DE2000492B2 - Amidoxim-o-carbamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittel - Google Patents

Amidoxim-o-carbamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittel

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DE2000492B2
DE2000492B2 DE19702000492 DE2000492A DE2000492B2 DE 2000492 B2 DE2000492 B2 DE 2000492B2 DE 19702000492 DE19702000492 DE 19702000492 DE 2000492 A DE2000492 A DE 2000492A DE 2000492 B2 DE2000492 B2 DE 2000492B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms

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Description

R-C=N-O-C-N
in der R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 1.2 Kohlenstoffatomen, R1 H, Methyl oder Äthyl und R2 H oder Methyl sind sowie ihre pharmakologisci unbedenklichen Salie.
2.4- Methylpentanamidoxim - O-(N -methylcarbainat).
3. 6 - Tricyclo - [3,2,2.C--4]nonylmethanamido>.im-O-(N-niethylcarbamai).
4. Pentanamidoxim-O-lN-methylcarbamat).
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Alkalicyanat mit einem Sah: eines Amidoxims der allgemeinen Formel
NH,
R — C = NOH
oder ein solches Arnidoxin; mit Isocyanaten der allgemeinen Formel R1NCO, oder ein solches Amidoxim mit Carbamoylhalogeniden der allgemeinen Formel R1R2NCO* umsetzt, wobei R ein Alkyl- oder Cycloafkylrest mit 3 bis 12 Kohlen-Stoffatomen, R1 H, Methyl oder Äthyl und R2 H oder Methyl ist.
6. Arzneimittel, enthalten i wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4. gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen Träger-" und Hilfsstoffen.
Die Amidoxim-O-carb;imaten der vorliegenden Erfindung sind wirksame Antihypertonika.
Amidoxim-O-carbamatverbii düngen sind seit den Arbeiten von Ti e m a η η unc Krüger (Ber., 17, [1884]) bekannt. Die Verf isser bezeichneten die in ihrem Artikel beschriebenen Verbindungen irrtümlicherweise als Oxime von LJreiden. R. Bryle, F. E 1 ο y und R. L a η a e r s wiesen später nach, daß die Reaktion von Ti c m a η η und Krüger in Wirklichkeit zu O-Carbamaten von Amidoximen führt, und berichteten über cire Ruhe solcher Verbindungen, die sie herstellten. Diese bekannten Verbindungen sind als Antihypertonika unbekannt und unterscheiden sich in ihrer Struktur von der Klasse der Amidoxim-O-carbamate g<:mäß der Erfindung.
Von Bell und Mitarbeitern (Expcricntia. 23. 298 [1967 ) und II oppe und Mitarbeitern (Fed. l'roc, 26. 459 [1967]) wurde berichte:, daß gewisse Indolacetamidoximc bluldruckscnkci.de Wirkung bei Ratten und Hunden haben. Die Amido-O-carbamate genial.! der Erfindung untcrsc leiden sich in ihrer Struktur auch von diesen bekannten Verbindungen und sind einfacher und billiiier ler/usiellen.
45
NH, O
I ' Ii
R-C=N-O-C-N
R,
R,
in der R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bi> 12 Kohlenstoffatomen, R1 H, Methyl ode; Äthyl unc R2 H oder Methyl sind sowie ihre pharmakologiscr unbedenklichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zui Behandlung der Hypertension oder Hypertonie be Warmblütern geeignet.
Die Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die eine Verbindung gemäß der Erfindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägern und modifizierenden Mitteln enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Alkalicyanat mit einem Salz eines Amidoxims der allgemeinen Formel
NH,
R-C=NOH
oder ein solches Amidoxim mit Isocyanaten der allgemeinen Formel R, NCO. oder ein solcher. Amido-"im mit Carbamoylhalogeniden der allgemeinen Formel R,R2NCOX umsetzt, wobei R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, R1 H. Methyl oder Äthyl und R2 H oder Methyl ist.
Die pharmakologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen sind beispielsweise die Hydrochloride. Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate.
