PL214441B1 - Sposób wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych i ich soli - Google Patents
Sposób wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych i ich soliInfo
- Publication number
- PL214441B1 PL214441B1 PL378438A PL37843804A PL214441B1 PL 214441 B1 PL214441 B1 PL 214441B1 PL 378438 A PL378438 A PL 378438A PL 37843804 A PL37843804 A PL 37843804A PL 214441 B1 PL214441 B1 PL 214441B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- mixture
- salts
- phosphorus
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 19
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 hydroxyethylidene Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 11
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 10
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000005954 phosphonylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical group NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza grupę 3'-pirydylową lub 2'-aminoetylidenową, oraz ich soli i hydratów, drogą fosfonylowania związków o wzorze (II), w którym R ma wyżej podane znaczenie, lub ich soli. Sposób ten jest odpowiedni do zastosowania przemysłowego.
Związki o wzorze (I) są znane jako substancje o znaczącej aktywności biologicznej i stanowią substancje czynne nowoczesnych leków do leczenia osteoporozy. Gdy w związku o wzorze (I) R oznacza grupę 3'-pirydylową, substancję czynną stanowi kwas rizedronowy, a gdy R oznacza grupę 2'-aminoetylidenową, to wówczas substancję czynną stanowi kwas alendronowy.
W US 4407761 (Henkel) i US 4621077 (Instituto Gentili) opisano wytwarzanie kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego drogą reakcji kwasu 4-aminomasłowego z kwasem fosforawym i trichlorkiem fosforu lub pentachlorkiem fosforu lub tlenochlorkiem fosforu w 100°C, oraz hydrolizy otrzymanego związku pośredniego.
Zgodnie z innym sposobem opisanym w US 4407761 trichlorek fosforu dodaje się bardzo powoli w warunkach reakcji izotermicznej powyżej temperatury wrzenia. W trakcie procesu mieszanina reakcyjna nie pozostaje jednorodna, mieszanie jest utrudnione, gdyż niejednorodna mieszanina zestala się, tak że pojawiają się „gorące punkty, co stwarza problemy związane z bezpieczeństwem i zmienną wydajnością (45% i 56%). Otrzymany produkt scharakteryzowano tylko przez temperaturę topnienia i masę cząsteczkową, danych o czystości nie podano. Sposób ten nie nadaje się do stosowania w przypadku produkcji w skali przemysłowej.
W US 4705651 (Instituto Gentili) próbowano rozwiązać ten problem przez rozpuszczenie kwasu 4-aminomasłowego w kwasie fosforowym i jego fosfonylowanie trichlorkiem fosforu. Produkt o wzorze (I) po 6 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin otrzymano z wydajnością 64%. Sposób ten jest niekorzystny ze względu na to, że reakcję prowadzi się bez użycia rozpuszczalnika, tak że może powstać stały polimer, przy czym w reakcji wydziela się silnie kwasowy i korozyjny kwas chlorowodorowy.
Zgodnie ze sposobem opisanym w EP 402152 (HU 211908, Merck) kwas 4-aminomasłowy rozpuszcza się w kwasie metanosulfonowym i fosfonyluje mieszaniną kwasu fosforawego i trichlorku fosforu. W owym opisie ostrzega się, że w temperaturze powyżej 85°C w warunkach adiabatycznych reakcja staje się w niekontrolowany sposób egzotermiczna, czemu towarzyszy wysokie ciśnienie, co czyni ją niebezpieczną.
Optymalna temperatura reakcji fosfonylowania z użyciem trichlorku fosforu wynosi 90°C lub powyżej.
W EP 402152 (HU 211908) opisano, że ta temperatura jest w zakresie adiabatycznego samoogrzewania się i użycie trichlorku fosforu w 90°C lub w wyższej temperaturze nie jest bezpieczne. Warunki adiabatyczne reakcji oznaczają, że praktycznie nie ma wymiany ciepła pomiędzy mieszaniną reakcyjną i otoczeniem, a zatem taka reakcja przebiega w sposób niekontrolowany. Biorąc pod uwagę wyżej wspomniane fakty, sposób ten nie jest przydatny do stosowania w skali przemysłowej. Inną wadą tego sposobu jest to, że podczas reakcji wydziela się silnie kwasowy i korozyjny kwas chlorowodorowy, a zatem trzeba stosować specjalne i drogie urządzenia.
W US 5019651 (Merck) opisano, że pożądany stosunek stechiometryczny osiąga się przez dodanie trichlorku fosforu poniżej jego temperatury wrzenia: czyli poniżej 71°C, a optymalizację wydajności uzyskuje się przez programowanie temperatury. Uzyskano zmienną wydajność (64 - 90%), danych o czystości nie podano. Inną wadą tego sposobu jest to, że podczas reakcji wydziela się silnie kwasowy i korozyjny kwas chlorowodorowy.
PL 214 441 B1
W EP 715631 (HU 217362, Merck) opisano, że reakcję fosfonylowania prowadzi się w przepływowym reaktorze zbiornikowym z mieszaniem. Zgodnie z opisem korzystny stosunek powierzchnia/objętość powoduje lepsze przenoszenie ciepła, a mniejsza objętość mieszaniny reakcyjnej ogranicza prawdopodobieństwo wystąpienia nieoczekiwanego zdarzenia termicznego. Wadą tego sposobu jest konieczność użycia specjalnych i drogich urządzeń. W przykładach nie podano wydajności i danych o czystości. W opisie stwierdzono, że w trakcie tej ciągłej operacji mogą powstawać różne dimery, oligomery i polimery, które mogą stanowić zanieczyszczenia w produkcie. W opisie wspomniano, że taka reakcja nie zawsze jest powtarzalna, prawdopodobnie ze względu na znaczącą ilość produktów ubocznych.
Podsumowując sposoby znane ze stanu techniki: 1,5-3 mola trichlorku fosforu stosuje się do wytworzenia 1 mola kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego. Oznacza to, że syntezie 1 mola produktu towarzyszy wydzielenie się 4,5 - 9 moli bezwodnego, korozyjnego kwasu chlorowodorowego, który następnie trzeba zobojętnić. Powstały gazowy kwas chlorowodorowy jest nasycony trichlorkiem fosforu, którego ulatnianie się z układu starano się ograniczyć do minimum za pomocą skutecznego skraplacza z czynnikiem chłodzącym o temperaturze co najwyżej -20°C lub nawet niższej.
Zgodnie z WO 01/10874 (Medichemie) problem ten rozwiązuje się przez poddanie kwasu 4-aminomasłowego reakcji z kwasem fosforawym w obecności bezwodnika metanosulfonowego i powstałe produkty pośrednie hydrolizuje się przez dodanie wody i po zobojętnieniu wyodrębnia się sól sodową kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego. Nie zbadano trwałości reagenta fosfonylującego w mieszaninie. Optymalna temperatura reakcji wynosi 65 - 75°C. Uzyskano wydajność reakcji 65 - 77%, ale nie podano danych o czystości. Wadą tego sposobu jest to, że bezwodnik metanosulfonowy jako reagent jest bardzo drogi.
Podstawą niniejszego wynalazku jest to, że związki o wzorze (I) można również wytwarzać z użyciem reagenta fosfonylującego wolnego od chloru.
To ustalenie jest zaskakujące, gdyż biorąc pod uwagę obecny stan techniki nie spodziewano się, że mieszanina kwasu metanosulfonowego, kwasu fosforawego i pentatlenku fosforu będzie skutecznym reagentem fosfonylującym, trwalszym termicznie od znanych reagentów.
Wynalazek dotyczy zatem nowego sposobu wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza grupę 3'-pirydylową lub 2'-aminoetylidenową, oraz ich soli i hydratów, ze związków o ogólnym wzorze (II), w którym R ma wyżej podane znaczenie, oraz ich soli i hydratów w reakcji z kwasem fosforawym w obecności kwasu metanosulfonowego, charakteryzującego się tym, że jako reagent stosuje się pentatlenek fosforu i otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza się w sól z użyciem zasady.
W sposobie według wynalazku stosunek molowy kwas metanosulfonowy:kwas fosforawy:pentatlenek fosforu w reagencie fosfonylującym korzystnie wynosi 1-5:1:0,25-1.
Korzystniej stosunek molowy kwas metanosulfonowy:kwas fosforawy:pentatlenek fosforu wynosi 2,5:1:0,5.
Stosunek molowy podstawionego kwasu alkanokarboksylowego o wzorze (II) do kwasu fosforawego w reagencie fosfonylującym wynosi 1:2-5, korzystnie 1:3.
Zgodnie z wynalazkiem mieszaninę reakcyjną o stosunku molowym kwas metanosulfonowy:kwas fosforawy:pentatlenek fosforu 1:1:0,5 można bezpiecznie poddawać operacjom w 80 - 85°C, w przeciwieństwie do mieszaniny stanowiącej reagent fosfonylujący opisanej w EP 402152 (HU 211908), w przypadku której w tej temperaturze rozpoczyna się rozkład egzotermiczny. W przypadku wyżej wspomnianej mieszaniny ten rozkład nie zachodzi w ciągu pół godziny w 100°C, w przypadku mieszaniny reagentów kwas metanosulfonowy:kwas fosforawy:pentatlenek fosforu 2,5:1:0,5 w 120°C,
PL 214 441 B1 przy stosunku molowym 5:1:0,5 w 130°C, tak że fosfonylowanie można prowadzić z dobrą wydajnością w temperaturze o 30 - 50°C niższej od krytycznej temperatury bezpieczeństwa.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku fosfonylowanie 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych można także prowadzić z dobrą wydajnością, bezpiecznie i w dużej skali w temperaturze o 50°C niższej od temperatury krytycznej.
Kolejną zaletą wynalazku jest to, że nie trzeba stosować elektrody do zobojętniania kwasu chlorowodorowego, gdyż mieszanina fosfonylująca nie zawiera halogenku fosforu.
Sposób według wynalazku prowadzi się w temperaturze 45 - 130°C, korzystnie w 70 - 110°C.
Pod koniec reakcji fosfonylowania temperaturę mieszaniny obniża się do 20 - 80°C, mieszaninę poddaje hydrolizie z użyciem wody w objętości równej objętości kwasu metanosulfonowego, użyty kwas metanosulfonowy zobojętnia się zasadą i wyodrębnia się produkt o wzorze (I). Hydrolizę związków pośrednich jako produktów bisfosfonylowania prowadzi się przez dodanie wody w 100 - 110°C w ciągu 3-6 godzin.
Korzystnie ilość użytej wody jest taka sama jak objętość użytego kwasu metanosulfonowego.
Po hydrolizie mieszaninę reakcyjną chłodzi się i częściowo zobojętnia z użyciem 30 - 50% wag. roztworu wodorotlenku sodu.
2-Podstawiony kwas 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowy o wzorze (I) o wysokiej czystości można wytrącić w 0-2°C, gdy liczba moli użytego wodorotlenku sodu stanowi 50 - 120% moli kwasu metanosulfonowego.
Zaletą takiego częściowego zobojętniania w porównaniu ze znanymi metodami nastawiania pH jest to, że nie wymaga ono użycia elektrody o wysokiej tolerancji względem soli, której użycie może być utrudnione wskutek powstania gęstej zawiesiny zarówno w skali laboratoryjnej jak i przemysłowej.
W razie potrzeby sól sodową o wysokiej czystości wytwarza się z 2-podstawionego kwasu 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowego o wzorze (I), sposobem według wynalazku zgodnie ze znanymi sposobami preparatywnymi, korzystnie z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu.
Podsumowując, stosując sposób według wynalazku można bezpiecznie wytwarzać w skali przemysłowej związki o wzorze (I) i ich sole o wysokiej czystości, z użyciem mniejszej ilości reagentów zanieczyszczających środowisko, bez powstawania produktów ubocznych w postaci dimerów, oligomerów i polimerów.
Kolejną zaletą sposobu jest to, że nie trzeba stosować specjalnych urządzeń, ani nie jest konieczne nastawianie pH gęstej zawiesiny otrzymanej podczas wyodrębniania.
Sposób według wynalazku można stosować w skali przemysłowej. Kolejną zaletą tego sposobu jest to, że można wytworzyć trwały środek farmaceutyczny z otrzymanej substancji czynnej o wysokiej czystości (czystość według HPLC > 99,9%).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Synteza monohydratu kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego (I)
W kolbie w atmosferze azotu umieszczono 48,6 ml (0,73 mola) 98% kwasu metanosulfonowego i 24,6 g (0,3 mola) kwasu fosforawego. Do uzyskanego roztworu dodano w dwóch porcjach 21,3 g (0,15 mola) pentatlenku fosforu i rozpuszczono w 70 - 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C, dodano 10,3 g (0,1 mola) kwasu 4-aminomasłowego i tak otrzymany roztwór mieszano w 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 40 - 50°C, wkroplono 48,6 ml wody i roztwór mieszano w 105 - 110°C przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono i częściowo zobojętniono z użyciem 60 g 50% roztworu NaOH w temperaturze poniżej 20°C, a następnie całość ochłodzono do 0 - 2°C i mieszano przez 2 godziny.
Wytrącony produkt odsączono, przemyto 2 x 20 ml wody, 20 ml izopropanolu i wysuszono w 50 - 60°C, w wyniku czego otrzymano 18,1 g (0,068 mola) związku tytułowego w postaci monohydratu (wydajność 68%). Czystość według HPLC wynosiła > 99%.
Gdy produkt poddano rekrystalizacji z 21-krotnej objętości wody destylowanej, uzyskano wydajność 83%. Czystość według HPLC wynosiła > 99,9%.
P r z y k ł a d 2
Synteza monohydratu kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego (I)
Do kolby reakcyjnej w atmosferze azotu wprowadzono 118,6 kg (1,23 kmola) kwasu metanosulfonowego i 37,9 kg (0,462 kmola) kwasu fosforawego i rozpuszczono w trakcie intensywnego mieszania w 35 - 40°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 30 - 35°C i dodano 5,0 kg (35,2 mola) tlenku
PL 214 441 B1 fosforu(V). Po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę utrzymywano w temperaturze 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V), a następnie roztwór ochłodzono do 38 - 42°C.
Następnie ponownie dodano 5,0 kg (35,2 mola) tlenku fosforu(V) i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do temperatury maksymalnie 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V), a następnie roztwór ochłodzono do 38 - 42°C.
Następnie ponownie dodano 5,0 kg (35,2 mola) tlenku fosforu(V) i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do temperatury maksymalnie 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V), a następnie roztwór ochłodzono do 42 - 46°C.
Następnie ponownie dodano 5,0 kg (35,2 mola) tlenku fosforu(V) i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do temperatury maksymalnie 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V), a następnie roztwór ochłodzono do 42 - 46°C.
Następnie ponownie dodano 5,0 kg (35,2 mola) tlenku fosforu(V) i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do temperatury maksymalnie 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V), a następnie roztwór ochłodzono do 48 - 52°C.
Wprowadzono kolejne 5,0 kg (35,2 mola) tlenku fosforu(V) i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do temperatury maksymalnie 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V), a następnie roztwór ochłodzono do 50 - 55°C.
Na koniec wprowadzono 5,0 kg (35,2 mola) tlenku fosforu(V) i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do temperatury maksymalnie 70°C do rozpuszczenia się tlenku fosforu(V) i mieszano do całkowitego rozpuszczenia.
Całkowita ilość dodanego tlenku fosforu(V) wynosiła 7 x 5,0 kg = 35,0 kg (0,246 kmola).
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 35 - 40°C i dodano 4,0 kg (38,76 mola) kwasu 4-aminomasłowego.
Po ustaniu samorzutnego ogrzewania się ponownie dodano 4,0 kg (38,76 mola) kwasu 4-aminomasłowego.
Po ustaniu samorzutnego ogrzewania się ponownie dodano 4,0 kg (38,76 mola) kwasu 4-aminomasłowego.
Po ustaniu samorzutnego ogrzewania się ponownie dodano 3,9 kg (37,79 mola) kwasu 4-aminomasłowego i po ustaniu samorzutnego ogrzewania się mieszaninę ogrzano do 65 - 75°C i mieszano w tej temperaturze przez 24 godziny.
Całkowita ilość dodanego kwasu 4-aminomasłowego wynosiła 15,9 kg (0,154 kmola).
Po zajściu reakcji do końca usunięto atmosferę azotu i mieszaninę ochłodzono do 50 - 55°C. Do mieszaniny w ciągu 60 minut dodano 154,0 litra (154,0 kg) wody. Następnie mieszaninę ogrzano do 105 - 110°C i całość mieszano w tej temperaturze przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0 - 5°C i dodano roztwór 54,2 kg (1,355 kmola) wodorotlenku sodu w 54,0 litrach (54,0 kg) wody z taką szybkością, aby utrzymywać temperaturę poniżej 20°C. Następnie dozownik przemyto 6,0 litrami wody i ciecz z przemycia dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę ochłodzono do 0 - 5°C i mieszano w tej temperaturze przez 5 godzin.
Wytrącone kryształy odwirowano i przemyto 2 x 30,0 litrami (30,0 kg) wody i 24,0 kg (30,77 litra) technicznego izopropanolu. Mokry produkt wysuszono pod próżnią 5-15 kPa w temperaturze 50 - 60°C w ciągu 5 godzin i otrzymano 25,0 kg (wydajność 60,7%) związku tytułowego.
P r z y k ł a d 3
Synteza trihydratu soli sodowej kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego (I)
Monohydrat kwasu 4-amino-1-(hydroksybutylideno)-1,1-bisfosfonowego (25,0 kg, 93,63 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 50,0 litrach (50,0 kg) wody destylowanej w 25°C i dodano roztwór 3,75 kg (93,75 mola) wodorotlenku sodu w 34,0 litrach (34,0 kg) wody z taką szybkością, aby utrzymywać temperaturę poniżej 30°C. Następnie dozownik przemyto 9,5 litrami (9,5 kg) wody i roztwór z przemycia dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę ogrzano do 95 - 100°C i mieszano w tej temperaturze do rozpuszczenia.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80 - 85°C, dodano 0,5 kg węgla drzewnego, mieszaninę ogrzano do 95 - 100°C i mieszano w tej temperaturze przez 10 minut. Węgiel drzewny odsączono i przemyto z 9,5 litrami (9,5 kg) gorącej wody (95 - 100°C). Oczyszczony roztwór ochłodzono do 0 - 4°C w trakcie mieszania z szybkością 100 obrotów/minutę w ciągu 140 minut i mieszano w tej temperaturze przez następne 2 godziny.
Wytrącone kryształy odwirowano i przemyto 2 x 24,0 litra (24,0 kg) wody i 15,0 kg (19,3 I) technicznego izopropanolu. Mokry produkt wysuszono pod próżnią 5-15 kPa w 45 - 55°C w ciągu 10 go6
PL 214 441 B1 dzin i otrzymano 25,68 kg związku tytułowego (wydajność 84,39%). Czystość według HPLC wynosiła >99,9%.
P r z y k ł a d 4
Synteza monohydratu kwasu 2-(3'-pirydylo)-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego (I)
Do kolby dodano 48,6 ml (0,73 mola) 98% kwasu metanosulfonowego i 24,6 g (0,3 mola) kwasu fosforawego. Do otrzymanego roztworu dodano w dwóch porcjach 21,3 g (0,15 mola) pentatlenku fosforu i rozpuszczono w 70 - 80°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C i dodano 13,7 g (0,1 mola) kwasu 3-pirydylooctowego. Uzyskany roztwór utrzymywano w 80°C przez 48 godzin, a następnie w 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 40 - 50°C, wkroplono 48,6 ml wody, a następnie roztwór mieszano w 105 - 110°C przez 5 godzin.
Mieszaninę ochłodzono, zobojętniono z użyciem 60 g 50% roztworu NaOH, ochłodzono do 0 - 2°C i mieszano przez kolejne 2 godziny. Wytrącony produkt odsączono, przemyto 2 x 20 ml wody i 20 ml izopropanolu, po czym poddano rekrystalizacji z wody i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 16,2 g (0,054 mola) związku tytułowego w postaci monohydratu (wydajność 54%). Czystość według HPLC >
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza grupę 3'-pirydylową lub 2'-aminoetylidenową, o wysokiej czystości oraz ich soli i hydratów, ze związków o ogólnym wzorze (II), w którym R ma wyżej podane znaczenie, oraz ich soli i hydratów, z użyciem kwasu fosforawego w obecności kwasu metanosulfonowego, znamienny tym, że jako reagent stosuje się pentatlenek fosforu i otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza się w sól z użyciem zasady.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy kwas metanosulfonowy:kwas fosforawy:pentatlenek fosforu w reagencie fosfonylującym wynosi 1-5:1:0,25-1.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek molowy podstawionego kwasu alkanokarboksylowego o wzorze (II), w którym R ma wyżej podane znaczenie, do kwasu fosforawego w reagencie fosfonylującym wynosi 1:2-5.
