JPH07119229B2 - ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法 - Google Patents

４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法

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JPH07119229B2
JPH07119229B2 JP3147090A JP14709091A JPH07119229B2 JP H07119229 B2 JPH07119229 B2 JP H07119229B2 JP 3147090 A JP3147090 A JP 3147090A JP 14709091 A JP14709091 A JP 14709091A JP H07119229 B2 JPH07119229 B2 JP H07119229B2
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    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）あるいは
その塩を製造する改善された方法に関するものであり、
これにより最終生成物は純粋な形、高収率で得られ、ま
た、強酸性の加水分解媒体の使用を必要としないもので
ある。
【０００２】ヘンケル コマンジゲセルシャフト（Henke
l Kommanditgessellschaft）の米国特許第４，４０７，
７６１号によれば、アミノカルボン酸をホスホン化剤で
ビスホスホン化し、ついでこの反応混合物に強い非酸化
性の酸、好ましくは濃塩酸を添加して、クエンチし、加
熱しなから形成された含燐中間体を最終生成物へ加水分
解して、４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸を製造することが知られてい
る。しかし、この反応には、ビスホスホン化反応混合物
が均一とならず、局所的な固化が発生する問題がある。
この固化は収率の変動の原因となるが、これは反応の発
熱性のための部分的に“ホットスポット”が発生するこ
とによる。さらに、従来技術の方法を用いてナトリウム
塩を製造するために、４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−１，１−ビスホスホン酸を単離し、さらに、こ
れを１ナトリウム塩に変換するための別の工程を必要と
する。さらに、環境上の問題のある発煙を生じる濃塩酸
を、クエンチに使用することも必要である。さらには、
ジー・アール・キエツコフスキーら（G. R. Kieczykows
ki et al）（メルク社(MercK & Co., Inc.）へ譲渡され
た）の米国特許第４，９２２，００７号は、ビスホスホ
ン化相に関する非均一性と固化の問題を解決するため
に、メタンスルホン酸の使用を開示しているが、ｐＨ管
理のされない水のクエンチを使用することは、強い酸性
および腐食性の加水分解混合物を存在させることとな
り、 高価で、またそれ自体の固有の圧力への限界のある
ガラス反応容器の使用が必要となる。
【０００３】本発明はこれらの問題を、流動性、均一性
を保持するビスホスホン化反応を可能ならしめるメタン
スルホン酸の使用、４から１０の範囲でｐＨ管理された
水性クエンチを使用、ついで加水分解することによって
解決し、クエンチにおける濃塩酸の必要性を排除する。
また、本発明は腐食性で酸性の生成物の加水分解混合物
を取扱う必要性も排除したので、これによりガラス装置
でなくステンレス鋼の加水分解装置を利用することがで
きる。ガラス装置には固有の圧力の限界があるが、ステ
ンレス鋼にはない。このことは、加圧下で加水分解を実
施することにより、加水分解率を有意に増加させ得るこ
とが見出されている本方法においては、大きな利点であ
る。クエンチにおいてｐＨが１０以上であると、加水分
解を抑制する中間体が形成されるために収率が低下し、
またｐＨが４以下では加水分解時間が非常に長くなるこ
とが認められている。さらに、ＡＢＰはｐＨ８以上では
不安定で、したがってｐＨ８以上では反応時間および加
水分解時間が制限されることも認められている。
【０００４】本発明は、（ａ） ４−アミノブチル酸
を、メタンスルホン酸の存在下で、亜燐酸とＰＣｌ3の
混合物と反応し、（ｂ） 工程（ａ）で得られた混合物
を、水性の加水分解混合物と接触させ、接触させている
間はｐＨを４から１０の範囲に維持し、（ｃ） 前記４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホ
スホン酸あるいは、それらの塩を回収することからなる
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸あるいはその塩の製造方法を提供することで
ある。
【０００５】反応は、さらに水性のクエンチの間は狭い
範囲のｐＨ、すなわち、６から８に管理し、温度を０か
ら２０℃の間に維持し、そして次に加水分解混合物を５
０℃〜還流下で加熱するか、または標記の生成物への完
全な加水分解を期すための十分な時間にわたって加圧下
で加熱することにより行なうことができる。
【０００６】本発明による方法は、驚くべきことに高収
率で、純粋な結晶化されている４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、あるいはそ
れらの塩を提供するものである。本発明は、メタンスル
ホン酸の存在下で、アミノアルカンカルボン酸を、ホス
ホン化剤を用いてビスホスホン化し、その反応混合物を
水性加水分解混合物でクエンチし、ｐＨを４から１０に
維持し、クエンチ過程で形成された含燐中間体を加水分
解し、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１
−ビスホスホン酸あるいは、その塩を回収することから
なるものである。この化合物は管理されたｐＨにおける
加水分解の後、約９０％の収率で反応混合物から直接結
晶化され、またｐＨを約４．３に調整した場合は、以降
の精製は必要とされない。
【０００７】用いられるアミノアルカンカルボン酸に
は、４−アミノブチル酸である。通常は、ビスホスホン
化反応は４５℃から１２５℃、好ましくは約６５℃で行
なわれる。アミノカルボン酸の１モル当り、Ｈ3ＰＯ3は
通常１から３モル、好ましくは２モル、またＰＣｌ3は
通常１から５モル、好ましくは４モルが使用される。Ａ
ＢＰの２量体の生成を抑え、必要な加水分解の時間を少
なくするように、少量の４−アミノブチル酸が用いられ
る。必要であれば、反応生成物を溶解しないような不活
性な有機稀釈剤、例えばクロロベンゼン、テトラクロロ
エタン、テトラクロロエチレンおよびトリクロロエチレ
ンなどの特に、変性あるいは塩素化炭化水素がメタンス
ルホン酸とともに反応に用いられる。生成物を生成する
ための反応の後、その反応をクエンチさせる。すなわち
水性の加水分解混合物中に入れる。クエンチの条件は、
ｐＨを４から１０の範囲に管理することであり、好まし
くは狭いｐＨ範囲、すなわち６から８に管理することで
ある。このようにｐＨを管理することによって、ＡＢＰ
の収率を最大にすることができる。
【０００８】水性の加水分解混合物は、塩基性、酸性あ
るいは緩衝剤を含有することができる。代表的な例とし
ては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化
塩、カルボン酸塩、ジカルボン酸塩、燐酸ジ水素塩、燐
酸水素塩、硼酸塩、オキザレート、酒石酸塩、フタレー
ト燐酸塩など、およびそれらの混合物があげられる。好
適なものは、加水分解混合物が緩衝液のものであり、好
ましくはｐＨの範囲が６から８の燐酸塩あるいは重炭酸
塩の緩衝溶液である。得られたクエンチ混合液のｐＨ
は、塩基性試薬、例えば水酸化ナトリウムの同時添加に
よって、加水分解の浸漬の間、管理することもできる。
【０００９】クエンチは０〜９０℃の温度範囲、好まし
くは０〜２０℃で行なわれる。クエンチの浸漬操作に要
する時間は、使用される容量によって変動する。ｐＨを
管理し、温度を管理したクエンチ工程（ｂ）についで、
得られた混合物を撹拌し、５０℃から還流の温度範囲、
好ましくは約１０５〜１１０℃の還流温度に加熱し、完
全に加水分解を完了させ、確実ならしめる。加水分解用
水性混合物の存在からしてクエンチ工程（ｂ）でも多少
の加水分解は生ずるものの、加水分解は大部分この加水
分解工程（ｃ）で起こる。加水分解工程（ｃ）の温度
は、クエンチ工程（ｂ）のそれよりも高くする。ビスホ
スホン化工程（ａ）からの反応混合液の、クエンチ工程
（ｂ）で添加される加水分解用水性混合物に対する容量
比は、約１から５である。また、加水分解混合物はもと
の容量の約半分まで、常圧あるいは減圧蒸留で一部濃縮
し、水でほぼもとの容量まで稀釈し、ついで還流するこ
とができる。この操作は、実質的に加水分解時間を減少
させる。
【００１０】さらに別の方法として、加水分解混合液は
加圧下の密閉容器中で１１０〜１６５℃に加熱すること
もできる。これもまた実質的に加水分解時間を減少す
る。ｐＨが約７から８以上では、生成物ＡＢＰが分解を
受けはじめ、それに伴ない収率が低下することは注目す
べきであり、したがって好ましくは、所望の加水分解仕
上操作は６から８のｐＨ範囲で実施されるべきである。
反応は下記のように図示される；
【化１】
【００１１】ここに記載される４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸１ナトリウム
塩３水化物は、骨吸収などの病気の治療あるいは予防用
の医薬品組成物として有用である。悪性のカルシウム過
剰血症、ページェット病および骨粗性症などの病気は、
本発明の製造方法にしたがって作られる４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸１ナ
トリウム塩３水化物で都合よく処置される。これ以外の
医薬用として許容される塩は、例えばカルシウム、ナト
リウム塩は本発明の製造方法にしたがって調製すること
ができ、本発明の範囲に含まれる。下記の実施例は発明
の実施を説明するもので、いずれにおいても制限するも
のではない。
【００１２】比較例１ ｐＨ管理を行なわない加水分解： ビスホスホン化反応相 ２５０ｍｌのフラスコに、撹拌機、熱電対、添加用漏斗
および−２０℃の塩水を循環させる還流コンデンサーを
付けた。この系を、系から見て０．５〜１ｐｓｉｇの逆
圧となる苛性スクラバーと連結した。この系に窒素を吹
きこみ、２０ｇ（０．１９ｍｏｌ）のアミノブチル酸、
８０ｍｌのメタンスルホン酸、および２４ｇ（０．２９
ｍｏｌ）の亜燐酸を仕込んだ。大規模な操作では、最初
にメタンスルホン酸、ついで４−アミノブチル酸および
亜燐酸を仕込むことができる。混合により、中和熱およ
び溶液は反応温度を７５℃に上昇させた。この懸濁液
を、７０〜７５℃で１５分間熟成させ、無色透明な溶液
を得た。この溶液を３５℃に冷却し、三塩化燐（ＰＣｌ
３）４０ｍｌ（０．４６ｍｏｌ）を、慎重に２０分かけ
て添加した。ついで反応を６５℃に加熱し、２０時間こ
の温度で熟成させた。反応は６５℃よりあまり高くして
はならない。反応は８５℃以上で自己加熱となり、断熱
条件下で温度は確実に上昇してしまう。約１５０℃で、
大量の圧力放出を伴なう発熱が発生する。従って、温度
が８５℃に到達した場合は、直ちに冷水で冷却すること
が望ましい。加水分解 ついで反応を２５℃に冷却し、２００ｍｌの脱イオン水
を５分かけて添加した。フラスコを、別の１００ｍｌの
水ですすぎ、一緒にした強い酸性の溶液（ｐＨはゼロ以
下）を、９５〜１００℃で５時間熟成させた。生成物の取得 反応を２０℃に冷却し、ｐＨを約８０ｍｌの５０％水酸
化ナトリウムで、４．３に調整しながら２０〜２５℃に
維持した。得られた白色の懸濁液をついで０〜５℃に冷
却し、１時間熟成させた。必要あれば、ｐＨを４．３に
再調整し懸濁液を０〜５℃で、さらに２時間熟成させ
た。生成物を瀘過して捕集し、ついで２×５０ｍｌの冷
水（０〜５℃）と、１００ｍｌの９５％エタノールで洗
浄した。４０℃で恒量となるまで風乾した後の収量は５
６．４ｇ（９０％）であった。
【００１３】実施例１ ｐＨ管理を行なったクエンチの利用 ４−アミノブチル酸 ２０ｇ メタンスルホン酸 １６０ｍｌ 亜燐酸 ３２ｇ 三塩化燐 ８０ｍｌビスホスホン化反応相 比較例１の方法に従って、同様に上記の試薬を混合し、
６５℃で５時間加熱した。クエンチ 反応混合物をｐＨ７で、水１リットル中１０ｇのＮａ２
ＨＰＯ４の溶液に、３５分かけて滴下してクエンチさせ
た。クエンチのｐＨは、２５％の水酸化ナトリウムを加
えながら６．０と７．０の間に維持し、氷で冷却し、２
５℃以下に維持した。加水分解 クエンチが完了した後、ｐＨを７．０に調整し、溶液を
３時間かけて常圧蒸留（１００〜１０４℃）し、１０８
０ｍｌに濃縮した。この時点で、反応物をＡとＢの２つ
に分割した。生成物の取得 ６３０ｍｌのＡは、ｐＨを４．３に調整後さらに４５０
ｍｌまで濃縮した。この溶液を一夜室温で熟成させ、そ
の間に生成物を結晶化させた。懸濁液を、２時間０℃で
熟成し、ついで瀘過し、冷水１００ｍｌ、１：１の水／
エタノール１００ｍｌおよび１００％エタノール１００
ｍｌを用いて洗浄し、乾燥し、２０．５ｇ（収率５６
％）を得た。４５０ｍｌのＢは、ｐＨを４．３に調整す
る前に別に１６時間還流処理し、３００ｍｌに濃縮し
た。生成物を上記のようにして単離し、ＡＢＰの１６．
５ｇ（収率６３％）を得た。この実施例は、上記のビス
ホスホン化反応は、緩衝されたクエンチと共に、ＡＢＰ
の２量体および加水分解がより困難であるホスホネート
を最小限に抑え、これによって必要とする加水分解時間
が減少することを示している。
【００１４】実施例２ ４−アミノブチル酸 ６０ｇ メタンスルホン酸 ２４０ｍｌ 亜燐酸 ４８ｇ 三塩化燐 １２０ｍｌビスホスホン化 反応は上記の量の試薬を用いて、比較例１（６５℃、一
夜）に記載した方法で同様に行なった。全反応容量は４
３０ｍｌであった。反応物はクエンチにさきだって分割
した。クエンチ 分割したものを１００ｍｌの水中でクエンチさせ、この
間同時に２０％の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６〜
１０に維持した。ｐＨは４から１０の間の異なる値に調
整した。加水分解 反応物は、生成物（下記参照）を生成、単離するのに適
切な時間還流させた。生成物の取得 ついでｐＨを７に調整し、溶液を濾過した。ついでｐＨ
を４．３に調整し、溶液を一夜熟成させその間に生成物
を結晶化させた。懸濁液をついで０℃で２時間熟成させ
瀘過した。ケーキを水、ついでエタノールで洗浄し、乾
燥した。 １．温度は、１気圧において１０５〜１１０℃とした。 ２．結晶化には等容量のエタノールを使用した。 ３．容量が約半分となるまで常圧蒸留して一部濃縮し、
等量の水で稀釈し、ついで還流した。 ４．クエンチ後、密閉加圧容器で１４０℃で還流した。 ５．１２日後、加水分解混合物を燐ＮＭＲで分析した。
ｐＨ＝５とｐＨ＝４の反応は不完全な加水分解混合物を
示した。ｐＨ＝３の反応は不完全な加水分解混合物、お
よびその完了の予定されたものより有意に長い加水分解
時間を示した。 本実施例の示すところによれば、生成物は中性および塩
基性条件下では良好な収率でクエンチされ、加水分解さ
れるが、さらに高いｐＨ値では、生成物の分解と競合す
るためにその収率が低下する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ） メタンスルフォン酸の存在下
    で、４−アミノブチル酸を亜燐酸とＰＣｌ３の混合物に
    反応させ、 （ｂ） 工程（ａ）から得られた混合物を、加水分解用
    水性混合物とクエンチさせてそこでの反応を停止し、ク
    エンチさせている間はｐＨを４から１０の範囲に維持
    し、 （ｃ） 工程（ｂ）から得られたクエンチされた混合物
    を、工程（ｂ）におけるそれよりも高い温度で加水分解
    し、そして （ｄ） 前記４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    １，１−ビスホスホン酸あるいはその塩を回収すること
    からなる４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，
    １−ビスホスホン酸あるいはその塩の製造方法。
  2. 【請求項２】 工程（ａ）が約６５℃で実施される請求
    項１の方法。
  3. 【請求項３】 工程（ｂ）においてｐＨを６から８の範
    囲に維持する請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 工程（ｂ）が、０℃から９０℃の温度で
    実施される請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 前記温度が、０℃から２０℃である請求
    項４の方法。
  6. 【請求項６】 工程（ｂ）で使用する前記加水分解用水
    性混合物が、燐酸塩緩衝液である請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 前記緩衝液が、１ナトリウム２水素燐酸
    塩および２ナトリウム１水素燐酸塩からなる請求項６の
    方法。
  8. 【請求項８】 工程（ｃ）の温度が、５０℃から沸点の
    範囲である請求項１の方法。
  9. 【請求項９】 前記温度が沸点である請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
    ン−１，１−ビスホスホン酸１ナトリウム塩３水化物
    を、工程（ｄ）において回収する請求項１の方法。
  11. 【請求項１１】 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
    ン−１，１−ビスホスホン酸を、工程（ｄ）において回
    収する請求項１の方法。
JP3147090A 1990-06-20 1991-06-19 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ａｂｐ）及びその塩の改善された製造方法 Expired - Lifetime JPH07119229B2 (ja)

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