ES2609488T3 - Método para la síntesis de N-(fosfonometil)glicina - Google Patents

Método para la síntesis de N-(fosfonometil)glicina Download PDF

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Abstract

Un método para la síntesis de N-(fosfonometil)glicina o uno de sus derivados seleccionado del grupo que consiste en sus sales, sus ésteres fosfonato y sus sales de ésteres fosfonato, que comprende las etapas de: a) formar, en presencia de un catalizador ácido, una mezcla de reacción que comprende 2,5-dicetopiperazina, formaldehído y un compuesto que comprende uno o más restos anhídrido P-O-P, teniendo dichos restos un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V), para formar N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina, sus ésteres mono- a tetra fosfonato, las formas deshidratadas de N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina y los ésteres fosfonato de sus formas deshidratadas; b) hidrolizar dicha N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina, sus formas deshidratadas o sus ésteres fosfonato para obtener N-(fosfonometil)glicina o uno de sus derivados seleccionados entre el grupo que consiste en sus sales, sus ésteres fosfonato y sus sales de ésteres fosfonato.

Description

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oxidación (+III) o (+V), a fin de formar el compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P, que tienen un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V).
Compuestos que comprenden el resto o restos anhídrido P-O-P, en los que el resto anhídrido P-O-P está ya presente son óxidos de fósforo de fórmula P4On con n = 6-9, pirofosfitos de fórmula general (RO)2P-O-P(OR)2 en la que R es un grupo alquilo o arilo, ácido pirofosforoso (H4P2O5) y ácido isohipofosfórico (H)(HO)P(O)-O-P(O)(OH)2.
Combinaciones descritas en a) se obtienen haciendo reaccionar, por ejemplo, óxidos de fósforo de fórmula P4On con n = 6-10, pirofosfitos de alquilo sustituido, ácido pirofosforoso, ácido isohipofosfórico, ácido metafosfórico o ácido polifosfórico con ácido fosforoso, ácido fosfórico, fosfitos mono o disustituidos de fórmula (RO)PO2H2 o (RO)2POH, en la que R es un grupo alquilo o arilo, ésteres fosfato (RO)PO3H2 o (RO)2PO2H, ácidos fosfónicos RPO3H2 o su monoéster RPO2H(OR) con la condición de que tales combinaciones lleven a compuestos que comprenden el resto
o restos anhídrido P-O-P que tienen un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V).
Combinaciones descritas en b) se obtienen combinando PCl3, PBr3, POCl3, o mono o dicloro fosfitos tales como (RO)2PCl y (RO)PCl2 con ácido fosforoso, ácido fosfórico, o fosfitos mono o disustituidos de fórmula (RO)PO2H2 o (RO)2POH con la condición de que tales combinaciones lleven a un compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P que tienen un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V). Combinaciones descritas en c) se obtienen combinando PCl3, PBr3, o mono o dicloro fosfitos tales como (RO)2PCl y (RO)PCl2 con H2O.
A fin de obtener un compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P sin funciones P-X, las funciones P-X remanentes se hidrolizan con agua. Los restos anhídrido P-O-P remanentes se pueden hidrolizar también siempre que permanezca el resto anhídrido P-O-P requerido en el que un átomo de P está en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P está en el estado de oxidación (+III) o (+V).
Los más preferentes son hexaóxido de tetrafósforo, pirofosfito de tetraetilo y las combinaciones de ácido fosforoso y hexaóxido de tetrafósforo, de ácido fosforoso y decaóxido de tetrafósforo, de ácido fosforoso y tricloruro de fósforo, de fosfito de dimetilo y decaóxido de tetrafósforo, de tricloruro de fósforo y agua y de hexaóxido de tetrafósforo y agua.