Bevorzugt werden Verbindungen der vorstehenden Formel, in der R ein aliphatischer Rest mit wenigstens 4 C-Atomen, R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methylresl ist. und die pharmakologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. Als Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung seien izenannt:
Tabelle A
Nr. der
Verbin
dung
55
60
65 Ikveiehniint! der Verbindung
Nonanamidoxim-O-carbamat
Nonanamidoxim-O-IN-metliylcarbamat)
4-MethyIpcntanamidoxim-O-(N-methyl-
carbamat)
Octanamidoxim-O-lN-methylcarbamat)
Nonananiidoxim-O-(N-äthylcarbamat)
Dodecanamidoxini-O-lN-methylcarbamal)
Tridecanamidox ini-()-(N-met hylcarbamat)
Cvd ohexylmei hanac-iamidoxim-
O-(N-mclhylcarbamat)
1 -Cyclohexenylmethanacetainidoxim-
O-(N-methvlcarhamat)
Fortsetzung
Nr. der Bezeichnung der Verbinduni: Verbin dung
11 12 13 14 15 ίο 17
TricycloP^^O-^nonylmethanamidoxim-O-(N-methylcarbamat) Pentanamidoxim-O-fN-mcthylcarbamat) Cycloheptanamidoxim-O-(N-mothylcarbamat) Butanamidoxim-O-iN-methylcarbamat) Pentanamidoxim-O-carbamat Octanamidoxim-O-carbamat Octanamidoxim-O-lN-äthylcarbamat) 1 -Adamantanmethylamidoxim-O-( N-methylcarbamat)
Nonanamidoxim-O-(N,N-dimeihylcarbamat) Butanamidoxim-O-carbamat Hexanamidoxim-O-carbamat Heptanamidoxim-O-carbamat Hexanamidoxim-O-lN-methylcarbainat) Heptanamidoxim-O-lN-methylcarbamat) Decanamidoxim-O-lN-methylcarbamat) Undecanamidoxim-ü-lN-methylcarbamat) 3-Methylbutynamidoxim-O-(N-methyl-
carbamat) Butanamidoxim-O-(N,N-dimethylcarbamat) Hexanamido\'"-i-0-(N.N-dimcthylcarbamat) Heptanamidoxim-O-(N,N-dimethylcarbamat) Pentanamidoxim-O-(N.N-dimethylcarbamat)
Die Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung können in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.
Amidoxime lassen sich leicht nach dem allgemeinen Verfahren von F. Tie mann, Ber., 17, 126 (1884), herstellen, das durch die folgende Gleichung (1) dargestellt werden kann:
R-CN
NH1
H, N OH in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50° C durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen in 15 Minuten bis 3 Stunden beendet. Längere Reaktionszeiten können angewendet werden, sind jedoch im allgemeinen nicht notwendig.
Die Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung, in denen R1 oder R2 ein Alkylrest ist, werden hergestellt durch Unisetzung von Amidoximen der Gleichung (1) mit einem isocyanat gemäß der Gleichung (3)
NH,
R-C = NOH + R1NCO
NH, O R1
i " Ii /
R-C= NOC-N
Die durch Gleichung (3) dargestellte Reaktion läßt sich leicht durchführen, indem das Amidoxim der Gleichung (1) in einem geeigneten Lösungsmittel wie
2s Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Chloroform, Diäthyläther und Benzol gerührt wird, während das Isucyanat mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wird, daß die Temperatur bei 0 bis 50 C gehalten wird. Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 5 Stunden beendet. Gewisse Reaktionen verlaufen jedoch so heftig, daß sie in ctw.i 30 Minuten beendet sind. Die Produkte sind unter den Reaktionsbedingungen so beständig, daß längere Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu 24 Stunden, nicht nachteilig sind.
Der Einfachheit halber läßt man die Reaktion über Nacht stattfinden.
Die Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung, in denen R, und R, beide für Alkylrcste stehen, werden hergestellt durch Umsetzung der Amidoxime der Gleichung (I) mit einem Carbamoylchlorid gemäß der folgenden Gleichung (4)
NH,
R-C-NOH + R1R2NCOCI
- R -C---= NOH
Die unsubstituierten Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung (worin R1 = R2 = H) können in einfacher Weise durch Umsetzung der Amidoxime der Gleichung (1) in Salzform, z. B. als Hydrochlorid, mit einem Alkalicyanat hergestellt werden, wie durch die folgende Gleichung (Il dargestellt.
NH, R C NOH■HX ■ MOCN
NH, ο
• R C N O C NH, · MX
Die durch Gleichunu (2l dargestellte Reaktion wird Base
NH, O
R C- NOCN
R,
R,
I η der Gleichung (4) kann jedes Carbamoy I halogen id an Stelle des dargestellten Carbamoylchlorids verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise das Carbamoylfluorid, -bromid und -jodid. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit wird jedoch im allgemeinen das Carbamoylchlorid bevorzugt.
Die Verwendung einer Base ist nicht wesentlich. Wenn jedoch eine Base verwendet wird, eignet sich zu diesem /.week jetler Säureakzeplor. der sich mit der als Nebenprodukt tier Reaktion gebildeten Saure verbindet. Geeignei -and beispielsweise Alkali- und I Ttlalkaliowde. -h\dro\yde. -carbonate und -bicaibiinate. Organische Basen, z. B. l'yridin. ("hinolin und I'rialkylamine. sind ebenfalls geeignet.
Die durch Gleichung (41 tiargestellte Reaktion wird durchgeführt, indem das Carhamovlhaloücnid dem
Amidoxim in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform. Diäthyläther und Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 250C) und der Rückflußtemperatur für eine Zeit von etwa 15 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Längere Zeiten sind im allgemeinen nicht erforderlich, aber auch nicht nachteilig.
Die Salze der Amidoxim-O-carbamate gemäß der Erfindung können durch Behandlung einer Lösung der Verbindung mit der Säure des gewünschten Sal/es hergestellt werden. Das Lösungsmittel kann so gewählt werden, daß ein System gebildet wird, in dem das gebildete Salz unlöslich und daher leicht von der Lösung abtrennbar ist. Es ist auch möglich, ein Lösungsmittelsystem zu verwenden, in dem das als Endprodukt gewünschte Salz löslich ist, und das Lösungsmittel abzudampfen.
Im allgemeinen hydrolysieren die Salze der Amidoxium-O-carbamate gemäß der Erfindung leicht, so daß sie für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung weniger erwünscht sind als die Amidnxim-O-carbamate selbst.
Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel I
Nonanamidoxium-O-carbamat
Eine gesättigte Lösung von 3.24 g (0.04 Mol) Kaliumcyanat wurde zu 8,3 g (0.04 Mol) Nonanamidoximhydrochlorid gegeben. Die Reaktion war exotherm. Nach Erreichen einer Temperatur von 40 C wurde das Gemisch mit einem Eisbad gekühlt. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen war. wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das gebildete Nonanamidoxim-O-carbamat wurde aus Äthanol-Cyelohexan umkristallisiert. Ausbeute 4.6 g; Schmelzpunkt 76.5 bis 77.5 C.
Elemeniaranalvse für C111H2, N1O2:
Berechnet
gefunden .
C 55.81. H 9,83. N 19.55:
C 55.S3. H 9.71. N 19.67.
e 1 s ρ ι e I _
40
Nonanamidoxim-O-lN-methylcarbamat)
Zu einer Lösung von 3.44 g (0.02 Mol) Nonanamidoxim in 50 ml Dioxan werden 1.2 g(0.02 Mol) Methylisoeyanat gegeben. Die Reaktion ist zu Beginn leicht exotherm. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das viskose öl erstarrt durch Abkühlung und Verreiben mit Petroläther. Nach Umkristallisation aus Benzol Hexan weiden 3.18 g (70%) eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 55 bis 56,5 C erhalten. Infrarotabsorption ist bei 2,90 und 3,09 μ (NH2). 5.75 μ (C = C)) und 5,98 α (C' = N) vorhanden.
Elementaranalvse für C11Hi(N1O2:
Berechnet ... C 57.66. H 10.05. N 18.34:
gefunden .... C 57.96. Il 10.08. N 18,31.
Beispiel e 3 bis 17
Gemäß der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurden die Beispiele 3 bis 17 durchgeführt. In der Tabelle B sind die Analysenwerte der Amidoxim-O-carbamai. an !leuchen.
55
f)O
Tabelle B Kohlenstoff ger. Wasserstoff L-ef. Stickstoff 22,67
Bei bcr. 51.02 her. 9.20 bei. 20.(X)
spie! 51.36 55.79 9.13 10.08 22,46 17,65
3 55.78 59.52 9.83 10.81 !9,52 15,61
4 59.24 62.01 10.35 10.70 17,27 14,71
5 61.99 63.19 10.78 11.04 15,50
6 63.15 10.84 14,74 19.95
7 56.35 56.81 8.97 8.59 19.72 19,85
8 56.86 56,95 8.07 8.72 19,92 17.67
9 60.57 8.16 24.32
60.77 48.01 8.02 8.90 17.72 19,87
10 48.54 56.52 8.73 9.25 24,26 26,44
11 56,30 45.20 8.98 8.22 19,70 26.36
12 45,27 45.94 8,23 8.53 26.40 20.68
13 45.26 54.11 8.23 9.77 26.40 18.26
14 53.62 57.73 9.50 10.37 20.84 16.63
15 57.62 62.23 10.11 8.53 18.33
16 62.12 8.40 16.72
17
Beispiel 18
Nonanamidoxim-O-(N.N-dimethylcarbamat)
Zu einer Lösung von 10.03 g(0.06 Mol) Nonanamidüxim und 6.0 g (0.06 Mol) Triethylamin in 150 ml Chloroform werden tropfenweise 6,5 g (0.06 Mol) Dimethylcarbamylchlorid in 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt, gekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Nonanamidoxim-O-diinethyLarbamat wird nacheinander aus Benzol-Petroläther und Hexan kristallisiert. Ausbeule 8.15 g (57%); Schmelzpunkt 69.5 bis 71 C.
Elementaranalyse für C12H25N1O2:
Berechnet ... C 59,27. H 10,30. N 17.28:
gefunden .... C 59.60. H 10,30, N 17.12.
Beispiel 19
Pentanamidoxim-O-(N-methylcarbamal)
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung der Verbindung von Beispiel 11 unter etwas anderen Bedingungen, unter denen eine höhere Ausbeute erhalten wird.
A. Pentanamidoxim
Eine Lösung von 41 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser wurde tropfenweise unter gutem Rühren zu einem Gemisch von 83 g (1 Mol) Valeronitril. 100 g (1.3 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 41 g (0.78 Mol) Natriumcarbonat in 400 ml Äthanol gegeben. Das flüssige Gemisch wurde 24 Stunden bei 55 bis 65"C gehalten, gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äthanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtral wurde auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene öl, das etwas anorganischen Feststoff enthielt, wurde in 250 ml Benzol aufgenommen und filtriert. Das Benzol wurde abgedampft, wobei 76.5 g rohes Pentanamidoxim erhalten wurden.
B. Penlanamidoxim-O-(N-methylearbamal)
Eine Lösung des gemäß Abschnitt A hergestellten Pcntanamidoxims (76.5 g. 0,65 MoI) wurde in 300 ml Benzol gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Mine Lösung von 44 g (0.77 Mol) Methylisocyanat in 200 ml Benzol wurde zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch I Stunde gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit 125 ml Cyclohexan verdünnt und auf 10 bis 15 C gekühlt. Das Pentanamidoxim-O-(N-methylearbamat) wurde als weißer Feststoff ausgefüllt. Hierbei wurden 65 g Produkt erhallen, das nach Kristallisation aus 25"/n Cyclohexan-Benzol 54 g des Carbamats vom Schmelzpunkt 61 bis 63 C ergab. Line Analysenprobe wurde durch weitere Umkristallisalion aus Tetrachlorkohlenstoff und anschließende zweimalige Umkrislallisation aus 25% Cyclohexan-Benzol erhallen. Diese Probe hatte einen Schmelzpunkt von 67,4 bis 69,9 C.
Elcmentaranalyse für C-H,.,N1O2:
Berechnet ... C 48.54. H X.73. N 24,26. O 18.48; gefunden C 48.55. H 9.13. N 24.33, O 18.50.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung der Hypertonie gemäß der Erfindung in beliebiger Weise verabreicht werden, bei der der Wirkstoff der Wirkungsstelle im Körper des Warmblüters zugeführt wird. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoncal, erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann eine orale Behandlung vorgenommen werden.
Die verabreichte Dosis hängt vom Aller. Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Schwere der Krankheit, der Art einer gegebenenfalls durchgeführten gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis des Wirkstoffs bei etwa 0.01 bis 50 mg kg Körpergewicht. Gewöhnlich werden mit 0.05 bis 40 mg. vorzugsweise mit 0,1 bis 20 mg kg Tag in einer oder mehreren Dosen die gewünschten Ergebnisse erzielt. Bei den stärker wirkenden Verbindungen gemäß der Erfindung, z. B. Pentanamidoxim-CMN-methylcarbamat). beträgt die Tagesdosis etwa 0,01 bis 20 mg kg. vorzugsweise 0.05 bis 10 mg kg. wobei eine Dosis von 0.1 bis 5 mg kg besonders bevorzugt wird.
Die Wirksamkeit der Amidoxim-O-carbamatc gemäß der Erfindung als Antihypcrtonika wird durch Versuche an hypertensivcn Ratten und durch weitere Versuche, bei denen eine blutdrucksenkende Wirkuii! bei Hunden mit normalem Blutdruck festgestellt wird veranschaulicht.
Bei einem Versuch an Ratten, in denen Hypcrtensioi durch wiederholte Injektionen von Desoxykorli kosteronacetat (DOCA) nach der Methode vor
5 t a η t ο η und Whit e(Arch. Intern. Pharmacodyn 154, 351 [1965]) erzeugt worden ist. wird Nonanamid oxim-O-(N-methylcarbamal)intraperiloneal(i.p.)ode
ίο oral jeweils neun Versuchstieren nach einer kumula tiven Dosierung verabfolgt, wobei die folgende Dosi: jeweils die dreifache Steigerung gegenüber der vor herigen Dosis zeigt. Die Verbindung wird einen Träger aus wäßrigem Polyvinylalkohol und Acaci; zugemischt und in einer Menge von 5.0 ml kg Körper gewicht verabfolgt.
Das Präparat mit der niedrigsten Konzentratioi wird unmittelbar nach einer Kontrollblutdruckmes sung verabreicht, während die Zubereitungen mi jeweils der nächsthöheren Konzentration 2 Stundci bzw. 4 Stunden später folgen, wobei jeweils der Blut druck bestimmt wird. Der systolischc Blutdruck wire nach einer modifizierten Mikrophon-Manometer-Mc thode gemessen (Fried m a η und Freed. Proc Soc. Exp. Biol. und Med.. 70. 670 [1949]).
Bei dem Versuch wird festgestellt, daß durcl
6 mg kg der Verbindung der Blutdruck gegenübei dem Kon Irollwcrl vor der Vcrabfolgung um 30 mm Ht bei inlraperitonealer Vcrabfolgung gesenkt wird(effek live Dosis 30). Andere Verbindungen gemäß der Er findung, die in der gleichen Weise getestet werden zeigen ebenfalls eine starke Wirkung in bezug au Senkung des Blutdrucks. Beispielsweise wird nach dei gleichen Methode festgestellt, daß die intraperitoneali effektive DoSiS30 (i. p. ED3n) für Nonanamidoxim O-carbamat bei 9. für l-Cyclohexenacetamidoxim O-(N-methylcarbamat) bei 7 und für Tricyclo [3.2,2.O2-4] -nonanamidoxim -O- [N -methylcarbamat" bei 5 und der ED30-WeH für Pentanamidoxim
4q O-(N-mcthylcarbamat) bei oraler Verabfolgung be 0.9 und bei intraperitonealer Verabfolgung bei 2.1 liegt.
Bei einem Versuch an Hunden wird Nonanamid oxim-O-(N-methylcarbamat) vier anästhesierten Hun den mit normalem Blutdruck intravenös bei kumula liver Dosierung verabfolgt. Der arterielle Blutdruck wird unmittelbar durch eine Arterienkanüle und einer Polygraphen aufgezeichnet, wobei festgestellt wird. daf. die Verbindung eine statistisch starke Blutdruck-
■50 Senkung im Vergleich zu Kontrollieren zeigt.
Die Tabelle C enthält die Angaben über Schmelzpunkt und antihypertensiw O-carbamate, letztere durch Versuche an Ratten erhalten.
Wirkung der Amidoxim
Tabelle C R R, R, Schmelzpunkt Kristallisiert aus Antihypertensive intra-
Nr. ED30-Werte (mg kg) peritoneal
der
Ver		 ( Cl oral 9.0
bin 9,0
dung CH3-(CH2J7- H H 76,5—77.5 Äthanol-Cyclohexan 4.7 5,5
1 CH3-(CH2 J7- CH, H 55—56.5 Benzol-Hexan 7.2 6,0
■) (CH3J2-CH-(CH2), CH, H 58.3—59.5 Äthanol-Hexan 3,2 609 510/46<
3 CH1-(CH2J6 CH, H 62.5—63.0 Cvclohexan 1.5
4
10
Fortsetzung R Ri R, Schmelzpunkt
( Q 		52,0
64,0
65,0		 Kristallisiert aus
Nr.
tier
Ver
bin
dung 		CH3-(CH2J7
CH3-(CH2J10
CH3 (CH2),,		 C2H5
CH3
CH3 		XXX 51,0
63,0
63,5		 108.5 Hexan
Benzol-Petroläther
Älhylacetat
5
6
7		 ,A-CH, CH, H 108,0 Benzol
8
CH3 H 112,0 113,0 Benzol-Cyclohexan
CH3 H 161,0—163,0 Äthanol-Cyclohexan
CH3 H 59,2—61
Äthanol-Hexan
CH3 H 128,0 128,5 Äthanol-Cyclohexan
Anlihyperlensive KlJj0-Werte (mg kg)
oral
40.0
40,0
90,0
4,8
4,8
1,7
0,9
8,3
inlrapcrilonc
45,0 18,0 36,0
7,0
7,0
5,0
2,1
14,0
13 CH3-(CH2J2 CH3 H 88,3- 88,5 Cyclohexan-Benzol 2.0 1,3
14 CH3 (CH2)3 H H 50—52,5 Äthanol 8.6 4,4
15 CH3-(CH2), H H 88,8—91 Benzol 4,2 2,6
16 CH3-(CH2), C2H5 H 50,5-51,5 Hexan 7,2 10,0
17 i6 CH3 H 200 202 Cyclohexan-Benzol 48,0
18 CH3-(CH2J7 CH3 CH3 69,5-71 Benzol-Petroläther 14 17
19 CH3-(CH2), H H 92—91 Benzol-Cyclohexan 17,0 —
20 CH3-(CH2L H H 79—81 Äthylacetat-Cyclohexan 1.6 —
21 CH3-(CH2J5 H H 58,5—60 Äthylacetat-Cyclohexan 1,2 —■
22 CH3 (CH2)4 H CH3 44,8—46 Benzol-Petroläther — 1,4
23 CH3-(CH2J5 H CH3 50,4—51,4 Cyclohexan 1,7
24 CH3 (CH2J8 H CH3 59,5—60 Petroläther 3.30
25 CH3-(CH2J9 H CH3 70,8—71,5 Cyclohexan — 25
26 (CH3J2-CH-CH2 H CH3 86,8—87,5 Cyclohexan 1,6 6,6
27 CH3-(CH2J2 CH3 CH3 104,5—107,5 Äthylaceiat 12,5 8,2
28 CH3-(CH2J4 CH3 CH3 94,5—96,1 Benzol-Hexan 6,4 —
29 CH3-(CH2)5 CH3 CH3 91—93 Äthylacetat 8,0 —
30 CH3 (CH2J3 CH3 CH3 80—81,8 Äthylacetat 2,7 —
Vergleichssubs tanzen
Guanethidin 33 60
Mettiyldopa 100 —
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in 65 sionen oder Elixieren für die orale Verabfolgung ode
pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfin- in Flüssigkeiten für die parenterale Anwendung um
dung verwendet werden, z. B. in Form von Tabletten, in gewissen Fällen in Suspensionen für die parenteral·
Kapseln. Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspen- Anwendung (ausgenommen intravenöse Injektionen
In diesen Präparaten isl das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent bis höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.
