JP2002528502A - チプラナビルの薬物動態を改善する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はチプラナビルの薬物動態を改善する新規な方法に関し、治療上の有効量のチプラナビルまたはその医薬上許容される塩と、治療上の有効量のリトナビルまたはその医薬上許容される塩との組合せを、かかる治療を必要とするヒトに投与することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、チプラナビル（tipranavir）の薬物動態を改善する新規な方法に関
するものであり、治療上の有効量のチプラナビルまたはその医薬上許容される塩
と、治療上の有効量のリトナビルまたはその医薬上許容される塩との組合せを、
かかる治療を必要とするヒトに投与することを特徴とする。

【０００２】 発明の背景 この十年間の初期部分において当該疾病が最初に記載されて以来、後天性免疫
不全症候群（ＡＩＤＳ）およびその壊滅的な結果は、専門でないおよび科学的な
出版物の双方における連続的でかつ強度の報道の主題であった。その疾病および
ウィルスに関する論文は、完全な引用を許さないほど既に非常に広範囲である。

【０００３】 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、ＡＩＤＳの原因病原体と長期間認識され
てきたが、反対の少数意見が示されてきた（例えば、Duesberg, Proc. Natl. Ac
ad. Sci, USA, ８６：７５５-７６４（１９８９））。いくつかの伝染性および
非伝染性のＨＩＶ単離物からの完全なゲノムの配列分析は、感染性種までのその
複製および成熟につき本質的であるウィルスの組立ておよび分子タイプに対して
相当な光を与えてきた。ＨＩＶプロテアーゼは、成熟したビリオン蛋白質への、
該ウィルスのｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌのポリペプチドのプロセシングに必須
である。L. Ratnerら, Nature, ３１３：２７７-２８４（１９８５）；L.H. Pea
rlおよびW.R. Taylor, Nature, ３２９：３５１（１９８７）。ＨＩＶは、他の
レトロウィルスにおいて見られたのと同一のｇａｇ／ｐｏｌ／ｅｎｖ構成を示す
。L. Ratnerら、前記；S. Wain-Hobsonら, Cell, ４０：９-１７（１９８５）；
R. Sanchez-Pescadorら, Science, ２２７：４８４-４９２（１９８５）；およ
び M. A Muesingら, Nature, ３１３： ４５０-４５８（１９８５）。

【０００４】 逆転写酵素（ＲＴ）はレトロウィルスに特有の酵素であり、それは、二本鎖Ｄ
ＮＡへのウィルスＲＮＡの変換を触媒する。ＡＺＴ（ジドブジン）のごとき、伸
長できない異常型のデオキシヌクレオシド三燐酸による転写プロセスの間のいず
れかの点での遮断は、ウィルスの複製に対して劇的な結果を有するであろう。Ｒ
Ｔ標的に関する多くの研究は、ＡＺＴのようなヌクレオシドが細胞に容易に送達
されるという事実に大いに基づき進行中である。しかしながら、三燐酸塩に対す
る燐酸化工程の非効率性、および特異性の欠如および必然的な毒性は、ＡＺＴ、
および遮断されたか、喪失した３'ヒドロキシル基を有する類似のヌクレオシド
の使用に主な欠点を構成する。

【０００５】 また、ＨＩＶに対するＴ４細胞受容体（いわゆるＣＤ４分子）は、さらにＡＩ
ＤＳ治療における介入点として目標とされてきた。R.A. Fisherら, Nature, ３
３１：７６-７８（１９８８）；R.E. Husseyら, Nature, ３３１：７８-８１（
１９８８）；および K.C. Deenら, Nature, ３３１：８２-８４（１９８８）。
この膜貫通蛋白質の外側部分の３７１個のアミノ酸（ｓＣＤ４）の分子は、チャ
イニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現され、Genentech（D.H.
Smithら, Science, ２３８： １７０４-１７０７（１９８７））は、１９８７年
秋以来ずっと臨床試験において製品を有してきた。ＣＤ４は野生型ウィルスに対
して狭いスペクトルの活性を有することが示され、これまでヒトにおけるＨＩＶ
感染症を制御しなかった。Schinazi, MeadおよびFeorino, ９６３頁。ＣＤ４ベ
ースの治療の背後の考えは、Ｔ４およびそれらの表面上にＣＤ４を発現する他の
細胞へのウィルス付着を干渉することによって、該分子がＨＩＶを中和できると
いうものである。このテーマ上の変形は、特定の結合のためにＣＤ４に細胞毒素
を付着させて、次いでそれらの表面に糖タンパク質ｇｐ−１２０を示す感染細胞
へ送達することである。M.A. Tillら, Science, ２４２：１１６６-１１６８（
１９８８）；およびV.K. Chaudharyら, Nature, ３３５：３６９-３７２（１９
８８）。

【０００６】 ＡＩＤＳにおけるもう１つの治療標的には、ＨＩＶ融合ポリペプチド前駆体を
プロセシングするのに不可欠であるウィルス・プロテアーゼ（あるいはプロテイ
ナーゼ）の阻害が含まれる。ＨＩＶおよび他のいくつかのレトロウィルスにおい
て、ｇａｇおよびｇａｇ／ｐｏｌ融合ポリペプチドの蛋白質分解性成熟（伝染性
ウィルス粒子の生成につき不可欠であるプロセス）は、それ自体がウィルスゲノ
ムのｐｏｌ領域によってコードされるプロテアーゼによって媒介されることが示
されている。Y. Yoshinakaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ８２：１６１８-
１６２２（１９８５）；Y. Yoshinakaら, J. Virol., ５５：８７０-８７３（１
９８５）；Y. Yoshinakaら, J. Virol., ５７：８２６-８３２（１９８６）；お
よび K von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, ７４：９１１-９１５（
１９７７）。プロテアーゼの阻害は、Ｔリンパ球における哺乳類細胞およびＨＩ
Ｖ複製のＨＩＶ ｐ５５のプロセシングを阻害することが示されている。T.J. Mc
Quadeら, Science, ２４７：４５４（１９９０）。

【０００７】 ９９個のアミノ酸だけからなるプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）は、公
知の最小の酵素に属し、それはペプシンおよびレニンのごときアスパルチル・プ
ロテアーゼに相同性を示し（L.H. PearlおよびW.R. Taylor, Nature, ３２９：
３５１-３５４（１９８７）；および I. Katohら, Nature, ３２９：６５４-６
５６（１９８７））、その後実験的に確かめられた酵素の三次元構造および機序
に関する推論に導いた（L.H. PearlおよびW.R. Taylor、前記）。活性なＨＩＶ
プロテアーゼは、細菌において発現され（例えば、P.L. Darkeら, J. Biol. Che
m., ２６４：２３０７-２３１２（１９８９）参照）、化学合成され（J. Schnei
der およびS.B. Kent, Cell, ５４：３６３-３６８（１９８８）；および R.F.
Nuttら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, ８５：７１２９-７１３３（１９８８）
）。部位特異的突然変異（P.L. Darkeら、前記；およびN.E. Kohlら, Proc. Nat
l. Acad. Sci., USA, ８５：４６８６-４６９０（１９８８））およびペプスタ
チン阻害剤（P.L. Darkeら, J. Biol. Chem., ２６４：２３０７-２３１２（１
９８９）； S. Seelmeierら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, ８５：６６１２-
６６１６（１９８８）； C.-Z. GiamおよびI. Borsos, J. Biol. Chem., ２６３
：１４６１７-１４７２０（１９８８）；およびJ. Hansenら, EMBO J., ７：１
７８５-１７９１（１９８８））は、アスパルチル・プロテアーゼとしてのＨＩ
Ｖプロテアーゼの機序的な機能についての証拠を提供した。ある研究は、その領
域が、ウィルス成熟中に、ｇａｇおよびｐｏｌ前駆体蛋白質において酵素によっ
て実際に切断された後に作成されたペプチドにおいて期待された部位にて切断す
ることを示した。P.L. Darkeら, Biochem. Biophys. Res. Communs., １５６：
２９７-３０３（１９８８）。ＨＩＶプロテアーゼのＸ線結晶解析（M.A. Navia
ら, Nature, ３３７：６１５-６２０（１９８９））、およびラウス肉腫ウィル
スからの関連するレトロウィルス酵素（M. Millerら, Nature, ３３７：５７６-
５７９（１９８９））は、他のアスパルチル・プロテアーゼにおいて見られたも
のと同一であるプロテアーゼ二量体中の活性部位を明らかとし、かくして、ＨＩ
Ｖ酵素が二量体として活性であるという推測（L.H. PearlおよびW.R. Taylor、
前記）を支持した。また、Joseph A. Martin, 「Recent Advances in the Desig
n of ＨＩＶ Proteinase Inhibitors」, Antiviral Research, １７（１９９２
） ２６５-２７８を参照されたし。

