2003-08-12 2012-05-23 3M Innovative Properties Company Self-etching dental compositions and methods
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
SI1656386T1 (sl) * 2003-08-21 2010-04-30 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Postopek za pripravo spojin, ki so bifosfonske kisline
MXPA06003063A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina- d y un bisfosfonato.
US20050113343A1 (en) * 2003-10-14 2005-05-26 Pliva - Research And Development Ltd. Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
WO2005115331A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 The Procter & Gamble Company Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US8465284B2 (en) * 2004-07-08 2013-06-18 3M Innovative Properties Company Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes
KR101260525B1 (ko) * 2004-08-11 2013-05-06 쓰리엠 도이칠란드 게엠베하 다수의 산성 화합물을 포함하는 자체-접착성 조성물
US7361761B2 (en) * 2004-09-28 2008-04-22 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of bisphosphonic acid
US8722734B2 (en) 2005-03-02 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin K
EP1865928A1 (en) * 2005-03-17 2007-12-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
US7872144B2 (en) * 2005-06-13 2011-01-18 Jubilant Organosys Limited Process for producing biphosphonic acids and forms thereof
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
US8003820B2 (en) * 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
DE602006005597D1 (de) * 2005-12-27 2009-04-23 Ipca Lab Ltd Verbesserter Herstellungsprozess von 4-Amino-Hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonischer Säure und ihrer Salze
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
EP1987046A1 (en) * 2006-02-20 2008-11-05 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
BRPI0710421A2 (pt) * 2006-05-11 2011-08-09 Ind Swift Ltd processo para a preparação de ácido risedrÈnico puro ou sais
CA2570949A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-12 Apotex Pharmachem Inc. Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof
WO2008076739A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 3M Innovative Properties Company Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye
US20090170815A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-02 Roxane Laboratories Incorporated. Alendronate oral liquid formulations
CN102124016A (zh) * 2008-07-11 2011-07-13 斯索恩有限公司 制备1-羟基亚烷基-1,1-双膦酸的方法
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
WO2010143193A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
EA201270328A1 (ru) 2009-08-28 2012-09-28 Синтон Б. В. Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот
US8779135B2 (en) 2009-10-02 2014-07-15 Straitmark Holding Ag Method for the manufacture of aminohydroxy diphosphonic acids
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
EP2648702B1 (en) 2010-12-06 2019-03-06 Effrx Pharmaceuticals SA Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PT2731591T (pt) 2011-07-13 2020-09-18 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Lipossomas que coencapsulam um bisfosfonato e um agente anfipático
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
US10328082B2 (en) 2014-05-30 2019-06-25 Pfizer Inc. Methods of use and combinations
EP3307747A4 (en) 2015-06-12 2019-02-27 Simon Fraser University AMIDE-LINKED EP4-BISPHOSPHONATE AGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN112867724A (zh) 2018-07-23 2021-05-28 广州噢斯荣医药技术有限公司 二膦酸盐药物缀合物
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1387311A (en) * 1972-03-24 1975-03-12 Gullick Dobson Ltd Mine roof supports
DE2534390C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
US4163733A (en) * 1977-10-25 1979-08-07 Buckman Laboratories, Inc. Synergistic compositions for corrosion and scale control
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2943498C2 (de) * 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) * 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
DE3047107A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren
IT1194748B (it) * 1981-02-12 1988-09-28 Gentili Ist Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1196315B (it) * 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LV11471B (en) 1996-12-20
JPH05132492A (ja) 1993-05-28
CY1907A (en) 1991-06-14
DE69113325D1 (de) 1995-11-02
FI94347B (fi) 1995-05-15
NO912395D0 (no) 1991-06-19
AU7849891A (en) 1992-01-02
CA2044923C (en) 1996-06-18
NO180050C (no) 1997-02-05
FI94347C (fi) 1995-08-25
FI913008A0 (fi) 1991-06-19
EP0462663A1 (en) 1991-12-27
LV11471A (lv) 1996-08-20
US5019651A (en) 1991-05-28
ATE128470T1 (de) 1995-10-15
DE69113325T2 (de) 1996-05-02
FI913008A (fi) 1991-12-21
DK0462663T3 (da) 1996-01-29
IE912112A1 (en) 1992-01-01
ES2079026T3 (es) 1996-01-01
EP0462663B1 (en) 1995-09-27
JPH07119229B2 (ja) 1995-12-20
NO912395L (no) 1991-12-23
NZ238493A (en) 1992-09-25
HK64496A (en) 1996-04-19
IL98462A0 (en) 1992-07-15
GR3017544T3 (en) 1995-12-31
KR0173467B1 (en) 1999-04-01
ZA914708B (en) 1992-03-25
IL98462A (en) 1995-12-08
AU642264B2 (en) 1993-10-14
IE69171B1 (en) 1996-08-07
PT97963A (pt) 1992-03-31
PT97963B (pt) 1998-11-30
CA2044923A1 (en) 1991-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180050B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre (ABP) eller salter derav
US4922007A (en) Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US4486358A (en) Process for producing N-phosphonomethylglycine
US6573401B1 (en) Process for producing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodium salt
KR940002979B1 (ko) 이미노디아세토니트릴과 이미노디아세트산의 제조방법
CA1184933A (en) Process for the production of ethylenediamine tetraacetic acid
EP1243592B1 (en) A process for the preparation of risedronic acid
JPH04342596A (ja) アミノジホスホン酸類の製造法
US4376737A (en) Process for the production of naphthylaminehydroxysulphonic acids
US3200150A (en) Process for the preparation of amides
CA1196014A (en) Process for producing n-phosphonomethylglycine
US4534904A (en) Process for producing N-phosphonomethylglycine
JPS582227B2 (ja) アルフア− − アミノサン ノ セイゾウホウホウ
US5898073A (en) Process for the preparation of 2,4,6-trichloropyrimidine
JPS59206369A (ja) 純粋なシアヌ−ル酸の製造方法
JPS6067465A (ja) イミダゾ−ルの製造方法
RO112355B1 (ro) PROCEDEU IMBUNATATIT DE PREPARARE A ACIDULUI 4-AMII\l0-&#39;l-HIDR0XIBUTILIDEI\M,1-BIF0SF0NIC SAU A SĂRURILOR ACESTUIA

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired