JPH05132492A - ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法 - Google Patents

４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法

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JPH05132492A JP3147090A JP14709091A JPH05132492A JP H05132492 A JPH05132492 A JP H05132492A JP 3147090 A JP3147090 A JP 3147090A JP 14709091 A JP14709091 A JP 14709091A JP H05132492 A JPH05132492 A JP H05132492A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）あるいはそ
の塩を製造する改善された方法に関するものであり、こ
れにより最終生成物は純粋な形、高収率で得られ、ま
た、強酸性の加水分解媒体の使用を必要としない方法を
提供する。 【構成】 （ａ） メタンスルフォン酸の存在下で、４
−アミノブチル酸を亜燐酸とＰＣｌ3との混合物と反応
し、（ｂ） 工程（ａ）から得られた混合物を、水性加
水分解混合物と接触させ、接触させている間はｐＨを４
から１０の範囲に維持し、（ｃ） 前記４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ある
いはその塩を回収することからなる４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸あるいは
その塩の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）あるいは
その塩を製造する改善された方法に関するものであり、
これにより最終生成物は純粋な形、高収率で得られ、ま
た、強酸性の加水分解媒体の使用を必要としないもので
ある。
【０００２】ヘンケル コマンジゲセルシャフト（Henke
l Kommanditgessellschaft）の米国特許第４，４０７，
７６１号によれば、アミノカルボン酸をホスホン化剤で
ビスホスホン化し、ついでこの反応混合物に強い非酸化
性の酸、好ましくは濃塩酸を添加して、クエンチし、加
熱しなから形成された含燐中間体を最終生成物へ加水分
解して、４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸を製造することが知られてい
る。しかし、この反応には、ビスホスホン化反応混合物
が均一とならず、局所的な固化が発生する問題がある。
この固化は収率の変動の原因となるが、これは反応の発
熱性のための部分的に“ホットスポット”が発生するこ
とによる。さらに、従来技術の方法を用いてナトリウム
塩を製造するために、４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−１，１−ビスホスホン酸を単離し、さらに、こ
れを１ナトリウム塩に変換するための別の工程を必要と
する。さらに、環境上の問題のある発煙を生じる濃塩酸
を、クエンチに使用することも必要である。さらには、
ジー・アール・キエツコフスキーら（G. R. Kieczykows
ki et al）（メルク社(MercK & Co., Inc.）へ譲渡され
た）の米国特許第４，９２２，００７号は、ビスホスホ
ン化相に関する非均一性と固化の問題を解決するため
に、メタンスルホン酸の使用を開示しているが、ｐＨ管
理のされない水のクエンチを使用することは、強い酸性
および腐食性の加水分解混合物を存在させることとな
り、 高価で、またそれ自体の固有の圧力への限界のある
ガラス反応容器の使用が必要となる。
【０００３】本発明はこれらの問題を、流動性、均一性
を保持するビスホスホン化反応を可能ならしめるメタン
スルホン酸の使用、４から１０の範囲でｐＨ管理された
水性クエンチを使用、ついで加水分解することによって
解決し、クエンチにおける濃塩酸の必要性を排除する。
また、本発明は腐食性で酸性の生成物の加水分解混合物
を取扱う必要性も排除したので、これによりガラス装置
でなくステンレス鋼の加水分解装置を利用することがで
きる。ガラス装置には固有の圧力の限界があるが、ステ
ンレス鋼にはない。このことは、加圧下で加水分解を実
施することにより、加水分解率を有意に増加させ得るこ
とが見出されている本方法においては、大きな利点であ
る。クエンチにおいてｐＨが１０以上であると、加水分
解を抑制する中間体が形成されるために収率が低下し、
またｐＨが４以下では加水分解時間が非常に長くなるこ
とが認められている。さらに、ＡＢＰはｐＨ８以上では
不安定で、したがってｐＨ８以上では反応時間および加
水分解時間が制限されることも認められている。
【０００４】本発明は、（ａ） ４−アミノブチル酸
を、メタンスルホン酸の存在下で、亜燐酸とＰＣｌ3の
混合物と反応し、（ｂ） 工程（ａ）で得られた混合物