【０００８】 ＨＩＶ感染症についての現在の治療は、ウィルスのライフ・サイクルにとって
必須である前記のウィルス酵素の活性を阻害することに注目する。現在使用され
ている抗−レトロウィルス剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびプロテアーゼ抑制剤（Ｐ
Ｉ）と命名された３つのクラスに分けられる。現在、組合せ治療、すなわち、「
薬物カクテル」を作成するために一緒になった２以上の抗レトロウィルス剤の選
択は、ＨＩＶ感染症の好ましい治療法である。組合せ治療は、日和見感染の発生
率を低下させ、生存期間を増加させることが示されている。典型的には、その薬
物カクテルは、複製プロセスにおけるいくつかの段階でウィルスを攻撃するよう
に、異なるクラスからの薬物を組み合わせる。このアプローチは、所与の薬物ま
たはあるクラスの薬物に耐性であるウィルス形態の発生の見込みを低下させるこ
とが示されている。

【０００９】 典型的には、薬物カクテルは、ＮＲＴＩからの２つの選択物、およびＰＩクラ
スからの１以上の選択物を含むであろう。組み合せるべき薬物の選定には、ある
種の薬物組合せの相乗効果、ならびに組合せをほとんど有効でないか、または危
険としかねない他の種類の薬物−薬物相互作用を考慮しなければならない。

【００１０】 組合せ治療の開発する場合に考慮されなければならない問題のうちの１つは、
処方された方式での患者のコンプライアンスの見込みがあることである。各々が
何回または何時（食事前もしくは後、またはある種のタイプの食物と共に）取ら
れなければないないかに関してある種の制限を有するいくつかの薬物の使用の結
果、大部分の錠剤が取る薬物治療スケジュールおよび要求を複雑にする。さらに
、各薬物は、様々な副作用に関連し、一般には、それらは投薬レベルと関係があ
る。

【００１１】 かくして、ＨＩＶ感染を阻害し、一方、治療法を単純化し、患者によって経験
される副作用を低下させ、それによって、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の
ごときかかるウィルスによって惹起された疾患を有効に治療するのに十分に有効
でかつ安全な手段についての調査は続いている。

【００１２】 参考文献 WO ９７／０１３４９ WO ９８／２２１０６ Chong, K-T.,および P.J. Pagano, 「In vitro Combination of PNU-１４０６９
０, a Human Immunodeficiency Virus Type １ Protease Inhibitor, with Rito
navir against Ritonavir Sensitive and -Resistant Clinical Isolates」, Ant
imicrobial Agents and Chemotherapy ４１（１１）： ２３６７-２３７４（Nov
ember １９９７）.

【００１３】 発明の要約 本発明は、チプラナビルの薬物動態を改善する新規な方法を提供し、治療上の
有効量のチプラナビルまたはその医薬上許容される塩と、治療上の有効量のリト
ナビルまたはその医薬上許容される塩との組合せを、かかる治療を必要とするヒ
トに投与することを特徴とする。また、本発明は、チプラナビルのヒト血中レベ
ルを増加させる方法を提供し、治療上の有効量のチプラナビルまたはその医薬上
許容される塩と、治療上の有効量のリトナビルまたはその医薬上許容される塩と
の組合せを、かかる治療を必要とするヒトに投与することを特徴とする。

【００１４】 詳細な記載 定義：以下の記号および標準的な薬物動態学用語の略語は、後記の詳細な記載お
よび実施例の全体にわたり用いられる。 λｚ 見掛けの最終消失速度定数 τ 投与間隔 Ａt 時間ｔまでに吸収された薬物量 Ａe 尿中排泄された薬物量 ＡＵＣ０-t 時間０から時間ｔまでの濃度−時間曲線下面積 ＡＵＣ０-t（最後） 時間０から最終的に検出可能な血清中濃度までの 濃度−時間曲線下面積 ＡＵＣ０-τ 投与間隔内の濃度−時間曲線下面積 ＡＵＣ０-∞ 時間０から無限大までの濃度−時間曲線下面積 ＡＵＣＩＶ ＩＶ薬物投与後の濃度−時間曲線下面積 ＡＵＣＰＯ 薬物の経口投与後の濃度−時間曲線下面積 ＡＵＣＰＯ（０-２４） 経路および時間間隔を示す濃度−時間曲線下面積 ＡＵＭＣ０-t 時間０から時間ｔまでのモーメント曲線下面積 ＡＵＭＣ０-t（最後） 時間０から最終的に検出可能な血清中濃度までの モーメント曲線下面積 ＡＵＭＣ０-∞ 時間０から無限大までのモーメント曲線下面積 Ｃ０ 時間０の薬物濃度 ＣＬ 全身性クリアランス ＣＬＰＯ 経口的クリアランス ＣＬＮＲ 非腎臓クリアランス ＣＬＲ 腎臓クリアランス Ｃｍａｘ 最大血清／血漿中薬物濃度 Ｃｍｉｎ 最小血清／血漿中薬物濃度 Ｃａｖ 平均血清／血漿中薬物濃度（ＡＵＣ０−ｔ／τとして計算） Ｃｔ 時間ｔでの薬物濃度 Ｃｔ（最後） 最終の検出可能な時間での薬物濃度 Ｃｓｓ 定常状態の血清／血漿中濃度 ＤＰＯ 薬物の経口用量 ＤＩＶ 薬物の静脈内用量 Ｆ 絶対的生物学的利用性 ｆｅ％ 用量の％として表示された尿中に回収された薬物の割合 ｋａ 一次吸収速度定数 ＭＲＴ 平均滞留時間 ｔｌａｇ 吸収の遅延時間 ｔｍａｘ Ｃｍａｘの発生時間 ｔ１／２ 見掛けの最終半減期 Ｖｓｓ 分布容積（定常状態） Ｖｓｓ／Ｆ 非ＩＶ投与に基づく定常状態の分布容積 Ｖｚ／Ｆ 最終半減期から決定された分布容積（別にＶarea、 Ｖβとして知られる）

【００１５】 本発明は、チプラナビル（[R-（R*,R*）]-N-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒ
ドロキシ-２-オキソ-６-（２-フェニルエチル）-６-プロピル-２H-ピラン-３-イ
ル]プロピル]フェニル]-５-（トリフルオロメチル）-２-ピリジンスルホンアミ
ド）の薬物動態を改善する新規な方法に関するものであり、治療上の有効量のチ
プラナビルまたはその医薬上許容される塩と、治療上の有効量のリトナビル（（
２S,３S,５S）-５（N-（N-（（N-メチル-N-（（２-イソプロピル-４-チアゾイル
）メチル）アミノ）カルボニル）-L-バリニル）アミノ）-２-（N-（（５-チアゾ
リル）メトキシカルボニル）アミノ）-１,６-ジフェニル-３-ヒドロヘキサン）
またはその医薬上許容される塩との組合せをかかる治療を必要とするヒトに投与
することを特徴とする。チプラナビルの構造は：

【００１６】

【化１】

【００１７】 である。 「医薬上許容される」とは、医薬／毒性学上の観点から患者に、および組成、
処方、安定性、患者認容性および生物学的利用性に関して物理／化学的観点から
製薬化学者に許容されるそれらの特性および／または物質をいう。

【００１８】 実施例１および２に後記するごとく、チプラナビルは、リトナビルの血中レベ
ルを低下させることが示された。かくして、リトナビルのレベルがあまりにも低
いので、チプラナビル血漿中濃度に対する効果を有しないことが期待されるだろ
う。しかしながら、驚くべきことには、リトナビルとチプラナビルとの同時投与
の結果、リトナビルの血中レベルを低下させるが、低用量のチプラナビルがさら
に高用量のチプラナビル単独と同一の処置効果を有する程度までチプラナビルの
血漿中濃度を上昇させることが示された。デラビルジンに対するチプラナビルの
効果が考慮される場合、この結果は特に驚くべき結果である（実施例３を参照）
。リトナビルのように、デラビルジン（delavirdine）はチトクロムＰ４５０（
ＣＹＰ３Ａ）を阻害し、したがって、クリアランスを遅らせることが期待され、
チプラナビルのごとくＣＹＰ３Ａにより代謝される薬物の血中レベルを増加させ
る。しかしながら、チプラナビルは、（それがリトナビルの血中レベルを低下さ
せるようにまさに）デラビルジンの血中レベルを低下させるが、デラビルジンは
チプラナビル血漿中濃度に影響しない。

【００１９】 組み合せて投与される場合、チプラナビルおよびリトナビルは、同時投与され
る別々の組成物として処方できるか、またはチプラナビルおよびリトナビルは、
単一組成物として投与できる。

【００２０】 本発明方法は、レトロウィルスのプロテイナーゼを阻害し、かくして、ウィル
スの複製を阻害するようにリトナビルとチプラナビルとの同時投与を提供する。
かくして、本発明方法は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関
連疾患を生じるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１株またはＨＩＶ−２株）また
はヒトＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ）のごときヒ
ト・レトロウィルスに感染した患者を治療するのに有用である。かくして、本発
明方法は、ヒトにおけるＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用であり、ヒトに
おけるＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳの阻害、治療または予防にも有用である。

【００２１】 ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための化合物の能力は、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９
４／１４４３６に開示された方法により証明できる。

【００２２】 好ましい具体例において、本発明は、チプラナビルのヒト血中レベルを増加さ
せる方法を提供し、治療上の有効量のチプラナビルまたはその医薬上許容される
塩と、治療上の有効量のリトナビルまたはその医薬上許容される塩との組合せを
、かかる治療を必要とするヒトに投与することを特徴とする。

【００２３】 ヒト・レトロウィルス（ＨＲＶ）なる用語には、ヒト免疫不全ウィルスＩ型、
ヒト免疫不全ウィルスＩＩ型、またはその株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウィル
ス１および２（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）または同一もしくは関連する
ウィルスファミリーに属し、種々のヒト・レトロウィルスとしてヒトにおいて同
様の生理学的効果を引き起こすことが当業者に明確である株が含まれる。

【００２４】 治療されるべき患者は以下の個人であろう：１）血清中の測定可能なウィルス
の抗体または抗原のいずれかの存在によって決定されるごとき１以上の株のヒト
・レトロウィルスに感染した個人、および２）ＨＩＶの場合には、ｉ）播種性ヒ
ストプラズマ症、ii）イソプソリアージズ（isopsoriasis）、iii）ニューモシ
スティス肺炎を含めた気管支および肺のカンジダ症、iv）非ホジキンリンパ腫、
またはｖ）カポジ肉腫のごとき無症候性ＨＩＶ感染症または症候性ＡＩＤＳ規定
感染症のいずれかを有し、かつ６０歳未満である個人；または末梢血における５
００／ｍｍ^３未満の絶対的ＣＤ４＋リンパ球数を有する個人。治療は、患者にお
いて本発明により用いた化合物の阻害レベルを維持することよりなり、別の症候
性ＡＤＩＳ規定感染症の発生が別法の治療を必要とすることを示すまで継続され
るであろう。

【００２５】 より詳細には、１つのかかるヒト・レトロウィルスの例は、ヒト免疫不全ウィ
ルス（ＨＩＶ、またＨＴＬＶ−IIIまたはＬＡＶとしても知られる）であり、そ
れはヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）における原因病原体として認識され
ている（P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ８６：７５５（１９８９
））。ＨＩＶは、レトロウィルスをコードするプロテアーゼであるＨＩＶ−Ｉプ
ロテアーゼを含有し、それは融合ポリペプチドを成熟ウィルス粒子の機能性蛋白
質に切断する（E.P. Lillehojら, J. Virology, ６２：３０５３（１９８８）；
C. Debuckら, Proc. Natl. Acad. Sci., ８４：８９０３（１９８７））。本酵
素のＨＩＶ−Ｉプロテアーゼは、アスパルチル・プロテアーゼとして分類され、
レニンのごとき他のアスパルチル・プロテアーゼに対して相同性が証明されてい
る（L. H. Pearlら,Nature ３２９：３５１（１９８７）；I. Katohら, Nature
３２９：６５４（１９８７））。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶの複
製をブロックし、かくして、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である（E.D. Clerq, J.
Med. Chem. ２９：１５６１（１９８６））。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの阻害剤
は、無症候性または徴候性のＡＩＤＳであるＨＩＶ感染した個人の治療に有用で
ある。

【００２６】 かくして、本発明の組合せのチプラナビル／リトナビル治療は、その結果、チ
プラナビルの薬物動態を改善し、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のごと
きレトロウィルスによって引き起こされた疾病を治療するのに有用である。

【００２７】 リトナビル（（２S,３S,５S）-５（N-（N-（（N-メチル-N-（（２-イソプロピ
ル-４-チアゾイル）メチル）アミノ）カルボニル）-L-バリニル）アミノ）-２-
（N-（（５-チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）-１,６-ジフェニル-３-
ヒドロヘキサン）の製法は、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願番
号ＷＯ９４／１４４３６および１９９５年６月６日に出願された米国特許出願シ
リアル番号０８／４６９,９６５に記載され、それらの内容をここに出典明示し
て本明細書の一部とみなす。チプラナビル（[R-（R*,R*）]-N-[３-[１-[５,６-
ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-（２-フェニルエチル）-６-プロピル-２
H-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-（トリフルオロメチル）-２-ピリジ
ンスルホンアミド）の製法は、１９９５年１１月１６日に公開されたＰＣＴ特許
出願番号ＷＯ９５／３０６７０に記載され、その内容をここに出典明示して本明
細書の一部とみなす。

【００２８】 本発明方法に用いたチプラナビルおよびリトナビル化合物は、遊離形態または
１以上の残りの（従前に保護されていない）カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ
、または他の反応基にて保護された形態のいずれでもよい。保護基は、当該技術
分野において知られたいずれのものでもよい。窒素および酸素の保護基の例は、
T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York,（
１９８１）； J. F. W. McOmie編 Protective Groups in Organic Chemistry, P
lenum Press（１９７３）；および J. FuhrhopおよびG. Benzlin, Organic Synt
hesis, Verlag Chemie（１９８３）に記載されている。窒素保護基中には、ｔ−
ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル
、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が含まれる。

【００２９】 本発明の方法は、チプラナビルおよびリトナビルの薬理学上許容される塩およ
び／または水和物の使用につき提供する。薬理学的に許容される塩とは、製薬化
学者ならば、処方、安定性、患者認容性および生物学的利用性のごとき特性にお
いて親化合物と同等であることが明確であろうそれらの塩をいう。リトナビルお
よびチプラナビルの塩には、ビス−ナトリウム、ビス−カリウムおよびビス−カ
ルシウム塩のごときビス−塩を含み、ビス−ナトリウム塩が最も好ましい。

【００３０】 本発明方法は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および関連する疾患を生じ
るヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染した患者を治療するのに有用である。
この指標について、チプラナビルおよびリトナビルは、後記の用量における経口
的、経鼻的、経皮的、皮下的および（筋肉内および静脈内を含めた）非経口的な
経路によって投与できる。

【００３１】 各々、１００ｍｇないし５００ｍｇの範囲にあり、１日２回（ＢＩＤ）投与さ
れるリトナビル用量は、リトナビルおよびチプラナビルの臨床的薬物−薬物相互
作用において調べられた。試験されたリトナビルの全用量は、チプラナビルの血
漿中濃度を上昇させるか、または増強することによって、チプラナビルに対して
実質的でかつかなりの効果を有することが示された。さらに、血漿中チプラナビ
ル濃度は、チプラナビル用量を変更することによって変更できた。これらの結果
は、標的血漿中チプラナビルがリトナビルの種々であるがよく規定された用量組
合せを通して達成できることを示す。この薬物動態の薬物相互作用は、多数の理
由のために潜在的に非常に臨床的に重要であり、以下を含む： −抗ウィルス活性は血漿中薬物レベルの程度に依存するので、チプラナビルの
より大きな抗ウィルス活性 −投与されたチプラナビル用量を低下させる可能性、それは抗ウィルス治療に
対する患者のコンプライアンスを強化できる −チプラナビルは所望の抗ウィルス効果を獲得するのにほとんど必要ないので
可能に改善された安全プロフィール。

【００３２】 試験されたリトナビルの最小用量の１００ｍｇの１日２回投与は、これが商業
上入手可能なリトナビルの入手可能な錠剤強度であることに基づいて選択された
。この用量レベルにて、リトナビルは、血漿中チプラナビル濃度を約１０倍増加
させた。リトナビル１００ｍｇ（１日２回）と組み合せて測定された最低の中間
トラフ・チプラナビル濃度は、３μＭを超え、それはチプラナビルにつき報告さ
れた１μＭのＩＣ９０より３倍大きい。

【００３３】 血漿中チプラナビル濃度を増強するためのリトナビルの効果は、投与されたリ
トナビル用量の大きさにほぼ比例するので、リトナビル３０ｍｇ（１日２回）の
用量は、標的最小治療閾値の１μＭまでチプラナビル濃度を上昇させ、それはリ
トナビルの不存在下にて観察されたチプラナビルの中間トラフより約３倍高いで
あろう。