La cantidad de átomos de P (+III) "reactivos" que se pueden convertir en ácidos fosfónicos, de acuerdo con la presente invención, se determina por la cantidad de átomos de P (+III) y la cantidad de restos anhídrido P-O-P. Si hay más restos anhídrido P-O-P que átomos de P (+III), entonces todos los átomos de P (+III) se convierten en ácidos fosfónicos. Si hay menos restos anhídrido P-O-P que átomos de P (+III), entonces solamente una parte de los átomos de P (+III) igual a la cantidad de restos anhídrido P-O-P se convierte en ácidos fosfónicos.
En el caso de que se usen materiales de partida que contienen halógeno, por ejemplo, PCl3, POCl3 o PBr3, el nivel de halógeno en el compuesto que comprende anhídrido P-O-P se mantendrá por debajo de 1000 ppm, normalmente por debajo de 500 ppm, preferentemente por debajo de 200 ppm, expresado con relación al material de P-O-P que es el 100 %. Por ejemplo, todas las funciones P-X en exceso se hidrolizan antes de las reacciones con el sustrato mediante la adición de una molécula de H2O por función P-X en exceso. El HX formado se elimina mediante, por ejemplo, soplado con un gas inerte seco, tal como nitrógeno o helio, a través de la solución.
El hexaóxido de tetrafósforo usado preferentemente dentro del alcance de la presente invención puede estar representado por un compuesto esencialmente puro que contiene al menos un 85 %, preferentemente más de un 90 %, más preferentemente al menos un 95 % y, en una realización particular, al menos un 97 % de P4O6. Si bien el hexaóxido de tetrafósforo, adecuado para su uso en el contexto de la presente invención, se puede fabricar mediante cualquier tecnología conocida, en realizaciones preferentes se prepara de acuerdo con el método descrito en las solicitudes de patente WO 2009/068636 y/o WO 2010/055056 en la sección titulada "Proceso para la fabricación de P4O6 con rendimiento mejorado". Más detalladamente, se hacen reaccionar oxígeno, o una mezcla de oxígeno y gas inerte, y fósforo gaseoso o líquido en cantidades esencialmente estequiométricas en una unidad de reacción a una temperatura en el intervalo de 1600 a 2000 K, eliminando el calor generado por la reacción exotérmica del fósforo y el oxígeno, mientras se mantiene un tiempo de residencia preferente de 0,5 a 60 segundos seguido de inactivación del producto de reacción a una temperatura por debajo de 700 K y purificación del producto de reacción bruto mediante destilación. El hexaóxido de tetrafósforo así preparado es un producto puro que contiene normalmente al menos un 97 % del óxido. El P4O6 así preparado está representado generalmente por un material líquido de alta pureza que contiene en particular bajos niveles de fósforo elemental, P4, preferentemente por debajo de 1000 ppm, expresado con relación al P4O6 que es el 100 %. El tiempo de residencia preferente es de 5 a 30 segundos, más preferentemente de 8 a 30 segundos. El producto de reacción puede, en una realización preferente, ser inactivado a una temperatura inferior a 350 K.
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como etanol y finalmente se seca mediante técnicas de secado con aire o aire forzado, tal como, por ejemplo, por convección.
En la realización preferente de la presente invención, el filtrado, también denominado aguas madre, se reutiliza ventajosamente en una preparación posterior de la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina, sustituyendo el agua, usada para preparar la suspensión. Para este caso, la cantidad de formalina que se ha de introducir en la etapa a1) se puede reducir, teniendo en cuenta el contenido de formaldehído de las aguas madre.
El rendimiento de la conversión de la 2,5-dicetopiperazina en N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina es preferentemente de al menos aproximadamente un 85 %.
En la etapa a2), la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina se suspende en el catalizador ácido o en un disolvente que comprende el catalizador ácido, en la que la suspensión resultante comprende entre aproximadamente un 2,5 % y aproximadamente un 25 % en peso, y preferentemente entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 20 % en peso de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina.
La suspensión se calienta preferentemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C, más preferentemente entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C con agitación, o se mantiene por debajo de aproximadamente 40 °C y se usan ultrasonidos, a fin de convertir la suspensión en una solución. El disolvente se requiere para el caso específico en el que el catalizador ácido homogéneo no solubiliza la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina.
