CS223270B1 - Způsob výroby disodné soli kyseliny í-hydroxyethan-l,l-dlfosfonavé - Google Patents
Způsob výroby disodné soli kyseliny í-hydroxyethan-l,l-dlfosfonavé Download PDFInfo
- Publication number
- CS223270B1 CS223270B1 CS636481A CS636481A CS223270B1 CS 223270 B1 CS223270 B1 CS 223270B1 CS 636481 A CS636481 A CS 636481A CS 636481 A CS636481 A CS 636481A CS 223270 B1 CS223270 B1 CS 223270B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- disodium salt
- hydroxyethane
- acetic acid
- diphosphonic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L etidronate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)([O-])C(O)(C)P(O)([O-])=O GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- KKNZXUHBWLPUFN-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O KKNZXUHBWLPUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 2
- AZHSSKPUVBVXLK-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-diol Chemical class CC(O)O AZHSSKPUVBVXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009774 resonance method Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby disodné
soli kyseliny l-hydro>xyethan-l,l-difosfonové,
vhodné pro* přípravu radiodiagnostických
preparátů. Způsob výroby spočívá v tom,
že vodný roztok surové kyseliny získaný reakcí
kyseliny octové s chloridem fosforitým
a hydrolýzou vzniklého produktu se zahustí,
vyloučená kyselina se překrystaluje z ledové
kyseliny octové a získaný krystalický
monohydrát kyseliny l-hydroxyethan-l,l-difosfonové
se ve vodném prostředí zneutralizuje
hydroxidem sodným do pH 4 až 7 a
zahuštěním nebo přídavkem rozpouštědla, s
výhodou ethanolu, ze získá výše uvedená
disodná sůl.
Description
Vynález se týká způsobu výroby disodné soli kyseliny l-hydro>xyethan-l,l-difosfonové, vhodné pro* přípravu radiodiagnostických preparátů. Způsob výroby spočívá v tom, že vodný roztok surové kyseliny získaný reakcí kyseliny octové s chloridem fosforitým a hydrolýzou vzniklého produktu se zahustí, vyloučená kyselina se překrystaluje z ledové kyseliny octové a získaný krystalický monohydrát kyseliny l-hydroxyethan-l,l-difosfonové se ve vodném prostředí zneutralizuje hydroxidem sodným do pH 4 až 7 a zahuštěním nebo přídavkem rozpouštědla, s výhodou ethanolu, ze získá výše uvedená disodná sůl.
Vynález se týká způsobu výroby disodné soli kyseliny l-hydroxyethan-l,l-dlfosfonové vzorce I
PO3H2
CH3—C—OH
J
PO3H2 (I), prosté vedlejších příměsí, která se používá zejména jako· radiodiagnostikum. Je tedy k tomuto· účelu třeba připravit velmi čistý preparát, bez vedlejších produktů, zejména fosforitanů, jehož kvalita je zaručena způsobem přípravy i vhodnou analytickou kontrolou.
Dosavadní postup přípravy solí (například podle belg. pat. č. 672 168) to nezaručuje, neboť sodné i jiné soli se získávají neutralizací vodných roztoků surové kyseliny, tj. roztoků, které se získají reakcí octové kyseliny s chloridem fosforitým, oddělením spodní vrstvy, její hydrolýzou vodní párou a zahřátím na 130 až 140 °C. Tyto roztoky obsahují proměnlivé množství kyseliny fosforite, popřípadě kyseliny octové a chlorovodíkové. Toto množství je závislé na celkovém· průběhu a provedení zmíněné reakce. Sodné soli, získané neutralizací takovýchto· roztoků pak obsahují alkalické fosforitany, popřípadě acetáty nebo· chloridy, od kterých je nelze oddělit krystalizací nebo jinou čisticí operací. Takto· získané soli pak je možno použít pro většinu technických aplikací, ale jako radiodiagnostika nejsou vhodné.