【００３４】 リトナビル投与についての上限を規定する際には、血漿中チプラナビル濃度を
上昇させるリトナビルの最大またはプラトーの効果は、リトナビル５００ｍｇ（
１日２回）用量レベルにて達成されず、かくして高用量のリトナビルの結果、チ
プラナビル濃度が比例して高くなる。例えば、チプラナビルの固定用量（６００
ｍｇ（１日２回）または９００ｍｇ（１日２回））にて、リトナビル５００ｍｇ
（１日２回）の同時投与の結果、トラフ・チプラナビル濃度が増加し、それはリ
トナビル１００ｍｇ（１日２回）について観察されたものより約５倍大きかった
。さらに、５００ｍｇ（１日２回）の固定されたリトナビル用量でのトラフ血漿
中チプラナビル濃度は、チプラナビル用量の大きさに比例して依存した。例えば
、各々がリトナビル５００ｍｇ（１日２回）と共に同時投与されたチプラナビル
１３５０ｍｇ（１日２回）でのトラフ・チプラナビル濃度は、チプラナビル６０
０ｍｇ（１日２回）のものより約２倍大きかった。治療についての１つの選択は
、チプラナビル用量を最小化することであるので、それらの結果は、チプラナビ
ル１３５０ｍｇ（１日２回）／リトナビル５００ｍｇ（１日２回）を用いて確認
されたトラフ血漿中チプラナビル濃度が、チプラナビル６００ｍｇ（１日２回）
／リトナビル１０００ｍｇ（１日２回）を用いて達成できることを示唆する。こ
の分析から、リトナビル１０００ｍｇの用量と共に投与された低用量のチプラナ
ビルの結果、リトナビルおよびチプラナビルを組み合せる試験において最高のチ
プラナビル濃度が達成され、かくして、１０００ｍｇのリトナビルについての上
限を支持したであろうと結論される。

【００３５】 同様の分析を行い、チプラナビルの上限を低下させることを支持できる。これ
らの試験（５００ｍｇ）において試験されたリトナビルの最高用量を用いた結果
に基づいて、試験されたチプラナビルの最低用量（６００ｍｇ）は、３μＭを超
えるトラフ濃度を生じた。トラフ血漿中チプラナビル濃度を投与されたチプラナ
ビル用量の大きさに依存するので、これらの結果は、２００ｍｇと同じくらい低
いチプラナビル用量が、１μＭの最小治療濃度をうまく達成することを示唆する
。試験されたリトナビルの最低用量（１００ｍｇ）基づき、および試験された最
高用量の組合せ（チプラナビル１３５０ｍｇ（１日２回）／リトナビル５００ｍ
ｇ（１日２回））について観察されたものと同等である標的トラフ・チプラナビ
ル濃度が望ましいと仮定して、６７５０ｍｇ（５×１３５０ｍｇ）のチプラナビ
ル用量が必要であると期待されるであろう。

【００３６】 かくして、チプラナビルおよびリトナビルに関連する薬物動態の薬物−薬物相
互作用を調べるために用いた臨床試験のこれらの合わせた結果は、投与の以下の
制限を支持する：

【００３７】 約３０ｍｇと約１０００ｍｇとの間のリトナビル用量および約２００ｍｇと約
６７５０ｍｇとの間のチプラナビル用量の１日２回投与。同様に、チプラナビル
／リトナビル組合せは、以下の１日１回投与でもよい：約３０ｍｇと約２０００
ｍｇとの間のリトナビル用量および約２００ｍｇと約１３５００ｍｇとの間のチ
プラナビル用量。

【００３８】 当業者ならば、本発明の化合物を適当な医薬投与形態に製剤化する方法を知っ
ているであろう。投与形態の例には、錠剤またはカプセル剤のごとき経口製剤ま
たは無菌溶液のごとき非経口製剤が含まれる。

【００３９】 固体または流体の投与形態のいずれもが、経口投与のために調製できる。固体
組成物は、本発明の化合物とタルク、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシ
ウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、硫酸マグネシウム、デンプン、ラクトー
ス、アラビアゴム、メチルセルロース、または機能的に類似する医薬上の希釈剤
および担体のごとき通常の成分とを混合することによって調製される。カプセル
剤は、本発明の化合物と不活性医薬希釈剤とを混合し、適当なサイズの硬ゼラチ
ンカプセルに混合物を入れることによって調製される。軟ゼラチンカプセル剤は
、植物油または軽質流動パラフィンのごとき許容される不活性油と共に本発明の
化合物のスラリーの機械カプセル化によって調製される。シロップ剤は、水性ビ
ヒクル中に本発明の化合物を溶解し、糖、芳香性矯味剤および保存剤を添加して
調製される。エリキシル剤は、エタノールのごとき水性アルコールビヒクル、糖
またはサッカリンのごとき適当な甘味剤および芳香性矯味剤を用いて調製される
。懸濁剤は、アラビアゴム、トラガカントまたはメチルセルロースのごとき水性
ビヒクルおよび懸濁化剤で調製される。

【００４０】 好ましい具体例において、用いた投与形態は、自己乳化薬物送達システム（Ｓ
ＥＤＤＳ）マイクロエマルジョン製剤である。ＳＥＤＤＳについての詳細は、Ｐ
ＣＴ特許出願の、１９９９年２月１１日に公開された国際公開番号ＷＯ９９／０
６０４４およびＷＯ９９／０６０４３において見出される。ＳＥＤＤＳ製剤は、
チプラナビルを過剰に高濃度とするが、同時に、改善された生物学的利用性を達
成するのを可能とする。この製剤によって得られた大きく増強された吸収は、チ
プラナビルを可溶化する能力のためだけではなく、サブミクロン粒子中の薬物の
放出および分散のためでもある。また、臨床試験は、チプラナビルの吸収におけ
る界面活性剤／乳化剤の重要性を示唆した。

【００４１】 生物学的利用性の増大は、現行製剤に要求される多数の投与単位を１／２のフ
ァクターだけ有効に低下する可能性を有し、患者のコンプライアンスに対してポ
ジティブな衝撃を有し得る。また、この製剤における遊離酸形態を利用するさら
なる利点は注意されるべきである。

【００４２】 本発明の化合物が非経口投与される場合、それらは注射または静脈内注入によ
って与えることもできる。非経口的液剤は、水性ビヒクル中に本発明の化合物を
溶解し、溶液を濾過滅菌し、適当な密封バイアルまたはアンプルに入れることに
よって調製される。非経口懸濁剤は、滅菌懸濁剤を用い、本願の化合物をエチレ
ンオキシドまたは適当な気体で滅菌した後、該ビヒクルに懸濁させる以外は実質
的に同様の方法にて調製される。

【００４３】 正確な投与経路、用量または投与回数は、当業者によって容易に決定され、治
療されるべき患者に特定の年齢、体重、一般的身体状態または他の臨床症状に依
存するであろう。

【００４４】 チプラナビルと多数のよく知られたＮＲＴＩ、ｎＮＲＴＩおよびＰｉｓとの間
の臨床的に有意な薬物−薬物相互作用についての可能性を表１に与える。

【００４５】 本発明を一般的に記載すれば、同一物は以下の実施例を参照して容易に理解さ
れ、これは例示的に提供され、限定を意図するものではない。

【００４６】 実施例 実施例１：試験１：チプラナビルおよびリトナビルの薬物動態学的薬物−薬物相
互作用 材料および方法： プロテアーゼインヒビターのチプラナビルとリトナビルとの間の潜在的な薬物
動態学的薬物−薬物相互作用を評価するために多回用量の単一処置群を試験した
。チプラナビルは、賦形剤と共に、チプラナビルの二ナトリウム塩の１５０ｍｇ
の遊離酸同等物を含有する硬充填（hard-filled)カプセル剤（ＨＦＣ）として投
与し、リトナビルは、１００ｍｇ市販製品（Norvir）として投与した。用量は、
チプラナビルの１３５０ｍｇ（１日２回）およびリトナビルの５００ｍｇ（１日
２回）であった。各薬物についてのベースラインの薬物動態学的データは、投与
７日後の定常状態下にて得られた。次いで、１０日間同時投与され、その後、各
薬動力学を再評価し、ベースラインデータと比較した。試験は、２９.９歳の平
均年齢（２１.３〜４３.９歳の範囲）、１７４.４ｃｍの平均身長（１６２.６〜
１８５.４ｃｍの範囲）、および７６.５ｋｇの平均重量（６５.１〜８８.２ｋｇ
の範囲）を持つ、１４名の健康志願者（１３名の男性および１名の女性）にて行
った。１２名の対象が白人であり２名がアフリカ人家系であった。１０名の対象
は、その試験の全ての態様を完了した。薬物動態学的分析は、これらの対象にお
いて得られた結果に基づいた。

【００４７】 分析方法： ヒト血漿中チプラナビル： ヒト血漿中チプラナビルの定量は、感度がよくかつ選択的な高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて行った。血漿検体（０.２００ｍｌ）は、内
部標準（ＩＳ）のＰＮＵ−１０９０１１を含有するアセトニトリル溶液に加えた
。変性蛋白質は、遠心によって分離し、上清のアリコートを注入用バイアル中で
０.１５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合した。該アリコート（０.１５０ｍ
ｌ）を、分析用カラムのＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムにカラム切替用バル
ブを介して連結した短いＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムに最初に注入した。
移動相は、アセトニトリル：メタノール：水中の０.１％ＴＦＡ（４０：３５：
２５、容積／容積）よりなった。検出は、２６０ｎｍでのＵＶ吸光度によった。
チプラナビルおよびＩＳの保持時間は、各々、約９.９および１３.０分間であっ
た。チプラナビルおよびＩＳについての平均回収率は、各々、約９６.６％およ
び９５.０％であった。

【００４８】 ヒト血漿中リトナビル： 血漿試料は、検証され、感度がよくかつ特異的なアイソクラティックＨＰＬＣ
−ＵＶ法を用いてリトナビル（Ａ−８４５３８）につきアッセイした。リトナビ
ルおよび内部標準（ＩＳ）は、酢酸エチル混合での液体−液体抽出によってヒト
血漿から抽出した。主要分析物の保持時間は、約８.１分間（リトナビル）およ
び約１２.１分間（ＩＳ）であった。リトナビルおよびＩＳについての平均回収
率は、各々、１０１％および９１.４％であった。

【００４９】 薬物動態学的および統計学的な方法： ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、経口クリアランスおよび最終半減期のごとき薬
物動態学的パラメータは、標準的なノンコンパートメント手法を用いて決定した
。薬物動態学的パラメータに対する処置効果は、ウィルコクソンの符号付き順位
検定（Wilcoxon's Signed Rank Test）を用いて評価した。

【００５０】 結果： チプラナビルに対するリトナビルの効果： チプラナビル単独投与およびリトナビルと共に組み合せた投与後の平均（ＳＤ
）血漿中チプラナビル濃度を表１に示す。個々の対象のデータから誘導された薬
物動態学的推定値は表２に供する。中間チプラナビルＣｍａｘ値は、リトナビル
の存在下にて約５.６倍増大したが、中間チプラナビルＣｍｉｎは、約４５倍に
増大した。平均では、平均定常状態血漿中チプラナビル濃度（Ｃｓｓ）は、リト
ナビルと共に投与した後に１２倍に増大した。注意すべきは、チプラナビル濃度
における増大は、消失半減期（ｔ１／２）の延長によって達成されなかったこと
である。これは、血漿中チプラナビル濃度を増加させるリトナビルの効果が部分
的には、プレ−全身的な機序を含む可能性を示唆する。推論的には、これはＰ−
糖蛋白質に対するリトナビルの阻害効果のためであり、その結果、チプラナビル
吸収および／または腸壁チプラナビル代謝のリトナビルの阻害が増強され得る。

【００５１】 リトナビルに対するチプラナビルの効果： リトナビル単独投与およびチプラナビルと共に組み合せた投与後の平均（ＳＤ
）血漿中リトナビル濃度を表２に示す。個々の対象データから誘導された薬物動
態学的推定値は表３に供する。リトナビルの５００ｍｇのみの１日２回毎日用量
は、健康志願者のこの試験において投与したが、リトナビル単独での投与後観察
された血漿中リトナビル濃度は、リトナビル６００ｍｇの１日２回用量を受けた
ＨＩＶ感染患者において報告されたものよりわずかに高かった。この結果は、こ
の試験に使用した用量の後のリトナビル曝露のクリアランス比較を支持する。

【００５２】 チプラナビルおよびリトナビルの投与の組合せの結果、リトナビル単独投与に
比較した平均定常状態リトナビル濃度を約５倍減少させた。チプラナビルとの同
時投与後に中間リトナビルＣｍａｘ値を３.８倍減少させた。短い見掛けの半減
期と関連して、中間リトナビルＣｍｉｎ濃度は、リトナビル単独投与と比較して
、リトナビルがチプラナビルと共に投与された場合の１０倍未満の低下であった
。比較の目的では、この試験におけるチプラナビルと共に投与後に観察された血
漿中リトナビル濃度がＨＩＶ感染患者に１日２回投与されるリトナビル３００ｍ
ｇ用量についての公開された値より低いことを注意することに注目すべきである
。リトナビル濃度の減少および消失半減期（ｔ１／２）が短くなるのは、チプラ
ナビルに起因する従前の代謝誘導と一致する。

【００５３】 考察： この試験の結果は、チプラナビルおよびリトナビルの双方を含む実質的な薬物
動態学的相互作用を明らかとする。リトナビルは、チトクロームＰ４５０ ３Ａ
（ＣＹＰ３Ａ）基質（ＣＹＰ３Ａはチプラナビルの第Ｉ相代謝についての主要な
Ｐ４５０イソ形態である）である薬物代謝を阻害し、Ｐ−糖蛋白質阻害を介する
吸収に影響することが示されている。同様に、血漿中リトナビル濃度は、代謝を
誘導することが知られた化合物（例えば、リファンピン（rifampin））によって
低下されることが示されている。

【００５４】 しかしながら、これらの組合せ特性を有する２つの薬物が同時投与される場合
には、定量的効果の予測は非常に明確ではない。この結果は、各々投与された用
量を含めた多くの因子に依存する。これらの警告を与えると、この試験に使用さ
れたより低用量のリトナビルは血漿中チプラナビル濃度を実質的に増大させるの
に十分であろうと期待されるのは妥当のようである。例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｌ
ａｂｓによって開発中の新しいプロテアーゼインヒビターであるＡＢＴ−３７８
の濃度は、５０ｍｇと同じくらい低い用量でのリトナビルの同時投与後の大きさ
のオーダーを超えて増加する。

【００５５】 実施例２：試験２：チプラナビルおよびリトナビルの薬物動態学的薬物−薬物相
互作用 材料および方法： 対象の人口統計： 多回用量の無作為化した２つの治療群を試験して、さらにプロテアーゼ・イン
ヒビターのチプラナビルおよびリトナビル間の薬物動態学的薬物−薬物相互作用
の可能性を調査した。リトナビルは、賦形剤と共に、チプラナビルの二ナトリウ
ム塩の１５０ｍｇ遊離酸同等物を含有する硬充填カプセル剤（ＨＦＣ）として投
与し、かつリトナビルは、１００ｍｇの市販製品（Norvir）として投与した。処
理されたとともに、チプラナビルが処理された。チプラナビルの２の固定用量レ
ベル、６００ｍｇ（１日２回）および９００ｍｇ（１日２回）を評価した。両群
は、試験期間を通じてチプラナビルのそれらの指定された用量を連続的に受けた
。

【００５６】 各用量群内では、リトナビルの同時投与は、チプラナビルが単独で与えられた
６日後に１００ｍｇ（１日２回）の用量で開始された。リトナビルの用量は、予
め規定された期間後に３００ｍｇ（１日２回）および５００ｍｇ（１日２回）ま
で段階的に各群においてさらに増加した。ベースラインの薬物動態学的データは
、単独で与えられた６日後に、次いで、１００ｍｇまたは５００ｍｇのリトナビ
ルと同時投与された場合の定常条件下にて、チプラナビルにつき得た。チプラナ
ビルと同時投与した場合のリトナビルの薬物動態学的データを５００ｍｇ（１日
２回）用量につき得た。リトナビルと同時投与された場合のチプラナビルの薬物
動態を評価し、ベースラインデータと比較し、一方、リトナビルのデータはヒス
トリカルデータと比較した。

【００５７】 試験は、３０歳の平均年齢（１９〜５２歳の範囲）、１７７.１ｃｍの平均身
長（１６２.６〜１９０.５ｃｍの範囲）、および７６.７ｋｇの平均重量（５７.
３〜９５.０ｋｇの範囲）を持つ、１９名の健康志願者（１６名の男性および３
名の女性）にて行った。１８名の対象が白人であり１名が黒人であった。１３名
の対象は、その試験の全ての態様（７／６００ｍｇのチプラナビルおよび６／９
００ｍｇのチプラナビル）を完了した。薬物動態学的分析は、ベースライン評価
および付随する薬物投与の少なくとも１の期間を完了したそれらの対象に基づい
た。

【００５８】 分析方法： ヒト血漿中チプラナビル： ヒト血漿中チプラナビルの定量は、感度がよくかつ選択的な高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて行った。血漿検体（０.２００ｍｌ）は、内
部標準（ＩＳ）のＰＮＵ−１０９０１１を含有するアセトニトリル溶液に加えた
。変性蛋白質は、遠心によって分離し、上清のアリコートを注入用バイアル中で
０.１５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合した。該アリコート（０.１５０ｍ
ｌ）を、分析用カラムのＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムにカラム切替用バル
ブを介して連結した短いＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムに最初に注入した。
移動相は、アセトニトリル：メタノール：水中の０.１％ＴＦＡ（４０：３５：
２５、容積／容積）よりなった。検出は、２６０ｎｍでのＵＶ吸光度によった。
チプラナビルおよびＩＳの保持時間は、各々、約１１.０および１４.５分間であ
った。チプラナビルおよびＩＳについての平均回収率は、各々、約９６.６％お
よび９５.０％であった。

【００５９】 ヒト血漿中リトナビル： 血漿試料は、検証され、感度がよくかつ特異的なアイソクラティックＨＰＬＣ
−ＵＶ法を用いてリトナビル（Ａ−８４５３８）につきアッセイした。リトナビ
ルおよび内部標準（ＩＳ）は、酢酸エチル混合での液体−液体抽出によってヒト
血漿から抽出した。主要分析物の保持時間は、約７.０分間（リトナビル）およ
び約１０.０分間（ＩＳ）であった。リトナビルおよびＩＳについての平均回収
率は、各々、１０１％および９１.４％であった。

【００６０】 薬物動態学的および統計学的な方法： ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、経口クリアランスおよび最終半減期のごとき薬
物動態学的パラメータは、標準的なノンコンパートメント手法を用いて決定した
。

【００６１】 結果： リトナビルに対するチプラナビルの効果： リトナビル５００ｍｇ（１日２回）と、チプラナビル６００ｍｇ（１日２回）
または９００ｍｇ（１日２回）のいずれかとの投与後の中間血漿中リトナビル濃
度を図３に示す。個々の対象のデータから誘導されたリトナビルの薬物動態は表
４にまとめた。比較の目的のために、単独で投与した場合のリトナビルの薬物動
態は、この表中に含まれる。この試験におけるリトナビルおよびチプラナビルの
組合せの結果、単独投与したリトナビルに比較して定常状態の血漿中リトナビル
濃度が約４倍減少した。リトナビルがチプラナビルと共に投与された場合に、中
間リトナビルＣｍａｘ値は２倍を超えてより低く、Ｃｍｉｎは１０倍を超えてよ
り低かった。血漿中リトナビル濃度における減少および消失半減期の短縮は、チ
プラナビルに起因する代謝誘導と一致する。

【００６２】 チプラナビルに対するリトナビルの効果： チプラナビル６００ｍｇ（１日２回）単独投与、およびリトナビル１００ｍｇ
（１日２回）またはリトナビル５００ｍｇ（１日２回）と共に組み合せた投与後
の中間血漿中チプラナビル濃度を図４に示す。個々の対象のデータから誘導され
たチプラナビルの薬物動態パラメータは表５に供した。チプラナビルの血漿中濃
度に対するリトナビルの定量的な効果は用量関連した。チプラナビルの中間ＡＵ
Ｃ値は、リトナビル１００ｍｇ（１日２回）の平行（concomitant）投与後に約
９倍、リトナビル５００ｍｇ（１日２回）投与では約１４倍増加した。中間トラ
フ・チプラナビル濃度は、リトナビル１００ｍｇ（１日２回）投与後に約９倍、
リトナビル５００ｍｇ（１日２回）投与では約４０倍増加した。単独投与したチ
プラナビル６００ｍｇ（１日２回）と比較して、中間Ｃｍａｘ値は、リトナビル
１００ｍｇおよび５００ｍｇ（１日２回）の平行投与後に、各々、５倍および７
倍増加した。チプラナビル１３５０ｍｇ（１日２回）およびリトナビル５００ｍ
ｇ（１日２回）の薬物動態学的薬物−薬物相互作用を評価した従前の試験におい
てのごとく、チプラナビルの見掛けの最終半減期の延長が平行投与後に観察され
なかった。

【００６３】 チプラナビル９００ｍｇ（１日２回）単独投与、およびリトナビル１００ｍｇ
（１日２回）またはリトナビル５００ｍｇ（１日２回）と共に組み合せた投与後
の中間血漿中チプラナビル濃度を図５に示す。個々の対象のデータから誘導され
たチプラナビルの薬物動態的パラメータを表５に供する。チプラナビル６００ｍ
ｇ（１日２回）データから観察されるごとく、チプラナビルの血漿中濃度に対す
るリトナビルの定量的効果は用量関連した。チプラナビルの中間ＡＵＣ値は、リ
トナビル１００ｍｇ（１日２回）の平行投与後に約８倍、リトナビル５００ｍｇ
（１日２回）投与では約２０倍に増加した。中間トラフのチプラナビル濃度は、
リトナビル１００ｍｇ（１日２回）投与後に約７倍、リトナビル５００ｍｇ（１
日２回）投与では約４５倍に増加した。単独投与したチプラナビル６００ｍｇ（
１日２回）と比較して、中間Ｃｍａｘ値は、リトナビル１００ｍｇおよび５００
ｍｇ（１日２回）の平行投与後に、各々、５倍および１０倍に増加した。チプラ
ナビルの見掛けの最終半減期の延長は、平行投与後に観察されなかった。

【００６４】 考察： リトナビルおよびチプラナビルの双方に影響する有意な薬物動態学的薬物−薬
物相互作用は、チプラナビル１３５０ｍｇ（１日２回）およびリトナビル５００
ｍｇ（１日２回）が平行投与される従前の試験において示された。この薬物相互
作用の薬物動態学的態様は、リトナビルおよびチプラナビルの用量を組み合せて
利用するこの試験においてさらに調べられた。リトナビル濃度は、試験されたリ
トナビルの最低用量（６００ｍｇ、１日２回）の同時投与後にかなりおよび実質
的に低下した。この発見は、従前の試験の結果に一致し、それはチプラナビルが
広い用量範囲にわたってそれ自体の代謝を誘導することを示す。

【００６５】 さらに、血漿中リトナビル濃度を低下するチプラナビルの効果は、６００ない
し１３５０ｍｇ（１日２回）の範囲のチプラナビルの用量につき類似し、これは
、、チプラナビルの酵素誘導が、実質的であるが、６００ｍｇ（１日２回）以下
にて生じるプラトー効果に達するようであることを示す。リトナビルを用いるこ
の相互作用試験および従前の相互作用試験の結果は、リトナビルの治療上の相対
的濃度がチプラナビルとの同時投与後に達成できないようであるという結論を支
持する。

【００６６】 平行したチプラナビル投与後に観察された血漿中リトナビル濃度における約４
倍の低下にも拘らず、リトナビルは、血漿中チプラナビル濃度を実質的におよび
かなり増加させた。重要なことには、ＨＩＶ感染の治療において用いられるより
６倍低いリトナビルの１００ｍｇ用量は、チプラナビル単独投与の同一用量に比
較してチプラナビル濃度を約１０倍増加した。ＣＹ３Ａ受容体に対する競合的阻
害から主として生じるようである相互作用と一致して、リトナビル用量が増加す
る程、チプラナビル濃度はさらに増強された。他方、リトナビルの固定用量にて
、チプラナビルは、チプラナビル用量が増加する程、チプラナビル濃度は増加し
た。この試験とリトナビル５００ｍｇ（１日２回）投与後のプロトコールＭ／３
３４２／０００９につき得られたものとを組み合せて、例えば、中間トラフのチ
プラナビル濃度は、チプラナビルの用量が６００ないし１３５０ｍｇ（１日２回
）に増加すると１４.３ないし４２μＭに増加した。かくして、標的のチプラナ
ビル濃度は、チプラナビルおよびリトナビルが同時投与される場合の多数の方法
において達成でき、チプラナビルまたはリトナビルのいずれかの用量の大きさに
依存する。

【００６７】 実施例３：チプラナビルおよびデラビルジンの薬物動態学的薬物−薬物相互作用
材料および方法： 対象の人口統計： この試験の目的は、チプラナビルの薬物動態に対するデラビルジン投与の効果
、およびデラビルジンの薬物動態に対するチプラナビル投与の効果を評価するこ
とである。チプラナビル製剤は、チプラナビルの二ナトリウム塩の３００ｍｇの
遊離酸同等物を含有するカプセル中のバルク薬物であり、デラビルジン製剤は、
１００ｍｇの市販錠剤（RESCRIPTOR^R錠）であった。チプラナビルは１日２回で
与える１２００ｍｇ用量にて投与し、デラビルジンは４００ｍｇ（１日３回）に
て投与した。各薬物のベースラインの薬物動態学的データは、７日間の投与後の
薬物動態学的定常状態条件下にて得た。次いで、各薬物は、１０日間同時投与さ
れ、その時点にて、各薬物動態を再評価し、ベースラインデータと比較した。試
験は、４０.７歳の平均年齢（２６.３〜５３.９歳の範囲）、１６９ｃｍの平均
身長（１５８〜１７９ｃｍの範囲）、および７０.２ｋｇの平均重量（５９.９〜
８２.６ｋｇの範囲）を持つ、８名の健康志願者（６名の男性および２名の女性
）にて行った。全ての対象が白人であった。６名の対象は、その試験の全ての態
様を完了した。薬物動態学的分析は、これらの対象において得られた結果に基づ
いた。

【００６８】 分析方法： ヒト血漿中チプラナビル： ヒト血漿中チプラナビルの定量は、感度がよくかつ選択的な高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて行った。血漿検体（０.２００ｍｌ）は、内
部標準（ＩＳ）のＰＮＵ−１０９０１１を含有するアセトニトリル溶液に加えた
。変性蛋白質は、遠心によって分離し、上清のアリコートを注入用バイアル中で
０.１５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合した。該アリコート（０.１５０ｍ
ｌ）を、分析用カラムのＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムにカラム切替用バル
ブを介して連結した短いＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムに最初に注入した。
移動相は、アセトニトリル：メタノール：水中の０.１％ＴＦＡ（４０：３５：
２５、容積／容積）よりなった。検出は、２６０ｎｍでのＵＶ吸光度によった。
チプラナビルおよびＩＳの保持時間は、各々、約９.９および１３.０分間であっ
た。チプラナビルおよびＩＳについての平均回収率は、各々、約９６.６％およ
び９５.０％であった。

【００６９】 ヒト血漿中デラビルジン： 血漿試料は、検証され、感度がよくかつ特異的なアイソクラティック高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法：上部濃度範囲用のものおよび低濃度範囲用
のものを用いてデラビルジンにつきアッセイした。デラビルジンおよび内部標準
（ＩＳ；ＰＮＵ−８８８２２）は、アセトニトリルでの蛋白質沈殿によって血漿
から抽出した。上清は緩衝液と混合し、直接的に注入した。クロマトグラフィー
の分離は、Ｂｒｏｗｎｌｅｅシアノガードカラムおよび分析用カラムのＤｕＰｏ
ｎｔ Ｚｏｒｂａｘ^Ｒ ＳＢ ＣＮを用いて達成した。移動相は、１０ｍＭ ＫＨ_２ ＰＯ_４（ｐＨ６.０）：アセトニトリル：メタノール（２０：７：７）よりなり
、それを１.５ｍｌ／分の流速にて行った。分析物は、２９５ｎｍの励起波長お
よび４１８ｎｍにて発光フィルターを用いて蛍光により検出した。主要分析物の
保持時間は、約７.５分間（ＩＳ）および約８.５分間（デラビルジン）であった
。

【００７０】 薬物動態学的および統計学的な方法： ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、経口クリアランスおよび最終半減期のごとき薬
物動態学的パラメータは、標準的なノンコンパートメント手法を用いて決定した
。薬物動態学的パラメータに対する処置効果は、ウィルコクソンの符号付き順位
検定を用いて評価した。

【００７１】 結果： チプラナビルに対するデラビルジンの効果： 表７に示すごとく、デラビルジンは、チプラナビルの薬物動態に対して効果を
持たなかった。

【００７２】 デラビルジンに対するチプラナビルの効果： 対照的に、図６において示され、表８にまとめられるごとく、血漿中のデラビ
ルジン濃度における著しい低下によって反映されるように、チプラナビルの同時
投与の結果、デラビルジンのクリアランスは実質的に増加した。中間トラフのデ
ラビルジン濃度は、デラビルジン単独投与に比較して、チプラナビルと同時投与
した場合に１００倍低く；中間デラビルジンＡＵＣ値は、２０倍低かった。デラ
ビルジンに対するこの効果の程度は、リファンピンおよびデラビルジンの同時投
与につき従前に観察されたものと同様であった。これらの結果は、チプラナビル
投与から起因する酵素誘導と一致し、他のＣＹＰ３Ａ基質がチプラナビルと相互
作用することを示す。チプラナビルの薬物動態に対するデラビルジンの効果の欠
如は、部分的に、ＣＹＰ３Ａを阻害するのに期待されるものより十分に下の血漿
中デラビルジン濃度におけるこの実質的な減少によって説明できる。

【００７３】 考察： デラビルジンは、ＨＩＶ−１感染の治療のための適当な抗レトロウィルス剤と
組み合せての使用が賛成された非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。デラビ
ルジンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにてＣＹＰ３Ａを非競合的に阻害することが示され
た。ｉｎ ｖｉｖｏでは、２００、３００および４００ｍｇ（１日３回）の用量
にてＨＩＶ−１感染患者に投与されたデラビルジンは、連続的な息の検査によっ
て評価されるごときＣＹＰ３Ａの迅速でかつかなりの阻害を生じた。また、デラ
ビルジンは、サキナビルおよびインジナビルのごときＣＹＰ３Ａによって代謝さ
れる他の薬物のクリアランスを著しく減少させ、デラビルジンに起因する代謝阻
害と一致することが示されいる。反対に、ＣＹＰ３Ａ活性を誘導する薬物は、デ
ラビルジンのクリアランスを増加させることが示されている。例えば、リファブ
チン（rifabutin）またはリファンピンのいずれかとデラビルジンとの同時投与
は、デラビルジン・クリアランスに著しい減少を生じ、血漿中デラビルジン濃度
における低下に対応する。

【００７４】 ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏのデータは、チプラナビルが酵素誘導物
質であることを示し；この試験における血漿中デラビルジン濃度を低下させるこ
とに対する同時投与されたチプラナビルの効果は、これらの発見をさらに支持す
る。血漿中デラビルジン濃度の低下が示された。ベースラインのデラビルジン濃
度と比較すると、デラビルジンをチプラナビルと同時投与した場合に、中間トラ
フのデラビルジン濃度は１００倍低く、中間デラビルジンＡＵＣ値は２０倍低か
った。デラビルジンは従前の試験において、ＣＹＰ３Ａによって代謝される薬物
の血漿中濃度にかなりの上昇を生じることが示され、この試験においては、デラ
ビルジンは、定常状態の投与条件下にてチプラナビル濃度に対して効果を持たな
かった。この試験の結果は、特に同一イソ形態を含む場合に、公知の酵素誘導物
質（例えば、チプラナビル）である薬物と（デラビルジンのごとき）公知の酵素
阻害剤である薬物との平行投与の薬物動態学的結果を予測することに関連した複
雑さを強調する。

【００７５】 本発明が、これまでの記載および例に特に記載された以外の他の方法で実施で
きることは明らかであろう。本発明の多数の修飾および変形は、前記の教示に徴
して可能であり、従って、本発明の範囲内にある。本明細書に引用した全刊行物
の全開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす。

【００７６】 実施例４：チプラナビルＳＥＤＤＳおよびリトナビル経口液剤の薬物動態学的薬
物−薬物相互作用

【００７７】 材料および方法： ２つの治療群（チプラナビル単独またはチプラナビルおよびリトナビル）を含
む２つの別々の多回用量試験を行い、チプラナビルとネビラピン（nevirapine）
またはエファビレンズ（efavirenz）との間の薬物動態学的薬物−薬物相互作用
の可能性を評価した。各試験の最初の７日間の期間において、チプラナビルの薬
物動態を１２５０ｍｇのチプラナビル単独または２００ｍｇのリトナビルと共に
１日２回（ＢＩＤ）投与した後に評価した。チプラナビルは、２５０ｍｇのSEDD
S軟弾性のカプセル剤として投与し、リトナビル（Norvir）は市販された８０ｍ
ｇ／ｍｌ経口液剤として投与した。薬物動態学的プロフィールは、投与７日後の
定常状態条件下にて得た。これらの試験は、３２歳の平均年齢（１９〜５５歳の
範囲）、１７６ｃｍの平均身長（１５５〜１９３ｃｍの範囲）、および７７ｋｇ
の平均重量（５９〜９５ｋｇの範囲）を持つ、４８名の健康志願者（３９名の男
性および９名の女性）にて行った。４４名の対象が白人であり、２名が黒人であ
って、２名がアジア人であった。

【００７８】 分析方法： ヒト血漿中チプラナビル： ヒト血漿中チプラナビルの定量は、感度がよくかつ選択的な高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて行った。血漿検体（０.２００ｍｌ）は、内
部標準（ＩＳ）のＰＮＵ−１０９０１１を含有するアセトニトリル溶液に加えた
。変性蛋白質は、遠心によって分離し、上清のアリコートを注入用バイアル中で
０.１５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合した。該アリコート（０.１５０ｍ
ｌ）を、分析用カラムのＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムにカラム切替用バル
ブを介して連結した短いＺｏｒｂａｘ^Ｒ ＲＸ−Ｃ８カラムに最初に注入した。
移動相は、アセトニトリル：メタノール：水中の０.１％ＴＦＡ（４０：３５：
２５、容積／容積）よりなった。検出は、２６０ｎｍでのＵＶ吸光度によった。
チプラナビルおよびＩＳの保持時間は、各々、約１１.０および１４.５分間であ
った。チプラナビルおよびＩＳについての平均回収率は、各々、約９６.６％お
よび９５.０％であった。

【００７９】 ヒト血漿中リトナビル： 血漿試料は、検出用のトリプル四重質量分析計と連結した、検証され、感度が
よくかつ特異的なＨＰＬＣシステムを用いてリトナビル（Ａ−８４５３８）につ
きアッセイした。ヒト血漿（０.２００ｍｌ）は、内部標準（ＩＳ）のインジナ
ビルに加え、緩衝させ、コンディショニングした固相抽出カートリッジに添加し
た。ＳＰＥからの溶出後、Ｃ−１８ＡＲ分析用カラムを用いて、クロマトグラフ
ィー分離を行い；移動相はメタノールおよび２５ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配で
あった。該試料は、Heated Nebulizerインターフェイスによって誘導し、複数の
反応をリトナビルでは７２２（分子イオン）および２９６ｍ／ｚ（生成物イオン
）にて、ＩＳでは６１４（分子イオン）および４２１ｍ／ｚ（生成物イオン）に
てモニターし、ポジティブイオンモードにおいて操作した。保持時間は、約１.
５分間であった。リトナビルおよびＩＳについての平均回収率は、各々、７１.
０％および９１.５％であった。

【００８０】 薬物動態学的および統計学的な方法： ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、経口クリアランスおよび最終半減期のごとき薬
物動態学的パラメータは、標準的なノンコンパートメント手法を用いて決定した
。

【００８１】 結果： チプラナビルに対するリトナビルの効果： チプラナビル単独投与（１２５０ｍｇ、１日２回）およびリトナビル（２００
ｍｇ、１日２回）と共に組み合せた投与後の平均（ＳＤ）血漿中チプラナビル濃
度を図７に示す。個々の対象のデータから誘導された薬物動態学的推定値は表９
に供する。チプラナビル単独投与を受けた対象よりもリトナビル経口液剤でチプ
ラナビルを受けた対象において、チプラナビルの中間ＡＵＣ値は約１１倍高く、
中間チプラナビルＣｍｉｎ値は約７５倍高かった。中間Ｃｍａｘ値は、リトナビ
ルと共に平行投与した後に約５倍に増加した。チプラナビルＨＦＣおよびリトナ
ビルカプセル剤が同時投与される従前の試験において観察されるごとく、チプラ
ナビルの見掛けの最終半減期は、リトナビルによってかなりには影響されなかっ
た。

【００８２】 チプラナビル１２５０ｍｇ（１日２回）と共にリトナビル経口液剤２００ｍｇ
（１日２回）投与後の中間（範囲）のリトナビル薬物動態学的パラメータは、表
１０に与える。リトナビル単独投与の５００ｍｇ１日２回用量に比較してこの組
合せでは、中間のリトナビルのＡＵＣ、ＣｍｉｎおよびＣｍａｘは、各々、１２
倍、５４倍および１０倍低かった。また、リトナビルの見掛けの消失半減期は、
単独投与されたリトナビルに対し、減少し、これはチプラナビルによる代謝誘導
と一致した。

【００８３】 考察： また、２つの薬物の異なる形態（チプラナビル二ナトリウム塩ＨＦＣおよびリ
トナビルカプセル剤）で従前に観察されたチプラナビルの薬物動態に対するリト
ナビルの有意な効果は、チプラナビルＳＥＤＤＳ ＳＥＣおよびリトナビル経口
液剤の組合せで示された。ＨＩＶ−１感染の治療に用いられる用量より３倍低い
リトナビルの２００ｍｇ用量は、単独で与えられたチプラナビルの同一用量（１
２５０ｍｇ、１日２回）と比較してチプラナビル定常状態濃度を１０倍増加させ
た。この効果は、チプラナビルの存在下のリトナビル濃度が大きく減少したとい
う事実にも拘らず観察される。

【００８４】

【表１】

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３】

【００８７】

【表４】

【００８８】

【表５】

【００８９】

【表６】

【００９０】

【表７】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、平均（＋ＳＤ）血漿中チプラナビル濃度（１３５０ｍｇ（１日２回）
のチプラナビル／５００ｍｇ（１日２回）のリトナビル）を示すグラフである。

【図２】 図２は、平均（＋ＳＤ）血漿中リトナビル濃度（１３５０ｍｇ（１日２回）の
チプラナビル／５００ｍｇ（１日２回）のリトナビル）を示すグラフである。

【図３】 図３は、５００ｍｇ（１日２回）のリトナビルを６００ｍｇ（１日２回）のチ
プラナビルまたは９００ｍｇ（１日２回）チプラナビルと共に同時投与した後の
平均（＋ＳＤ）血漿中リトナビル濃度を示すグラフである。

【図４】 図４は、６００ｍｇ（１日２回）のチプラナビルを単独投与、１００ｍｇ（１
日２回）リトナビルと共に平行投与、または５００ｍｇ（１日２回）のリトナビ
ルと共に平行投与した後の平均（＋ＳＤ）血漿中チプラナビル濃度を示すグラフ
である。

【図５】 図５は、９００ｍｇ（１日２回）のチプラナビルを単独投与、１００ｍｇ（１
日２回）リトナビルと共に平行投与、または５００ｍｇ（１日２回）のリトナビ
ルと共に平行投与した後の平均（＋ＳＤ）血漿中チプラナビル濃度を示すグラフ
である。

【図６】 図６は、平均（＋ＳＤ）血漿中デラビルジン濃度（４００ｍｇ（１日３回）の
ＤＬＶ／１２００ｍｇ（１日２回）のチプラナビル）を示すグラフである。

【図７】 図７は、平均（＋ＳＤ）血漿中チプラナビル濃度（１２５０ｍｇ（１日２回）
のチプラナビル／２００ｍｇ（１日２回）のリトナビル）を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリー・ティ・ボリン アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、カーバー・ドライブ4615番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC17 BC82 GA02 GA10 MA02 MA22 NA05 ZB33 ZC55

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 チプラナビルの薬物動態を改善する方法であって、治療上の
   有効量のチプラナビルまたはその医薬上許容される塩と、治療上の有効量のリト
   ナビルまたはその医薬上許容される塩との組合せを、かかる治療を必要とするヒ
   トに投与することを特徴とする該方法。
2. 【請求項２】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約６７５０ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
   トナビルの約３０ｍｇと約１０００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項１
   記載の方法。
3. 【請求項３】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約９００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リト
   ナビルの約３０ｍｇと約５００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項１記載
   の方法。
4. 【請求項４】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約９００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リト
   ナビルの約３０ｍｇと約３００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項１記載
   の方法。
5. 【請求項５】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約６００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リト
   ナビルの約３０ｍｇと約５００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項１記載
   の方法。
6. 【請求項６】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約６００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リト
   ナビルの約３０ｍｇと約３００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項１記載
   の方法。
7. 【請求項７】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約６００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リト
   ナビルの約３０ｍｇと約１００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項１記載
   の方法。
8. 【請求項８】 チプラナビルのヒト血液中レベルを増加する方法であって、
   治療上の有効量のチプラナビルまたはその医薬上許容される塩と、治療上の有効
   量のリトナビルまたはその医薬上許容される塩との組合せを、かかる治療を必要
   とするヒトに投与することを特徴とする該方法。
9. 【請求項９】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２０
   ０ｍｇと約６７５０ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
   トナビルの約３０ｍｇと約１０００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項８
   記載の方法。
10. 【請求項１０】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２
    ００ｍｇと約９００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
    トナビルの約３０ｍｇと約５００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項８記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２
    ００ｍｇと約９００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
    トナビルの約３０ｍｇと約３００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項８記
    載の方法。
12. 【請求項１２】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２
    ００ｍｇと約６００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
    トナビルの約３０ｍｇと約５００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項８記
    載の方法。
13. 【請求項１３】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２
    ００ｍｇと約６００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
    トナビルの約３０ｍｇと約３００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項８記
    載の方法。
14. 【請求項１４】 チプラナビルの該治療上の有効量が、チプラナビルの約２
    ００ｍｇと約６００ｍｇとの間にあって、リトナビルの該治療上の有効量が、リ
    トナビルの約３０ｍｇと約１００ｍｇとの間にあることを特徴とする請求項８記
    載の方法。