Una vez que se ha disuelto la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en el catalizador ácido o en el disolvente que comprende el catalizador ácido, el compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P, preferentemente hexaóxido de tetrafósforo, y la solución que comprende N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina, que se mantiene a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C, se mezclan gradualmente, con agitación, de tal modo que, durante el mezclado, la temperatura de la mezcla de reacción no sea superior a aproximadamente 120 °C, preferentemente a aproximadamente 90 °C y más preferentemente a aproximadamente 60 °C.
En la etapa a2), la relación de moles del catalizador ácido con respecto a los equivalentes del resto anhídrido P-O-P que tiene un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V), es de al menos aproximadamente 1 y está comprendida preferentemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10.
En la etapa a2), la relación de moles del catalizador ácido con respecto a los equivalentes hidroxilo de la N,N'dimetilol-2,5-dicetopiperazina es de al menos aproximadamente 2 y está comprendida preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10.
La relación de equivalentes de la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con respecto al resto anhídrido P-O-P en la etapa a2) está comprendida entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 2,5, preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 2,0 y, más preferentemente, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5.
El compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P es preferentemente hexaóxido de tetrafósforo. La relación molar de la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con respecto al hexaóxido de tetrafósforo en la etapa a2) está comprendida entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 5,0, preferentemente entre aproximadamente 0,6 y aproximadamente 4,0 y, más preferentemente, entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0.
El mezclado gradual del compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P, preferentemente hexaóxido de tetrafósforo, y la solución que comprende N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina se realiza en condiciones óptimas de mezclado. Una vez que se ha completado la adición del compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P, preferentemente hexaóxido de tetrafósforo, el contenido del reactor se agita a una temperatura esencialmente constante comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C, preferentemente entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20 horas y preferentemente entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas.
En la realización preferente de la presente invención, la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina, sólida o solubilizada en el catalizador ácido y/o en un disolvente, se añade preferentemente de forma gradual, en condiciones óptimas de mezclado, a una mezcla que comprende un compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P, opcionalmente el catalizador ácido y opcionalmente un disolvente.
En otra realización de la presente invención, la etapa a1) y la etapa a2) se efectúan de forma sucesiva, es decir, la etapa a2) se inicia y se completa sin el aislamiento de la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina al final de la etapa a1).
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comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 50 horas y, preferentemente, entre aproximadamente 5 horas y aproximadamente 40 horas.
La hidrólisis de la etapa b), en condiciones neutras, se realiza ventajosamente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 180 °C y aproximadamente 250 °C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 80 horas.
La hidrólisis de la etapa b), en condiciones neutras en presencia de un catalizador enzimático, preferentemente una amidasa, se realiza ventajosamente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 80 °C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 100 horas.
El rendimiento de la conversión de la N,N’-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina, o uno de sus derivados, en N(fosfonometil)glicina, o uno de sus derivados, de acuerdo con el método de la presente invención, es ventajosamente de al menos aproximadamente un 95 %.
Para la etapa b) que se efectúa en condiciones ácidas, en particular cuando se usan ácidos volátiles tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, el ácido se puede recuperar al final de la etapa b), y opcionalmente se purifica y se reutiliza. El exceso de HCl se puede eliminar mediante destilación a presión atmosférica o a presión reducida. Asimismo, la eliminación del ácido volátil implica que se puede obtener la N-(fosfonometil)glicina como tal.
Para la etapa b) que se efectúa en condiciones básicas, en particular cuando se usan reactivos básicos volátiles tales como, por ejemplo, amoníaco, la base se puede recuperar al final de la etapa b), y opcionalmente se purifica y se reutiliza. El exceso de amoníaco se puede eliminar mediante destilación a presión atmosférica o a presión reducida.
Por otro lado, la realización de la etapa b) en presencia de ácidos o bases no volátiles da como resultado la formación de sales de N-(fosfonometil)glicina, que se pueden tratar posteriormente con una base o un ácido, respectivamente, a fin de convertir dichas sales de N-(fosfonometil)glicina en N-(fosfonometil)glicina.
En una realización particular de la presente invención, la etapa a) y la etapa b) o la etapa a2) y la etapa b) se efectúan de forma sucesiva, es decir, la etapa b) se inicia y se completa sin el aislamiento de la N,N'-bisfosfonometil2,5-dicetopiperazina, o derivados de la misma, al final de la etapa a) o la etapa a2). Ambas etapas, la etapa a) o la etapa a2) y la etapa b) se realizan preferentemente en condiciones ácidas.
En otra realización de la presente invención, la etapa a1), la etapa a2) y la etapa b) se efectúan de forma sucesiva, es decir, la etapa b) se inicia y se completa sin el aislamiento de la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina, o sus derivados, al final de la etapa a2), mientras que la etapa a2) se inicia y se completa sin el aislamiento de la N,N'dimetilol-2,5-dicetopiperazina el final de la etapa a1). Todas las etapas a1), a2) y b) se realizan preferentemente en condiciones ácidas. Preferentemente se usan ácido metanosulfónico y/o ácido clorhídrico.
Para el caso particular en que la etapa a) y la etapa b) o la etapa a1), la etapa a2) y la etapa b) se efectúan de forma sucesiva, la etapa a) o la etapa a1) y la etapa a2) se deben efectuar en condiciones anhidras, mientras que la etapa b) se efectúa en condiciones acuosas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención; solo pretenden ilustrar la presente invención pero no están destinados a limitar o definir de otro modo el alcance de la presente invención.
-El Ejemplo 1 al Ejemplo 3 ilustran la etapa a1) de la presente invención, es decir, la reacción de 2,5dicetopiperazina y formaldehído para formar N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina.
-El Ejemplo 4 al Ejemplo 21 ilustran la etapa a2) de la presente invención, es decir, la reacción de N,N'-dimetilol
2,5-dicetopiperazina con un compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P que tienen un átomo de
P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V), en presencia de un
catalizador ácido, para formar la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina. Para el Ejemplo 4 al Ejemplo 17, el
compuesto que comprende el resto o restos anhídrido P-O-P es hexaóxido de tetrafósforo. -El Ejemplo 22 ilustra la etapa a1) y la etapa a2) efectuadas de forma sucesiva sin el aislamiento del producto de
la etapa a) (la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina). -El Ejemplo 23 al Ejemplo 37 ilustran la etapa b), es decir, la hidrólisis. -El Ejemplo 38 ilustra la etapa a2) y la etapa b) efectuadas de forma sucesiva sin el aislamiento del producto de la
etapa a2) (la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina). -El Ejemplo 39 ilustra la etapa a1), la etapa a2) y la etapa b) efectuadas de forma sucesiva sin el aislamiento del
producto de la etapa a1) (la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina) y sin el aislamiento del producto de la etapa a2)
(la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina).
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-El Ejemplo 40 ilustra la etapa a), en la que se añade hexaóxido de tetrafósforo a una mezcla de 2,5
dicetopiperazina y 1,3,5-trioxano en presencia de ácido metanosulfónico a 40 °C. -El Ejemplo 41 y el Ejemplo 42 ilustran la formulación de una sal de glifosato tras completar la etapa b).
Ejemplo 1 (etapa a)
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador, un condensador enfriado con agua y un termopar conectado a un termorregulador, se suspendieron 11,41 g (0,1 mol) de 2,5-dicetopiperazina en 40 ml de agua mediante agitación. El pH se ajustó hasta un valor de aproximadamente 8 mediante la adición de unas pocas gotas de una solución acuosa de carbonato potásico al 50 % p/p. A continuación, se añadieron 20,5 ml de formalina al 37 % p/p, con agitación, y la suspensión resultante se calentó hasta una temperatura de 85 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La suspensión se enfrió después hasta temperatura ambiente con lo cual comenzó a precipitar un sólido blanco. Tras 10 horas a 4 °C, se completó la precipitación y el precipitado se filtró empleando un embudo Buchner. El filtrado, denominado también aguas madre, se recuperó y se reutilizó en la síntesis del ejemplo 2. El precipitado se lavó después con agua fría y etanol y finalmente se secó para dar 15,12 g (0,087 moles) de N,N'dimetilol-2,5-dicetopiperazina (rendimiento = 87 %) con una pureza del 98 %.