を、水性の加水分解混合物と接触させ、接触させている
間はｐＨを４から１０の範囲に維持し、（ｃ） 前記４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホ
スホン酸あるいは、それらの塩を回収することからなる
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸あるいはその塩の製造方法を提供することで
ある。
【０００５】反応は、さらに水性のクエンチの間は狭い
範囲のｐＨ、すなわち、６から８に管理し、温度を０か
ら２０℃の間に維持し、そして次に加水分解混合物を５
０℃〜還流下で加熱するか、または標記の生成物への完
全な加水分解を期すための十分な時間にわたって加圧下
で加熱することにより行なうことができる。
【０００６】本発明による方法は、驚くべきことに高収
率で、純粋な結晶化されている４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、あるいはそ
れらの塩を提供するものである。本発明は、メタンスル
ホン酸の存在下で、アミノアルカンカルボン酸を、ホス
ホン化剤を用いてビスホスホン化し、その反応混合物を
水性加水分解混合物でクエンチし、ｐＨを４から１０に
維持し、クエンチ過程で形成された含燐中間体を加水分
解し、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１
−ビスホスホン酸あるいは、その塩を回収することから
なるものである。この化合物は管理されたｐＨにおける
加水分解の後、約９０％の収率で反応混合物から直接結
晶化され、またｐＨを約４．３に調整した場合は、以降
の精製は必要とされない。
【０００７】用いられるアミノアルカンカルボン酸に
は、４−アミノブチル酸である。通常は、ビスホスホン
化反応は４５℃から１２５℃、好ましくは約６５℃で行
なわれる。アミノカルボン酸の１モル当り、Ｈ3ＰＯ3は
通常１から３モル、好ましくは２モル、またＰＣｌ3は
通常１から５モル、好ましくは４モルが使用される。Ａ
ＢＰの２量体の生成を抑え、必要な加水分解の時間を少
なくするように、少量の４−アミノブチル酸が用いられ
る。必要であれば、反応生成物を溶解しないような不活
性な有機稀釈剤、例えばクロロベンゼン、テトラクロロ
エタン、テトラクロロエチレンおよびトリクロロエチレ
ンなどの特に、変性あるいは塩素化炭化水素がメタンス
ルホン酸とともに反応に用いられる。生成物を生成する
ための反応の後、その反応をクエンチさせる。すなわち
水性の加水分解混合物中に入れる。クエンチの条件は、
ｐＨを４から１０の範囲に管理することであり、好まし
くは狭いｐＨ範囲、すなわち６から８に管理することで
ある。このようにｐＨを管理することによって、ＡＢＰ
の収率を最大にすることができる。
【０００８】水性の加水分解混合物は、塩基性、酸性あ
るいは緩衝剤を含有することができる。代表的な例とし
ては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化
塩、カルボン酸塩、ジカルボン酸塩、燐酸ジ水素塩、燐
酸水素塩、硼酸塩、オキザレート、酒石酸塩、フタレー
ト燐酸塩など、およびそれらの混合物があげられる。好
適なものは、加水分解混合物が緩衝液のものであり、好
ましくはｐＨの範囲が６から８の燐酸塩あるいは重炭酸
塩の緩衝溶液である。得られたクエンチ混合液のｐＨ
は、塩基性試薬、例えば水酸化ナトリウムの同時添加に
よって、加水分解の浸漬の間、管理することもできる。
【０００９】クエンチは０〜９０℃の温度範囲、好まし
くは０〜２０℃で行なわれる。クエンチの浸漬操作に要
する時間は、使用される容量によって変動する。ｐＨを
管理し、温度を管理したクエンチについで、得られた混
合物を攪拌し、５０℃から還流の温度範囲、好ましくは
約１０５〜１１０℃の還流温度に加熱し、完全な加水分
解を完了させ、確実ならしめる。ホスホン化工程（ａ）
からの反応混合液の、クエンチ工程（ｂ）の水性加水分
解混合液に対する容量比は、約１から５である。また、
加水分解混合液はもとの容量の約半分まで、常圧あるい
は減圧蒸留で一部濃縮し、水でほぼもとの容量まで稀釈
し、ついで還流することができる。この操作は、実質的
に加水分解時間を減少させる。
【００１０】さらに別の方法として、加水分解混合液は
加圧下の密閉容器中で１１０〜１６５℃に加熱すること
もできる。これもまた実質的に加水分解時間を減少す
る。ｐＨが約７から８以上では、生成物ＡＢＰが分解を
受けはじめ、それに伴ない収率が低下することは注目す
べきであり、したがって好ましくは、所望の加水分解仕
上操作は６から８のｐＨ範囲で実施されるべきである。
反応は下記のように図示される；
【化１】
【００１１】ここに記載される４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸１ナトリウム
塩３水化物は、骨吸収などの病気の治療あるいは予防用
の医薬品組成物として有用である。悪性のカルシウム過
剰血症、ページェット病および骨粗性症などの病気は、
本発明の製造方法にしたがって作られる４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸１ナ
トリウム塩３水化物で都合よく処置される。これ以外の
医薬用として許容される塩は、例えばカルシウム、ナト
リウム塩は本発明の製造方法にしたがって調製すること
ができ、本発明の範囲に含まれる。下記の実施例は発明
の実施を説明するもので、いずれにおいても制限するも
のではない。
【００１２】実施例１ ｐＨ管理を行なわない加水分解： ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸１ナトリウム塩３水化物の調製 ビスホスホン化反応相 ２５０ｍｌのフラスコに、機械的攪拌材、熱電対、添加
用漏斗および−２０℃の塩水を循環させる還流コンデン
サーを付けた。この系を、系に関し０．５〜１ｐｓｉｇ
の逆圧となる苛性スクラッバーと連結した。この系に窒
素を吹きこみ、２０ｇ（０．１９ｍｏｌ）のアミノブチ
ル酸、８０ｍｌのメタンスルホン酸、および２４ｇ
（０．２９ｍｏｌ）の亜燐酸を仕込んだ。大規模な操作
では、最初にメタンスルホン酸、ついで４−アミノブチ
ル酸および亜燐酸を仕込むことができる。混合により、
中和熱および溶液は反応温度を７５℃に上昇させた。こ
の懸濁液を、７０〜７５℃で１５分間熟成させ、無色透
明な溶液を得た。この溶液を３５℃に冷却し、三塩化燐
（ＰＣｌ3）４０ｍｌ（０.４６ｍｏｌ）を、慎重に２０
分をかけて添加した。ついで反応は６５℃に加熱し、２
０時間この温度で熟成させた。反応は６５℃以上にさせ
てはならない。反応は８５℃以上で自己加熱となり、断
熱条件下で温度は確実に上昇してしまう。約１５０℃
で、大量の圧力の解放を伴なう発熱が発生する。したが
って、もし温度が８５℃に到達した場合は、直ちに冷水
中でクエンチすることが望ましい。クエンチ：加水分解 ついで反応を２５℃に冷却し、２００ｍｌの脱イオン水
を５分かけて添加した。フラスコを、別の１００ｍｌの
水ですすぎ、一緒にした強い酸性の溶液（ｐＨはゼロ以
下）を、９５〜１００℃で５時間熟成させた。反応を２
０℃に冷却し、ｐＨを約８０ｍｌの５０％水酸化ナトリ
ウムで、４．３に調整しながら２０〜２５℃に維持し
た。得られた白色の懸濁液をついで０〜５℃に冷却し、
１時間熟成させた。必要あれば、ｐＨを４．３に再調整
し懸濁液を０〜５℃で、さらに２時間熟成させた。生成
物を濾過して捕集し、ついで２×５０ｍｌの冷水（０〜
５℃）と、１００ｍｌの９５％エタノールで洗浄した。
４０℃で恒量となるまで風乾した後の収量は５６．４ｇ
（９０％）であった。
【００１３】実施例２ ｐＨ管理を行なった加水分解の利用 ４−アミノブチル酸 ２０ｇ メタンスルホン酸 １６０ｍｌ 亜燐酸 ３２ｇ 三塩化燐 ８０ｍｌビスホスホン化反応相 実施例１の方法に従って、同様に上記の試薬を混合し、
６５℃で５時間加熱した。クエンチ：加水分解 反応混合物をｐＨ７で、１リットル水中１０ｇ Ｎａ2
ＨＰＯ4の溶液に、３５分かけて滴下してクエンチさせ
た。クエンチのｐＨは、同時に２５％の水酸化ナトリウ
ムを加えて６．０と７．０の間に維持し、氷で冷却し、
２５℃以下に維持した。クエンチが完了したとき、ｐＨ
を７．０に調整し、溶液を３時間かけて常圧蒸留（１０
０〜１０４℃）し、１０８０ｍｌに濃縮した。この時点
で、反応物をＡとＢの２つに分割した。６３０ｍｌのＡ
は、ｐＨを４．３に調整後さらに４５０ｍｌまで濃縮し
た。この溶液を一夜室温で熟成させ、その間に生成物を
結晶化させた。懸濁液を、２時間０℃で熟成し、ついで
濾過し、冷水１００ｍｌ、１：１の水／エタノール１０
０ｍｌおよび１００％エタノール１００ｍｌを用いて洗
浄し、乾燥し、２０．５ｇ（収率５６％）を得た。４５
０ｍｌのＢは、ｐＨを４．３に調整する前に別に１６時
間還流処理し、３００ｍｌに濃縮した。生成物を上記の
ようにして単離し、ＡＢＰの１６．５ｇ（収率６３％）
を得た。この実施例は、上記のビスホスホン化反応は、
緩衝されたクエンチと共に、ＡＢＰの２量体および加水
分解がより困難であるホスホネートを最小限に抑え、こ
れによって必要とする加水分解時間を減少させることを
示している。
【００１４】実施例３ ４−アミノブチル酸 ６０ｇ メタンスルホン酸 ２４０ｍｌ 亜燐酸 ４８ｇ 三塩化燐 １２０ｍｌビスホスホン化 反応は上記の量の試薬を用いて、実施例１（６５℃、一
夜中）に記載した方法で同様に行なった。全反応容量は
４３０ｍｌであった。反応物はクエンチにさきだって分
割した。クエンチ：加水分解 分割したものを１００ｍｌの水中でクエンチさせ、この
間同時に２０％の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６〜
１０に維持した。ｐＨは４から１０の間の異なる値に調
整し、反応物は、生成物（下記参照）を生成、単離する
のに適切な時間還流させた。ついでｐＨを７に調整し、
溶液を濾過した。ついでｐＨを４．３に調整し、溶液を
一夜熟成させその間に生成物を結晶化させた。懸濁液を
ついで０℃で２時間熟成させ濾過した。ケーキを水つい