Způsob výroby disodné soli kyseliny 1-hydroxyethan-ljl-difosfonové ze surové kyseliny l-hydroxyethan-l,l-difosfonové vyrobené reakcí kyseliny octové s chloridem fosforitým, oddělením· spodní vrstvy po reakci a její hydrolýzou vodní párou, spočívá podle vynálezu v tom, že se po hydrolýze získaný roztok zahustí a vyloučená surová kyselina se nejméně jednou překrystalizuje z ledové kyseliny octové a získaný krystalický mionohydrát kyseliny 1-hydroxyethan-l,l-difosfonové se ve vodném prostředí neutralizuje hydroxidem sodným do pH 4 až 7 a zahuštěním nebo přídavkem rozpouštědla, s výhodou ethanolu, se získá výše uvedená disodná sůl. Získaná sůl je velmi čistá a vhodná pro uvedené účely. Jako analytická kontrola, kromě titračního ekvivalentu a elementární analýzy, se 0svědčilo stanovení 1H-NMR-spektra, kde například přítomnost fosforitanů se projeví signálem· protonu P-H.
Tímto· způsobem, je možno připravit mono-, di-, tri- i tetrasodnou sůl zmíněné kyseliny, popřípadě úpravou pH buďto přídavkem' kyseliny, nebo hydroxidu sodného převést jednu sůl na druhou.
NMR-speiktrum· tímto způsobem vyrobené disodné soli kyseliny l-hydroxyethan-1,1-diřosfonové vykazuje pouze triplet (3,08 ppm·] příslušné —CH3 skupiny, štěpené dvěma ekvivalentními atomy fosforu, který se změní v singlet metodou dvojí resonance (decoupling 31Pj.
Ze spektra je zřejmé, že látka neobsahuje žádné další protony, kromě —OH, a není tedy ani znečištěna jakoukoliv jinou látkou obsahující protony se signálem v rozmezí 1 až 10 ppm. Interakční konstanta štěpení vodíků methylskupiny fosforem v hodnotě 15 Hz odpovídá struktuře
P /
CH3C \
P spíše než
OP /
CH3C \
OP kde by velikost interakční konstanty neměla přesahovat 7 až 8 Hz. Není přítomen proton ina fosforu; příslušná oblast byla zaznamenána zhruba se stonásobně vyšší citlivostí a ani tam se odpovídající signál neobjevil. Pokud by látka obsahovala stopy fosforitanů, pak jsou pod prahem citlivosti této metody, ťj. méně než 0,5 % hmot. Ve vzorku není acetyl nebo1 zbytky kyseliny octové.
Způsob výroby disodné soli kyseliny 1-hydroxyethan-ljl-dlfosfonnvé je blíže osvětlen příkladem! provedení:
Ke 172 ml kyseliny octové bylo přikapáno· během· 15 min. 44 mil PCI3 a reakční směs ochlazena. Po· dobu 30 min. byla teplota udržována na +5 ± 1°C (teplota reakění směsi). Pak byla směs zahřívána pomalu k refluxu, který začal při teplotě +44 °C. Teplota se postupně zvyšovala až na +75 °C během· 2 hodin. Pak byla za míchání reakění směs zahřívána další 2 hodiny v lázni 120 ± 5 °C teplé. Utvořily se dvě vrstvy; spodní viskózní vrstva byla oddělena, přehnána vodní párou, až byl destilát neutrální a pak zahřáta v lázni na 140 CC (teplota lázně). Po· zahuštění ve vakuu byl produkt překrystalován dvakrát z ledové kyseliny octové.
Bylo získáno 40 g (72 °/o) volné kyseliny ve formě krystalického monohydrátu.
Pro G2H8O7P2. H2O (mlol. hmotnost 224) Vypočteno:
10,69 % hmiot. C, 4,46 % hmot. H;
I ηΗ'ΙθΖβΠΌ *
10,26 % hmot. C, 4,55 % hmot. H. Titrační ekvivalent:
PotemciOmetrickou titrací hydroxidem sodným byl stanoven titrační ekvivalent, který odpovídá uvedené molekulové hmotnosti a ze kterého je zřejmé, že pro· přípravu disodné soli je třeba zneutralizovat kyselinu až do pH 5 až 6. (Toto stanovení je v dobré shodě s pK hodnotami více méně analogické kyseliny fosforečné. ]
Při titraci do pH 8,5 vzniká sůl trisodná.
Příprava disodné soli.
11,7 g krystalického monohydrátu kyseliny připravené podle předchozího pokusu bylo rozpuštěno v 40 ml vody a titrováno potencioimetricky 25% NaOH až do pH 5,3. Roztok byl zfiltrován a zředěn ethanolem. Získané krystaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu. Výtěžek byl kvantitativní. Disodná sůl krystaluje jako tetrahydrát. Pro CzHeCbPzNaz. 4 HaO (mol. hmotnost 322) Vypočteno:
7,46 % hmot. C, 4,38 % hmot. H;
nalezeno:
7,22 % hmot. C, 4,20 % hmot. H.
Claims (1)
- pRedmEtZpůsob výroby disodné soli kyseliny 1-hydroxyethan-l,l-difosfonové ze surové kyseliny l-hydroxyethan-l,l-difosfonové, vyrobené reakcí kyseliny octové s chloridem fosfoiritým, odděleními spodní vrstvy po reakci a její hydrolýzou vodní párou, vyznačující se tím, že se po hydrolýze získaný roztok zahustí a vyloučená surová kyselivynalezu na se nejméně jednou překrystalizuje z ledové kyseliny octové a získaný krystalický monohydrát kyseliny l-hydroxyethan-l,l-difosfoinové se ve vodném! prostředí neutralizuje hydroxidem sodným do' pH 4 až 7, roztok se zahustí nebo se k němu přidá rozpouštědlo, s výhodou ethanol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS636481A CS223270B1 (cs) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | Způsob výroby disodné soli kyseliny í-hydroxyethan-l,l-dlfosfonavé |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS636481A CS223270B1 (cs) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | Způsob výroby disodné soli kyseliny í-hydroxyethan-l,l-dlfosfonavé |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223270B1 true CS223270B1 (cs) | 1983-09-15 |
Family
ID=5410492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS636481A CS223270B1 (cs) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | Způsob výroby disodné soli kyseliny í-hydroxyethan-l,l-dlfosfonavé |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS223270B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011023280A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
-
1981
- 1981-08-26 CS CS636481A patent/CS223270B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011023280A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| AU714996B2 (en) | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1, 1-bisphosphonic acids | |
| SU843755A3 (ru) | Способ получени сложных триэфиров -фОСфОНОМЕТилглициНА | |
| DE69132164T2 (de) | Neue methylenbisphosphonsäurederivate | |
| SE463239B (sv) | Farmaceutiskt aktiva bifosfonater samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| US3468935A (en) | Preparation of organophosphonic acids | |
| Whistler et al. | Synthesis of sugar analogs with phosphorus as the ring heteroatom | |
| US2993067A (en) | Phosphonates, acid derivatives thereof and their salts | |
| US2457932A (en) | Salts of tocopheryl phosphoric | |
| US2863902A (en) | Preparation of phosphate esters | |
| US3600435A (en) | Bis aliphatic phosphonic acid anhydrides | |
| US3816517A (en) | Process of producing amino methylene phosphonic acids | |
| Kosolapoff | Isomerization of tri-alkyl phosphites. II. Reaction between triethyl phosphite and trimethylene bromide | |
| SU497778A3 (ru) | Способ получени эфиров тиофосфорной кислоты | |
| CS223270B1 (cs) | Způsob výroby disodné soli kyseliny í-hydroxyethan-l,l-dlfosfonavé | |
| US3658848A (en) | Method for production of ascorbic acid-3-phosphate | |
| CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
| US3163670A (en) | Aromatic p, p'-diorthophosphoric acid monoesters | |
| US4960920A (en) | Process for the preparation of α-aminoalkylphosphonic acids and of α-aminoalkylphosphinic acids | |
| PT98700B (pt) | Processo para a preparacao de acidos aminometanofosfonico e de acidos aminometil-fosfinicos | |
| US4948918A (en) | Process for the preparation of α-aminoalkylphosphonic acids | |
| US3526681A (en) | Tris(chloro sulfonylaryl) phosphates and a method for preparing same | |
| SU1348341A1 (ru) | Способ получени солей 3,5-диалкилпирокатехинфосфорной кислоты | |
| SU1719405A1 (ru) | Способ получени высших 1-оксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот или их смесей, или солей | |
| US4719050A (en) | Diphosponylated oxonitriles, processes and uses therefor, and compositions containing them |