Ejemplo 2 (etapa a1)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se suspendieron 11,41 g (0,1 mol) de 2,5-dicetopiperazina en las aguas madre del ejemplo 1 con agitación. El pH se ajustó hasta un valor de aproximadamente 8 mediante la adición de unas pocas gotas de una solución acuosa de carbonato potásico al 50 % p/p. A continuación, se añadieron 18 ml de formalina, con agitación, y la suspensión resultante se calentó hasta una temperatura de 85 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La suspensión se procesó después como en el ejemplo 1 para producir 16,83 g de N,N'-dimetilol-2,5dicetopiperazina (rendimiento = 97 %) con una pureza del 98 %.
Ejemplo 3 (etapa a1)
El filtrado (= aguas madre del ejemplo 2) se usó después en una síntesis posterior de N,N'-dimetilol-2,5dicetopiperazina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, en el que las aguas madre del ejemplo 1 se sustituyeron por las aguas madre del ejemplo 2. Se produjo la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con un rendimiento del 94 % y una pureza del 98 %.
Ejemplo 4 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se suspendieron 1,74 g (10,0 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en 13 ml (146,9 mmol) de ácido metanosulfónico mediante agitación. Seguidamente la suspensión se calentó hasta 60 °C para permitir la disolución de la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en ácido metanosulfónico. La solución así obtenida se enfrió, en un baño de hielo, hasta una temperatura de 0 °C. A continuación se añadieron gradualmente 1,14 g (5,2 mmol) de hexaóxido de tetrafósforo, con agitación, de tal modo que la temperatura de la mezcla de reacción no superara los 60 °C. La mezcla de reacción se mantuvo entonces a 60 °C durante 16 horas y posteriormente se inactivó mediante la adición de 5 ml de agua. El precipitado blanco resultante se filtró empleando un embudo Buchner. Seguidamente, el precipitado se lavó con agua fría y finalmente se secó para dar 2,48 g (8,2 mmol) de N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina pura (rendimiento = 82 %).
Ejemplo 5 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se mezclaron 5,23 g (30,0 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con 16 ml (246,4 mmol) de ácido metanosulfónico. Seguidamente la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C para disolver la N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina. Tras enfriar a 0 °C se añadieron lentamente 3,43 g (15,6 mmol) de P4O6 y el medio se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadieron 5 ml de agua y el precipitado blanco resultante se separó mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó para dar 7,26 g de un sólido blanco que consistía en un 98,5 % molar de N,N'-bis(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina. El rendimiento global de la N,N'-bis(fosfonometil)-2,5dicetopiperazina es del 79,1 %.
Ejemplo 6 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se suspendieron 1,74 g (10,0 mol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en una mezcla de 10 ml de 1,4-dioxano y 1,3 ml (20 mmol) de ácido metanosulfónico. Se añadieron lentamente 1,14 g (5,2 mmol) de P4O6 y la mezcla se agitó durante la noche a 100 °C. El medio de la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de agua y se continuó la agitación durante 1 hora a 100 °C. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó la N,N'-bisfosfonometil-2,5dicetopiperazina en un 13,5 % molar.
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Ejemplo 7 (etapa a2) Usando el equipo del Ejemplo 1, se suspendieron 1,74 g (10,0 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en una mezcla de 15 ml de ácido acético y 1,3 ml (20 mmol) de ácido metanosulfónico. Se añadieron lentamente 1,14 g (5,2 mmol) de P4O6 y la mezcla se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de agua y se continuó la agitación durante 1 hora a 100 °C. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en un 23,0 % molar.
Ejemplo 8 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se suspendieron 1,74 g (10,0 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en 15 ml de ácido acético. A continuación, se añadieron lentamente 1,14 g (5,2 mmol) de P4O6 y la mezcla se agitó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 0,9 ml (20,0 mmol) de ácido trifluorometanosulfónico. La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C. Se añadieron 5 ml de agua y se continuó la agitación durante 1 hora a 90 °C. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en un 24,6 % molar.
Ejemplo 9 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se mezclaron 1,74 g (10 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con 15 ml de 1,4-dioxano en atmósfera de N2. Se añadieron lentamente 1,14 g (5 mmol) de P4O6. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 2 horas y se enfrió hasta 40 °C. Se añadieron 0,47 g (1 mmol) de trifluorometanosulfonato de aluminio y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Se añadieron después 2 ml de agua y la mezcla se calentó durante 2 horas hasta 80 °C. Se eliminaron todos los compuestos volátiles al vacío y el sólido residual se disolvió con agua y se llevó a pH 5,4 mediante la adición de hidróxido sódico. Se detectó la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en un 11,3 % p/p, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P en H2O/D2O.
Ejemplo 10 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se añadieron lentamente 0,77 g (3,5 mmol) de P4O6 a una mezcla de 10 ml de 1,4dioxano y 0,9 ml de ácido metanosulfónico en atmósfera de N2. A continuación, la temperatura se elevó hasta 60 °C. Se añadieron 1,22 g (7 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina en pequeñas porciones. Tras esto, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 4 horas. Tras enfriar hasta 40 °C, se añadieron 2 ml de agua y la mezcla se calentó durante 2 horas hasta 100 °C. Se eliminaron todos los compuestos volátiles al vacío y el sólido residual se disolvió con agua y se llevó a pH 5,4 mediante la adición de hidróxido sódico. Se detectó la N,N'-bisfosfonometil2,5-dicetopiperazina en un 14 % p/p, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P en H2O/D2O.
Ejemplo 11 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se mezclaron 1,22 g (7 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con 8 ml de ácido trifluoroacético y se calentó hasta 40 °C en atmósfera de N2. Se añadieron lentamente 0,80 g (3,6 mmol) de P4O6. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. Se añadieron después 2 ml de agua y la mezcla se calentó durante 2 horas hasta 80 °C. La solución se diluyó con agua y se llevó a pH 5,4 mediante la adición de hidróxido sódico. Se detectó la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en un 61,0 % p/p, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P en H2O/D2O.
Ejemplo 12 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se mezclaron 1,40 g (8 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con 5 ml de ácido metanosulfónico y se calentó hasta 40 °C en atmósfera de N2. Se añadieron lentamente 0,92 g (4,2 mmol) de P4O6. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. Se añadieron después 2 ml de agua y la mezcla se calentó durante 2 horas hasta 105 °C. El sólido blanco formado se separó mediante filtración y se lavó sucesivamente con agua y HCl 2 N antes de liofilizarlo. Se aislaron 2,06 g de un sólido blanco que consistía en N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en un 95 % molar, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P en H2O/D2O. El rendimiento global de la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina es del 85,2 %.
Ejemplo 13 (etapa a2)
Usando el equipo del Ejemplo 1, se mezclaron 4,35 g (25 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5-dicetopiperazina con 13 ml de ácido metanosulfónico y se calentó hasta 40 °C en atmósfera de N2. Se añadieron lentamente 2,86 g (13 mmol) de P4O6. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. Se añadieron después 2 ml de agua y la mezcla se calentó durante 2 horas hasta 100 °C. El sólido blanco formado se separó mediante filtración y se enjuagó sucesivamente con etanol y agua antes de secarlo. Se aislaron 5,6 g de un sólido blanco que consistía en N,N'-bisfosfonometil-5-dicetopiperazina en un 95 % molar, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P en DMSO-d6. El rendimiento global de la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina es del 74,1 %.
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dicetopiperazina en la mezcla de reacción bruta era del 3,6 % molar, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P.