でエタノールで洗浄し、乾燥した。 分割液 ｐＨ 還流時間 1 収 量 50 ml 11 1 日 9.6 g (44%) 46 ml 10 2 日 11.4 g (56%) 20 ml 9 2 日 5.0 g (54%) 23 ml 8 6 日 6.8 g (66%) 21 ml 7 10 日 6.6 g (72%) 21 ml 7 10 日 7.2 g (78%)2 21 ml 7 5 日 7.0 g (75%)3 21 ml 7 42 時間4 2.4 g (65%) 21 ml 6 11 日 6.8 g (74%) ml 5 日5 g ( %) ml 4 日5 g ( %) ml 3 日5 g ( %) １．温度は、１気圧において１０５〜１１０℃とした。 ２．結晶化には等容量のエタノールを使用した。 ３．容量が約半分となるまで常圧蒸留して一部濃縮し、
等量の水で稀釈し、ついで還流した。 ４．クエンチ後、密閉加圧容器で１４０℃で還流した。 ５．１２日後、加水分解混合物をホスホラスＮＭＲで分
析した。ｐＨ＝５とｐＨ＝４の反応は不完全な加水分解
混合物を示した。ｐＨ＝３の反応は不完全な加水分解混
合物、およびその完了の予定されたものより有意に長い
加水分解時間を示した。 本実施例は、生成物は中性および塩基性条件下では良好
な収率でクエンチされ、加水分解されることができる
が、高いｐＨ値では、生成物の分解と競合するためにそ
の収率は低下する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年２月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ） メタンスルフォン酸の存在下
    で、４−アミノブチル酸を亜燐酸とＰＣｌ3との混合物
    と反応し、 （ｂ） 工程（ａ）から得られた混合物を、水性加水分
    解混合物と接触させ、接触させている間はｐＨを４から
    １０の範囲に維持し、 （ｃ） 前記４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    １，１−ビスホスホン酸あるいはその塩を回収する ことからなる４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    １，１−ビスホスホン酸あるいはその塩の製造方法。
  2. 【請求項２】 ｐＨは工程（ｂ）において６から８の範
    囲に維持する請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 工程（ｂ）から得られる混合物を、５０
    ℃から沸点の範囲で加熱する工程（ｂ−２）からさらに
    なる請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 工程（ｂ）が、０℃から９０℃の温度で
    行なわれる請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 前記温度が０から２０℃である請求項４
    の方法。
  6. 【請求項６】 工程（ｂ）における前記水性加水分解混
    合物が、燐酸塩緩衝液である請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 前記緩衝液が、１ナトリウム２水素燐酸
    塩および２ナトリウム１水素燐酸塩からなる請求項６の
    方法。
  8. 【請求項８】 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
    −１，１−ビスホスホン酸１ナトリウム塩３水化物を回
    収する請求項１の方法。
  9. 【請求項９】 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
    −１，１−ビスホスホン酸を回収する請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】 （ａ） メタンスルホン酸の存在下
    で、約６５℃の温度で、４−アミノブチル酸を、亜燐酸
    とＰＣｌ3との混合物と反応し、 （ｂ） 工程（ａ）から得られる混合物を、水性燐酸塩
    緩衝液と、０から２０℃の温度の範囲で接触させ、接触
    させている間はｐＨを６から８の間に維持し、 （ｂ−２） 工程（ｂ）から得られる混合物を沸点で加
    熱し、および （ｃ） 前記４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    １，１−ビスホスホン酸あるいはそれらの塩を回収する ことからなる４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    １，１−ビスホスホン酸あるいはそれらの塩の製造方
    法。
JP3147090A 1990-06-20 1991-06-19 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法 Expired - Lifetime JPH07119229B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US540997 1990-06-20
US07/540,997 US5019651A (en) 1990-06-20 1990-06-20 Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05132492A true JPH05132492A (ja) 1993-05-28
JPH07119229B2 JPH07119229B2 (ja) 1995-12-20

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JP3147090A Expired - Lifetime JPH07119229B2 (ja) 1990-06-20 1991-06-19 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法

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US (1) US5019651A (ja)
EP (1) EP0462663B1 (ja)
JP (1) JPH07119229B2 (ja)
KR (1) KR0173467B1 (ja)
AT (1) ATE128470T1 (ja)
AU (1) AU642264B2 (ja)
CA (1) CA2044923C (ja)
CY (1) CY1907A (ja)
DE (1) DE69113325T2 (ja)
DK (1) DK0462663T3 (ja)
ES (1) ES2079026T3 (ja)
FI (1) FI94347C (ja)
GR (1) GR3017544T3 (ja)
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IE (1) IE69171B1 (ja)
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LV (1) LV11471B (ja)
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NZ (1) NZ238493A (ja)
PT (1) PT97963B (ja)
ZA (1) ZA914708B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10504839A (ja) * 1995-02-17 1998-05-12 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法
JP2009143955A (ja) * 1998-08-27 2009-07-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物
JP2013506641A (ja) * 2009-10-02 2013-02-28 ストレイトマーク・ホールディング・アーゲー アミノヒドロキシジホスホン酸の製造方法

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1246777B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1246778B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
US5510517A (en) * 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
TW257765B (ja) * 1993-08-25 1995-09-21 Merck & Co Inc
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5449819A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Process for removing waste pox, alendronate and its by products
US5589691A (en) * 1994-06-06 1996-12-31 Merck & Co., Inc. Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
TW393488B (en) * 1995-04-20 2000-06-11 Merck & Co Inc Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates
AU713824B2 (en) * 1995-05-12 1999-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts
JPH11511041A (ja) 1995-06-06 1999-09-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物
JP3344726B2 (ja) * 1995-06-06 2002-11-18 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 無水アレンドロネート一ナトリウム塩製剤
KR100192215B1 (ko) * 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
EA001213B1 (ru) * 1996-10-04 2000-12-25 Мерк Энд Ко., Инк. Композиции жидкого алендроната
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
EP1075474B1 (en) 1998-04-29 2004-09-08 The Procter & Gamble Company Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
US6414151B1 (en) 1998-04-29 2002-07-02 The Procter & Gamble Company Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
EP1088333A4 (en) 1998-06-24 2005-08-10 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR CONNECTING OSTEOPROSIS
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6008207A (en) * 1998-08-13 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
EP1702924A3 (en) * 1998-08-27 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
KR100327786B1 (ko) * 1999-03-25 2002-03-14 유승필 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법
US6315566B1 (en) 1999-05-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Dental materials
US6143919A (en) * 1999-05-18 2000-11-07 3M Innovative Properties Company Polymerizable acidic compounds and methods of preparation
US6963008B2 (en) * 1999-07-19 2005-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
ES2153794B1 (es) 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
KR100327787B1 (ko) * 2001-02-27 2002-03-15 유승필 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TR200101250A2 (tr) * 2001-05-10 2003-04-21 E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
GB0115824D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems
RU2294203C2 (ru) * 2001-12-21 2007-02-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Способ лечения костных нарушений
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
PL399493A1 (pl) 2002-05-10 2012-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Kwasy bisfosfonowe do leczenia i profilaktyki osteoporozy
WO2003097655A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of certain diluents for making bisphosphonic acids
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
WO2004019938A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
ES2291749T5 (es) * 2002-12-20 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulación de altas dosis de ibandronato.
US20040206932A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
EP1653913B1 (en) * 2003-08-12 2012-05-23 3M Innovative Properties Company Self-etching dental compositions and methods
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
ATE451380T1 (de) 2003-08-21 2009-12-15 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäureverbindungen
KR20060058134A (ko) * 2003-09-19 2006-05-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 2-알킬리덴-19-노르-비타민 디 유도체 및비스포스포네이트의 조합을 포함하는 약학 조성물 및 방법
US20050113343A1 (en) * 2003-10-14 2005-05-26 Pliva - Research And Development Ltd. Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
RU2359678C2 (ru) 2004-05-24 2009-06-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственные формы на основе бисфосфонатов
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006014597A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 3M Innovative Properties Company Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes
US8722760B2 (en) * 2004-08-11 2014-05-13 3M Innovative Properties Company Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds
US7361761B2 (en) * 2004-09-28 2008-04-22 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of bisphosphonic acid
PT1855674E (pt) 2005-03-02 2014-10-08 Merck Canada Inc Composição para a inibição de catepsina k
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
WO2006134603A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
US8003820B2 (en) * 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
EP1803727B1 (en) 2005-12-27 2009-03-11 IPCA Laboratories Limited Improved process for manufacture of 4-amino-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its salts
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
EP1987046A1 (en) * 2006-02-20 2008-11-05 Alembic Limited An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives
WO2007132478A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
CA2570949A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-12 Apotex Pharmachem Inc. Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof
EP2101716A2 (en) * 2006-12-13 2009-09-23 3M Innovative Properties Company Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye
US20090170815A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-02 Roxane Laboratories Incorporated. Alendronate oral liquid formulations
EP2310398A2 (en) * 2008-07-11 2011-04-20 Synthon B.V. Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
WO2010143193A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
EA201270328A1 (ru) 2009-08-28 2012-09-28 Синтон Б. В. Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
US9592195B2 (en) 2010-12-06 2017-03-14 Effrx Pharmaceuticals Sa Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
LT2731591T (lt) 2011-07-13 2020-12-28 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomos, kuriose kartu inkapsuliuotas bisfosfonatas ir amfipatinis agentas
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2692799C2 (ru) 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
JP7174982B2 (ja) 2015-06-12 2022-11-18 サイモン フレイザー ユニヴァーシティー アミド連結ｅｐ４アゴニスト－ビスホスホネート化合物およびその使用
US20210309679A1 (en) 2018-07-23 2021-10-07 Guangzhou Othrotx Co., Ltd. Bisphosphonate drug conjugates
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1387311A (en) * 1972-03-24 1975-03-12 Gullick Dobson Ltd Mine roof supports
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2534390C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
US4163733A (en) * 1977-10-25 1979-08-07 Buckman Laboratories, Inc. Synergistic compositions for corrosion and scale control
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2943498C2 (de) * 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) * 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
DE3047107A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren
IT1194748B (it) * 1981-02-12 1988-09-28 Gentili Ist Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1196315B (it) * 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10504839A (ja) * 1995-02-17 1998-05-12 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法
JP2009143955A (ja) * 1998-08-27 2009-07-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物
JP2013506641A (ja) * 2009-10-02 2013-02-28 ストレイトマーク・ホールディング・アーゲー アミノヒドロキシジホスホン酸の製造方法
JP2015131836A (ja) * 2009-10-02 2015-07-23 ストレイトマーク・ホールディング・アーゲー アミノヒドロキシジホスホン酸の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5019651A (en) 1991-05-28
IL98462A (en) 1995-12-08
DE69113325D1 (de) 1995-11-02
AU7849891A (en) 1992-01-02
NO912395D0 (no) 1991-06-19
LV11471A (lv) 1996-08-20
CA2044923A1 (en) 1991-12-21
JPH07119229B2 (ja) 1995-12-20
FI913008A (fi) 1991-12-21
CA2044923C (en) 1996-06-18
CY1907A (en) 1991-06-14
FI913008A0 (fi) 1991-06-19
HK64496A (en) 1996-04-19
IL98462A0 (en) 1992-07-15
NO180050C (no) 1997-02-05
NO180050B (no) 1996-10-28
AU642264B2 (en) 1993-10-14
ZA914708B (en) 1992-03-25
LV11471B (en) 1996-12-20
EP0462663A1 (en) 1991-12-27
IE912112A1 (en) 1992-01-01
ES2079026T3 (es) 1996-01-01
NZ238493A (en) 1992-09-25
DK0462663T3 (da) 1996-01-29
IE69171B1 (en) 1996-08-07
PT97963B (pt) 1998-11-30
NO912395L (no) 1991-12-23
EP0462663B1 (en) 1995-09-27
DE69113325T2 (de) 1996-05-02
PT97963A (pt) 1992-03-31
ATE128470T1 (de) 1995-10-15
FI94347B (fi) 1995-05-15
KR0173467B1 (en) 1999-04-01
FI94347C (fi) 1995-08-25
GR3017544T3 (en) 1995-12-31

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