4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że produkt o wzorze (I), w którym R ma wyżej podane znaczenie, wyodrębnia się drogą hydrolizy za pomocą wody w objętości równej objętości kwasu metanosulfonowego, a użyty kwas metanosulfonowy zobojętnia się zasadą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0300227A HUP0300227A2 (hu) | 2003-01-28 | 2003-01-28 | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL378438A1 PL378438A1 (pl) | 2006-04-03 |
| PL214441B1 true PL214441B1 (pl) | 2013-08-30 |
Family
ID=89981108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378438A PL214441B1 (pl) | 2003-01-28 | 2004-01-27 | Sposób wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych i ich soli |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7612229B2 (pl) |
| EP (1) | EP1587814B1 (pl) |
| AT (1) | ATE420885T1 (pl) |
| DE (1) | DE602004019047D1 (pl) |
| EA (1) | EA007947B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0300227A2 (pl) |
| PL (1) | PL214441B1 (pl) |
| UA (1) | UA80023C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004067541A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE461205T1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| CA2606879A1 (en) * | 2005-05-06 | 2007-03-01 | Medichem, S.A. | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof |
| JP5354858B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-11-27 | 株式会社Ａｄｅｋａ | スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物 |
| KR20090005206A (ko) | 2006-05-11 | 2009-01-12 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 순수한 리세드론산 또는 염의 제조 방법 |
| WO2008152518A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium |
| WO2009050731A2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-23 | Alkem Laboratories Ltd | Novel process for preparing risedronic acid |
| BR112012007554B1 (pt) * | 2009-10-02 | 2018-09-04 | Monsanto Technology Llc | método para a fabricação de ácidos amino hidróxi disfofônico |
| PL2665734T3 (pl) * | 2011-01-21 | 2016-12-30 | Sposób wytwarzania związków zawierających grupę alfa-oksyfosforową |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2702631A1 (de) | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| DE3428524A1 (de) | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4990503A (en) | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| IT1246992B (it) | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| IT1244698B (it) * | 1991-02-01 | 1994-08-08 | Gentili Ist Spa | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5908859A (en) | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
| ATE271057T1 (de) * | 1999-02-17 | 2004-07-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von alendron-säure |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6410520B2 (en) * | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| DE602004015407D1 (de) * | 2003-01-17 | 2008-09-11 | Teva Pharma | Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| US7411087B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-08-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of bisphosphonic acid compounds |
-
2003
- 2003-01-28 HU HU0300227A patent/HUP0300227A2/hu unknown
-
2004
- 2004-01-27 AT AT04705466T patent/ATE420885T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-27 EP EP04705466A patent/EP1587814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-27 PL PL378438A patent/PL214441B1/pl unknown
- 2004-01-27 UA UAA200508269A patent/UA80023C2/uk unknown
- 2004-01-27 DE DE602004019047T patent/DE602004019047D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-27 WO PCT/HU2004/000009 patent/WO2004067541A1/en active Application Filing
- 2004-01-27 EA EA200501188A patent/EA007947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-27 US US10/541,866 patent/US7612229B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1587814A1 (en) | 2005-10-26 |
| ATE420885T1 (de) | 2009-01-15 |
| US20060122395A1 (en) | 2006-06-08 |
| DE602004019047D1 (de) | 2009-03-05 |
| EA007947B1 (ru) | 2007-02-27 |
| US7612229B2 (en) | 2009-11-03 |
| EA200501188A1 (ru) | 2005-12-29 |
| PL378438A1 (pl) | 2006-04-03 |
| EP1587814B1 (en) | 2009-01-14 |
| UA80023C2 (en) | 2007-08-10 |
| WO2004067541A1 (en) | 2004-08-12 |
| HU0300227D0 (en) | 2003-03-28 |
| HUP0300227A2 (hu) | 2004-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5908959A (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| US7411087B2 (en) | Process for preparation of bisphosphonic acid compounds | |
| CA2169561C (en) | Process for producing n-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids | |
| EP1891081B1 (en) | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof | |
| US20090137808A1 (en) | Process for manufacturing bisphosphonic acids | |
| US20060128960A1 (en) | Novel process for making bisphosphonic acids using diluents other than halogenated hydrocarbons | |
| WO2007083240A2 (en) | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids | |
| JP2005523938A (ja) | ビスホスホン酸類およびそれらの塩類の製造方法 | |
| EP1883644A2 (en) | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof | |
| PL214441B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-podstawionych kwasów 1-(hydroksyetylideno)-1,1-bisfosfonowych i ich soli | |
| WO2006071128A1 (en) | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden] bisphosphonic acid and hemi-pentahydrate monosodium salt thereof | |
| US6573401B1 (en) | Process for producing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodium salt | |
| EP2192126B1 (en) | Process for making zoledronic acid | |
| CN101605802A (zh) | 双膦酸及其盐的制备方法 | |
| US20090182147A1 (en) | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts | |
| WO2008157050A1 (en) | Processes for manufacturing bisphosphonic acids | |
| JP3385208B2 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法 | |
| US20100130746A1 (en) | Process for Making Zoledronic Acid | |
| MXPA98001171A (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonic acid or salts from my | |
| WO2008065542A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium | |
| PL196357B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych | |
| JPS60243092A (ja) | ジアリ−ルホスフイン酸のアルカリ−及びアルカリ土類−塩の製法 | |
| CZ283699A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bifosfonové a jejích solí |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |