PT97963B - Processo melhorado para a preparacao do acido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfonico (abp) ou dos seus sais - Google Patents

Processo melhorado para a preparacao do acido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfonico (abp) ou dos seus sais Download PDF

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Description

BUTíLIDENO-í,1-BIFOSFóNICO ÍABP) OU DOS SEUS SAIS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resuma
O presente invento dis respeito a um processo para a preparação do ácido 4-amino-l-hidroKibutiIideno-l, í-bifosfónico ÍABP) ou dos seus sais, que consiste ems ía) e fazer reagir o ácido 4-aminobutxrica com uma mistura de ácido fosfórico e de PCl^. na presença de ácido metanossulfónico 5 íb) se fazer contactar a mistura resultante do Passo Ca) com uma mistura aquosa hidrolissnte, sendo o pH mantido entre 4 e 10 no decurso do referido contacto; e
Cc) se recuperar o referido ácido 4-amino~l-hidroKÍbutili~ deno—ί,1—bifosfónico ou os seus sais»
ANTECEDENTES DQ INVENTO
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,1-bisfosfónico CABP) ou dos seus sais, caracterizado por o produto final ser obtido, com elevado rendimento, sob a forma pura e por nele se evitar a utilização de um meio fortemente ácido para a hidrólise.
A patente publicada nos E.U.A. sob o nQ concedida a Henkel KommanditgeselIschaft, descreve a
407 7Ó1, preparação de -ácido 4-amino-l-hidroxi-butilideno-l, l~bisf osf ónico mediante a bisfosfonação de um ácido aminocarboxílico com reagentes fosfonadores seguida pelo brusco arrefecimento da mistura de reacção mediante a adição de um ácido não oxidante forte, de preferencia ácido clorídrico concentrado, sob aquecimento, a fim de hidrolisar os intermediários fosforosos formados de modo a obter o produto final. Contudo, esta reacção apresenta alguns problemas uma vez que a mistura resultante da reacção de bisfosfonação não se mantém homogénea, observando-se uma solidificação localizada. Esta solidificação dá origem a um rendimento variável, o que resulta em parte da natureza exotérmica da reacção, sendo consequência do aparecimento de pontos quentes. Além disso, a. obtenção do sal de sódio utilizando os procedimentos da técnica precedente requer o isolamento do ácido 4-amino-l—hidroxibutilideno-1,l~bisfosfónico e um passo adicional destinado a convert©-lo no seu sal monossódico. Finalmente, estes procedimentos requerem ainda a utilização de arrefecimento brusco e os fumos sentam um proolema ecológico.
ácido clorídrico concentrado no libertados por este ácido repre—
A patente nos E.U.A. Kieczykowski e outras (cedida a de ácido metanossulfónico como n2 4 922 8&7 concedida a G. R.
Merck & Co., Inc.) descreve o uso meio de superar os problemas de
não homogeneidade e solidificação associados ã fase de bisfosfonação mas utiliza um arrefecimento brusco mediante ãgua sem controlo do pH ds que resulta a presença de uma mistura de hidrólise fortemente ácida e corrosiva gue requer o emprego de onerosos recipientes de reacçâo em vidro com as suas inerentes limitaçSes de pressão.
presente .invento resolve estes problemas mediante a utilização de ácido metanossulfónico, permitindo que a mistura resultante da reacçâo de bisfosfonação permaneça fluida e homogénea, e a utilização de um arrefecimento brusco aquoso em que o pH é mantido entre 4 e 10, seguido de hidrólise, que elimina a necessidade de usar ácido clorídrico concentrado nesse arrefeci— mento brusco. 0 presente invento elimina igualmente a necessidade de manusear uma mistura de hidrólise que é um produto ácido corrosivo, permitindo que o equipamento para a hidrólise seja em aço inoxidável em vez de vidro. Ao equipamento em vidro estão associadas inerentes limitações de pressão não apresentadas pelo equipamento em aço inoxidável. Trata-se de uma vantagem considerável no caso do presente invento uma vez que foi descoberto que a velocidade de hidrólise pode ser significativamente aumentada se esta for efectuada sob pressão.
Foi descoberto qus, no decurso do arrefecimento brusco, um pH superior a 10 dá origem a um rendimento inferior em consequência dos intermediários que se formam e que resistem à hidrólise e que um pH inferior a 4 dá origem a tempos de hidrólise muito maiores» Além disso, foi descoberta que o ABP é instável para valores do pH superiores a S, o que constitui uma limitação aos tempos de reacçâo e aos tempos de superiores do pH.
hidrólise para valores
SUMÁRIO DQ INVENTO
O prssente invento diz respeita a um processa para a preparação de ácida 4-amino-í--hidroxibuti1ideno-1, 1—bisfosfónica ou das seus sais, caracterizado por;
(a) se fazer reagir o ácido 4-aminobutirico com uma mistura de ácido fosforoso e ds PCI,» na presença de ácido metanossulfónico 5 íb) se fazer contactar a mistura resultante do Passo Ca) com uma mistura de hidrólise aquosa, sendo o pH mantido entre 4 e i@ no decurso do referido contacto; e
Cc) se recuperar o referido ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-1,í-bisfosfónico ou os seus sais»
A reacção também pode ser levada a cabo mediante o controlo do pH no decurso do arrefecimento brusco, mantendo-o entre valores pouco afastados, isto é, entre ó e 8, e mantendo a temperatura entre 0°C e 20°C, a que se seque o aquecimento da mistura de hidrólise até a uma temperatura compreendida entre 5Θ° e a temperatura de refluxo- e a sua manutenção a essa temperatura, ou sob pressão, durante um periodo de tempo suficiente para assegurar uma hidrólise completa de modo a obter—se o produto em epigrafe.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DQ INVENTO processo de acordo com o presente invento permite obter o ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico, ou os seus sais, com um rendimento surpreendentemente elevado. 0 presente invento envolve a bisfosfonação de um ácido aminoalcano
carboxi.lico com reagentes de fosfonação na presença de ácido metanossulfónico, o arrefecimento brusco da mistura de reacção com uma mistura de hidrólise aquosa, a manutenção do pH entre 4 e ÍO, a hidrólise dos intermediários fosforosos formados no decurso do procedimento de arrefecimento brusco e a recuperação do ácido 4-amino~l-hicIroxibutílideno-l, í-bisf osf ónico ou dos seus sais.. 0 composto pode ser cristalizado direetamente a partir da mistura de reacção, com um rendimento de cerca ds 9Ô-X, após a hidrólise sob controlo do pK ε o ajustamento do pH para cerca de 4,3, sem necessidade ds ulterior purificação» □ ácido aminoalcano carboxílico que pode ser utilizado é o ácido 4-aminobutírico» A reacção de bisfosfonação tem geralmente lugar a temperaturas compreendidas entre 45*0 e 125C,C, de preferência a cerca de ó5*C«
Utilizam-se em geral 1 a 3, de preferência 2,0, moles t-L-PO-,. eia 5,0, de preferência 4,®, moles de PCI-;, por mole de ácido aminocarboxílico» Podem ser usadas quantidades inferiores de ácido 4-aminobutírico o que limita a formação de dímeros de
ABP e diminui os necessários podem usar-se na reacção com orgânicos inertes em que não em particular hidrocarbonetos c1orobenzeno, tetrac1oroetano tempos de hidrólise.. Se desejada, o ácido metanossulfónico diluentes seja solúvel o produto da reacção, auxiliados ou. cl cri π ados, tais como , tetracloroetileno e tricloroetileno.
reacção é
Após a reacção que dá origem bruscamente arrefecida, isto é o produto, a mistura de mergulhada numa mistura de hidrólise aquosa» modo a permitir que o rência, entre valores
As condições do arrefecimento brusco são de pH seja mantido entre 4 e 10 e, de prefenão muito afastados» isto é, entre ό e 8» ί
Foi descoberto que o controlo do pH nestes moldes permite maximizar o rendimento do processo de preparação de ABP.
A mistura de hidrólise aquosa pode conter ingredientes básicos ou ácidos ou agentes tampão»
São exemplos representativos os hidróxidos, cazrbonatos, bicarbonatos, di-hidrogenofosfatos, hidrogenofosfatos, boratos, oxalatos, tartratos, ftalatos, saís de ácido fosforoso, e análogos, d© sódio, potássio e lítio e suas misturas»
Prefere-se o caso em que a mistura de hidrólise é uma solução tamponada, de preferência uma solução tamponada com fosfata ou. bicarbonato, cujo pH esteja compreendido entre ó e 8» pH da mistura resultante do arrefecimento brusco também pode ser controlado no decurso da imersão hidrolisante mediante a simultânea adição de um reagente básico, por exemplo hidróxido de sódio»
A temperatura, do banho de arrefecimento brusco está compreendida entre ®°C e 9®‘'C, de preferência entre ®°C ε 2©°C» fi duração requerida para o procedimento de imersão para arrefecimento brusco variará consoante os volumes utilizados» fipós o arrefecimento brusco sob controlo da temperatura, e do pH, a mistura resultante é agitada, aquecida até a uma temperatura compreendida entre 5®':'C e a temperatura de refluxo, de preferência até á temperatura de refluxo compreendida entre cerca de i®5°C e cerca de 11®QC, e mantida, sob agitação, a essa temperatura, de modo a assegurar o completar da hidrólise»
A razão entre α volume da mistura de reacção obtida no Passo Ca) de fosfonação e o volume da mistura de hidrólise aquosa obtida no Passo <b) de arrefecimento brusco xá cerca de 1 para 5.
Alternativamente, a mistura de hidrólise pode ser parcialmente concentrada para cerca de metade do volume original mediante destilação sob pressão atmosférica ou sob pressão reduzida, diluída com água até se perfazer aproximadamente o volume original, aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura. Este procedimento reduz substancialmente o tempo de hidrólise.
Como outra alternativa, a mistura de hidrólise pode ser aquecida até a uma temperatura compreendida entre 110*0 e 165*C num recipiente fechado sob pressão. Deste modo também se reduz substancialmente o tempo de hidrólise.
Deve notar-se que para valores do pH superiores a cerca de 7-8, o ABP obtido como produto começa a degradar-se, o que conduz a uma concomitante diminuição do rendimento, sendo consequentemente preferível que o procedimento de hidrólise seja efectuado a um pH compreendido entre ó e 8»
A reacção pode ser esquematicamente representada do se g u i n t e mod o s
J
1) PCÍ-/H.PO,/ 0. OH
3 3
CH-SO-H + P-ONa
3 | h2nch2ch2ch2co2h ----------------> h3n-ch2-ch2-ch2-c-oh.3h2o
2) H 0,pH=4-10 P-0~ s 2 //\
3) NaOH 0 OH
04Η9Νθ2
C4H12NNaO7P2.3H2O
MM 103.12 MM 325.13 tri-hidrato do sal monossódico do ácido 4™am.ino~l-hidroxibutlideno-1 , í-bisf osf ónico aqui descrito é útil síb composições farmacêuticas destinadas ao tratamento ou prevenção de doenças associadas à reabsorção óssea. Doenças tais como a bipercalcemia maligna, doença de Paget e osteoporose são vantajosamente tratadas com tri-hidrato do sal monossódico do ácido 4-amino-l-bidroxibutilideno-l,1-bisfosfónico preparado de acorda com o presente invento.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, os sais de cálcio e potássio podem ser preparados de acordo com o processo de acordo com o presente invento e são abrangidos pelo seu ãnibito.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a aplicação prática do presente invento não pretendendo constituir uma qualquer forma de limitação ao seu âmbito..
EXEMPLO 1
Hidrólise sem controlo do pH: Preparação do tri-hidrafo do sal monossódico do ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,1-bis fos-fónico
Fase Reacção de bisfosfonação
Equipou-se um balão com uma capacidade- de 25® ml com um agitador mecânico, um termopar, um funil ds adição e um condensador da refluxo através do qual se faz circular solução salina a -2€i':’C. 0 sistema foi ligado a um dispositivo purificador cáustico que exerce uma pressão compreendida entre 0,5 e 1 psig sobre o sistema» 0 sistema foi enxaguado com azoto e carregado com 2Θ g <0,19 mol) de ácido aminobutirico, SO ml de ácido metanossulfónico e 24 g <®,29 mol) de ácido fosforoso. Nas operações em larga escala, o ácido metanossulf ónico pode ser carregado em primeiros lugar, seguindo-se-lhe o ácido 4-aminobutírico e o ácido fosforoso » A pós m i s tu raçSo elevou a temperatura deixada o calor de neutralização e dissolução de reacção para 75OC» A suspensão foi m repouso· durante 15 minutos a uma temperatura compreen— e 75!-!C, dando origem a uma solução límpida e incolor» A solução foi arrefecida até :'C e foi-lhe cuidadosamente adicionado tricloreto de fósforo (PCl-P, 40 ml <0,4ó mol), no decurso de 20 minutos. A mistura de reacção foi seguidamente aquecida até 65°C e deixada em repouso a essa temperatura durante horas. Não se deve deixar que a temperatura da mistura de reacção ultrapasse muito os &5°C. Acima de B5°C, a mistura de reacção entra em auto-aquecimento e, sob condições adiabáticas, a temperatura aumentará uniformemente. A cerca de 15®°C observa-se uma reacção exotérmica acompanhada por uma grande diminuição de pressão» Recomenda-se, por conseguinte, que a mistura de reacção seja imediatamente mergulhada em água fria se a temperatura atingir 85°.
Arrefecimento bruscos Hidrólise
A mistura de reacção foi então arrefecida até 25‘-C e adicionada a 200 ml de água desionizada no decurso de 5 minutos. 0 balão foi enxaguado com mais 10© ml de água e a solução combinada fortemente ácida CpH inferior a zero) foi deixada em repouso a uma temperatura compreendida entre 95°C e 100*0 durante 5 horas. fi mistura de reacção foi arrefecida até 20*C e mantida a uma temperatura compreendida entre 20*C e 25*C enquanto o pH era ajustado para 4,3 mediante a adição de cerca de 8Θ ml de NaOH a 5014.. A suspensão branca resultante foi então arrefecida até uma temperatura compreendida entre ©*C e 5*C e deixada em repouso durante í hora. 0 pH foi reajustado para 4,3 e a suspensão foi deixada em repouso a uma temperatura compreendida entre 0*C e S*C durante mais 2 horas» 0 produto foi recolhido por filtração., lavado por duas vezes com 50 ml de água fria Í0“5':'C) e uma vez com IO© ml de EtOH a 95%. Obtiveram-se, após secagem cons ar a 40*C até à estabilização do peso, 56,4 g do produto em epígrafe C90%).
EXEHFLO 2
Utilização de hidrólise sob controlo do pH
Ácido 4—aminobutírico 20 q
Ácido metanossulfónico íó© ml
Ácido fosforoso 32 g
Tricloreto de fósforo Q-0 ml
Fase Reacção de bisfosfonacão
Qs reagentes atrás mencionados foram misturados, aquecidos até 65°C e mantidos a essa temperatura durante 5 horas de modo análogo ao descrito no Exemplo í.
Arrefecimento bruscos Hidrólise
A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida no decurso de 35 minutos, adicionando-a gota a gota a uma solução de Í0g de Na^HF'0^ num litro de água, com pH=7.0« 0 pH do banho de arrefecimento foi mantido entre 6,0 e 7,O mediante a adição simultânea de hidróxido de sódio a 25% e a sua temperatura foi mantida abaixo de 25°C sob -arrefecimento com gelo. Uma vez terminado o arrefecimento, o pH foi ajustada para 7,0 e a solução foi concentrada para 1080 ml por destilação atmosférica íí©®~ -104*0 durante 3 horas. Atingido este ponto, a mistura de reacção foi subdividida em duas partes, A e B.
com o volume de 600 ml
Foi novamente concentrada para 45® ml após ajustamento do pH para 4,3» A solução foi deixada em repouso até ao dia seguinte á temperatura ambiente, tendo o produto cristalizado nesse período de tempo. A suspensão foi deixada em repouso a 0*C durante 2 horas, sendo em seguida filtrada, lavada com 100 ml de água fria, 1©<3 ml de água/etanol isi e 100 ml ds etanol a 100%, e finalmente secada dando origem a 20,5 q (rendimento de 56%).
B, com um volume de 45<
ml, foi tratada mediante o seu aquecimen to a té essa temperatura para 4,3 e da isolada da modo manutenção -a temento do pH produto foi C rendimento à temperatura de refluxo e a sua durante mais 16 horas antes do ajus sua concentração para 30© ml. 0 atrás descrito dando origem a 16,5 g de 63%) de ABP
Este Exemplo demonstra como a reacção de bisfofonação atrás descrita, em conjunto com um arrefecimento brusco tamponado, minimizou os dimeros e fosfonatos de ABP, mais difíceis de hidrolisar, assim reduzindo o tempo de hidrólise requerido pelo processo.
EXEMPLO 5
Acido 4-aminobutírico 60 g
Ácido metanassuIfónico 240 mi
Ácido fosforoso 48 g
Tricloreto de fósforo 120 ml
B i s fosf onaç3o ft reacção foi efectuada ds modo análogo ao descrito no Exemplo 1 C65*C até ao dia seguinte) utilizando as quantidades de reagentes atrás referidas,·. 0 volume total da mistura de reacção era 430 ml. ft mistura de reacção foi subdividida em partes alíquotas antes de ser bruscamente arrefecida.
ftrrefec imente; Hidrólise
As partes aliquotas foram bruscamente arrefecidas em 100 ml de água ao mesmo tempo que se adicionava hidróxido de sódio a 20% a fim ds manter o pH entre 6 e 10. 0 pH foi ajustado para diferentes valores compreendidos entre 4 e 10 e a mistura de reacção foi aquecida até ã temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante um período de tempo suficiente para se obter e se isolar o produto Cver adiante). 0 pH foi então ajustado para 7 e a solução foi filtrada. 0 pH foi ajustado para 4,3 e a solução foi deixada em repouso de um dia para o outro, tendo o produto cristalizado no decurso desse período de tempo.
A suspensão foi então deixada em repouso a 0*C durante 2 horas filtrada,, 0 resíduo da filtração foi lavado com água e seguida com etanol e secado»
Q em
Parte a 1 íquota PH Tempo de refluxo1 Rendimento
50 ml íí í dia 9,6 g (44%)
46 ml 10 2 dias 11,4- g (56%)
20 m 1 O 2 dias 5,0 g í 5471)
2-4 fft 1 3 018 'HS 6,8 g <66%)
21 ml z 1® dias
21 ml “T 10 dias 7,2 g (78%)X
21 ml 7 cr u x — U Uictt:· - 7,0 g (75%)’'
21 ml 7 44 horas** 2,4 g (65%)
21 ml 6 íí dias^ 6,8 g C74%)
ml cr w diãSj— q C %)
ml 4 dias». g <
ml •çr *4 d ias’-' g C %)
Temperatura compreendida entre 105°C ε 1Í0*C a 1 atm.
Usando um volume igual de etanol na cristalização.
Parcialmente concentrados por destilação atmosférica para cerca de metade do volume, diluídos com um volume igual de água e, em seguida, aquecidos até â temperatura de refluxo e mantidos a essa temperatura.
4.
Apõs arrefecimento brusco, aquecidos até à temperatura de refluxo (140*0 e mantidos a essa temperatura num recipiente fechado sob pressão,,
Após 12 dias, a mistura de hidrólise foi analisada mediante RMN com fósforo. As reacções com pH-5 e ρΗ-ó indicavam a existência de misturas de hidrólise incompleta. A reacção com pH=3 indicou a existência de uma mistura de hidrólise incompleta, prevendo-se, para completar a hidrólise, um tempo de hidrólise significativamente maior,.
Este Exemplo demonstra que o produto pode ser bruscamente arrefecido e hidrolisado sob condições neutras e básicas
com um bom rendimento, mas que para valores superiores do pH se obtêm rendimentos inferiores que são consequência de uma degradação competitiva do produto»

Claims (1)

  1. REIVINDICASSES il. - Processo para a droxibutilideno-1, i-bifosfónico preparação do ácido 4-amino-í-hiíABP) ou dos seus sais, caraeterizado μΟΓΪ ía) se fazer reagir o ácido 4-aminobutírico com uma mistura de ácido fosfórica e de PCI-, na presença de ácido metanossul fónico;
    Cb) se fazer contactar a mistura resultante do Passo Ca) com uma mistura aquosa hidrolísante, sendo o pH mantido entre 4 e 10 no decurso do referido contacto; e
    Cc) se recuperar o referido ácido á-amino-í-hidroxibutilideno—ί , 1—bif os-fónico ou os seus sais.
    teri
    21» 3.do oor,
    - Processo de acordo com a Reivindicação no Passo Cb), se manter o p-H entre 6- e 8
    31« -· Processo de acordo com a Reivindicação í, carae··· terizado por incluir ainda o Passo Cb-2) que consiste no aquecimento da mistura resultante do Passo Cb) até uma temperatura compreendida entre 50°C e o ponto de ebulição da referida mistura»
    41» — Processo de acordo com a Reivindicação 1, carae— terizado por o referida Passo íb) ser realizado a uma temperatura compreendida entre 0°C e 9€*°C»
    51» - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por a referida temperatura estar compreendida entre 0°C e 20 C'C« *
    óã. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a referida mistura aquosa hidrolisante do Passo Cb) ser um tampão fosfato.
    7â« - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por o referido tampão conter di-hidrogenofosfato monossódico e mono-hidrogenofosfato dissódico.
    Θ*. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se recuperar o tri-hidrato do sal monossódico do ácido 4-amino-i-hidroxibutilideno-Í,1-bifosfónico.
    9ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se recuperar o ácido 4-amino-Í—hidroxibuti1ideno-1,1-bifosfónico.
    Í0â, - Processo para a preparação do ácido 4-amino-í-hidroxibutilideno-l,í-bifosfónico ou dos seus sais, caracterizado pors (a) se fazer reagir o ácido 4-aminohutírico com uma mistura de ácido fosforoso e de PCI-, na presença de ácido metanossulfónico a uma temperatura aproximada de 65oCí;
    Cb) se fazer contactar a mistura resultante do Passo Ca) com um tampão fosfato aquoso a uma temperatura compreendida entre @‘‘C e 20°C e se manter o pH entre & e 8 no decurso do con tac to j
    Cb-2)se aquecer a mistura resultante do Passo íb) atê ao ponto de ebulição? e
    X se recuperar α referido ácido 4-amino-i—hidroxibuti1 ide η o™ 1,í-bi fosf ón ico ou os set? s sais»
    Lisboa, 14 Junho de 1991
PT97963A 1990-06-20 1991-06-14 Processo melhorado para a preparacao do acido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfonico (abp) ou dos seus sais PT97963B (pt)

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PT97963A PT97963A (pt) 1992-03-31
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