Ejemplo 21 (etapa a2)
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un embudo de adición de sólidos en atmósfera de N2, se diluyeron 4,64 g (21,1 mmol) de P4O6 en 24 ml de ácido metanosulfónico con aplicación constante de ultrasonidos. Se añadieron gradualmente 6,96 g (40 mmol) de N,N'-dimetilol-2,5dicetopiperazina a la mezcla de reacción durante un período de 1,5 horas con agitación constante. Tras la adición, se mantuvo la aplicación de ultrasonidos durante 1 hora y después se detuvo. La mezcla de reacción bruta se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, se añadieron gradualmente 8 ml de agua a la mezcla mientras se mantenía la temperatura por debajo de 40 °C. El rendimiento de la N,N'-bisfosfonometil-2,5dicetopiperazina en la mezcla de reacción bruta era del 93 % molar, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P.
Ejemplo 22 (etapa a1 + etapa a2)
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se mezclaron 4,52 g (40 mmol) de 2,5-dicetopiperazina y 2,41 g (80 mmol) de paraformaldehído con 40 ml de ácido metanosulfónico en atmósfera de N2. La mezcla se calentó hasta 85 °C durante 2 h hasta que se disolvió el sólido. Después, la mezcla se enfrió hasta 40 °C y se añadieron lentamente 4,40 g (20 mmol) de P4O6. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante la noche. Se añadieron después 10 ml de agua y la mezcla se calentó durante 2 h hasta 85 °C. El rendimiento de la N,N'-bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en la mezcla de reacción bruta era del 17,0 %, tal como se determinó mediante espectroscopía RMN 31P. La N,N'-bisfosfonometil2,5-dicetopiperazina precipitada se separó mediante filtración y se secó. El rendimiento global de la N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina es de 0,97 g (8,0 %).
Ejemplo 23 (etapa b)
En un tubo cerrado herméticamente resistente a la presión se suspendieron 0,75 g (2,5 mmol) de N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en 1,35 ml de una solución acuosa de HCl al 30 % p/p (12,41 mmol de HCl, 5 eq). La suspensión resultante se agitó durante 40 horas a 120 °C, lo que resultó en una disolución completa de todos los sólidos. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó clorhidrato de N(fosfonometil)glicina en un 99,3 % molar.
Ejemplo 24 (etapa b)
En un tubo cerrado herméticamente resistente a la presión se suspendieron 0,70 g (2,3 mmol) de N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en 1,8 ml de una solución acuosa de HCl al 36 % p/p (34,5 mmol de HCl, 15 eq). La suspensión resultante se mantuvo en reposo durante 18 horas a 115 °C, lo que resultó en una disolución completa de todos los sólidos. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se observó una conversión completa a clorhidrato de N-(fosfonometil)glicina.
Ejemplo 25 (etapa b)
En un tubo cerrado herméticamente resistente a la presión se suspendieron 0,50 g (1,6 mmol) de N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en 3 ml de agua junto con 2 equivalentes de ácido metanosulfónico. La suspensión resultante se mantuvo en reposo durante 20 horas a 150 °C. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó metanosulfonato de N-(fosfonometil)glicina en un 82,6 % molar.
Ejemplo 26 (etapa b)
En un tubo cerrado herméticamente resistente a la presión se suspendieron 0,50 g (1,6 mmol) de N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en 3 ml de agua junto con 2 equivalentes de HCl al 36 % p/p. La suspensión resultante se mantuvo en reposo durante 20 horas a 150 °C. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó clorhidrato de N-(fosfonometil)glicina en un 84,3 % molar.
Ejemplo 27 (etapa b)
En un tubo cerrado herméticamente resistente a la presión se suspendieron 0,50 g (1,6 mmol) de N,N'bisfosfonometil-2,5-dicetopiperazina en 3 ml de agua junto con 4 equivalentes de HCl al 36 % p/p. La suspensión resultante se mantuvo en reposo durante 20 horas a 165 °C. La solución obtenida se analizó mediante espectroscopía RMN 31P. Se detectó clorhidrato de N-(fosfonometil)glicina en un 93,0 % molar.
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