Außer dem Wirkstoff gemäß der Erfindung enthalten die als Antihypertonika dienenden Zubereitungen einen festen oder flüssigen, ungiftigen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff.
Gemäß einer Ausfuhrungsform einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung ist der feste Träger eine Kapsel, die eine gewöhnliche Gclalinckapsel sein kann. Die Kapsel enthält etwa 5 bis 90 Gewichtsprozent einer Verbindung gemäß der Erfindung und 95 bis 10% eines Trägers. Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoffc tablettiert. Nach einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff in Pulverpackungen eingearbeitet und verwendet. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen im allgemeinen etwa I bis 95%, vorzugsweise 5 bis 90 Gewichtsprozent des Wirkstoffs aus. Diese Dosierungsformen enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg des Wirkstoffs, wobei eine Menge von etwa 7 bis 250 mg besonders bevorzugt wird.
Als pharmazeutische Träger eignen sich sterile Flüssigkeiten, ζ. B. Wasser und öle einschließlich solcher aus Erdöl und tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnen-Öl, Mineralöl und Scsamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungcn und Glykole, ζ. Β. Propylenglykol oder Polyüthylenglykol, als flüssige Träger bevorzugt, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile Injektionslösungen, z. B. in Kochsalzlösung, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 25%, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs.
Wie bereits erwähnt, kann die orale Verabfolgung in einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup vorgenommen werden, wobei der Wirkstoff gewöhnlieh etwa 0,7 bis 10%, vorzugsweise etwa I bis 5 Gewichtsprozent, ausmacht. In diesen Zubereitungen kann ein wäßriger pharmazeutischer Träger, z. B. ein aromatisches Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim, verwendet werden.
Geeignete pharmazeutische Träger werden in »Remingtons Pharmaceutical Sciences« von E. W. Martin, einem bekannten Handbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Arzneimitteln gemäß der Erfindung.
Beispiel 20
Eine große Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit je 250 mg pulverförmigem Nonanamidoxim-O-(N-mcthylcarbamat), 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
Beispiel 21
Ein Gemisch von Tricyclo[3,2,2,02-4]-2-nonanamidoxim-O-(N,N-dimethylcarbamat) in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine injiziert, wobei Weichgelatinekapseln gebildet werden, die 35 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Beispiel 22
Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Methoden so hergestellt, daß die Dosierungseinheit folgende Bestandteile enthält: 100 mg Wirkstoff, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales Süiciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 1 i mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose. Geeignete überzüge können aufgebracht werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Resorption zu verzögern.
Beispiel 23
Eine parcnterale Zubereitung, die sich zur Verabfolgung durch Injektion eignet, wird hergestellt, indem 1,5 Gewichtsprozent Propanamidoxim-O-(N-methylcarbamat)hydrochlorid in 10 Volumprozent Propylenglykol und Wasser gerührt werden. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Beispiel 24
Eine wäßrige Suspension wird für die orale Verabreichung so zusammengestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 50 mg feinteiliges Octanamidoxim-O-(N,N-dimethylcarbamat), 500 mg Acacia, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung U.S. P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanilletinktur.
Beispiel 25
Eine parenterale Zubereitung, die sich für die Injektion eignet, wird durch Auflösen von 1 Gewichtsprozent Pentanamidoxim-O-(N-methylcarbamat) in Kochsalzlösung (für Injektion U.S.P. XV) und Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 6 bis 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Die verschiedensten Zubereitungen, die unter die Erfindung fallen, können unter Verwendung anderer Verbindungen gemäß der Erfindung einschließlich der vorstehend speziell genannten Verbindungen an Stelle der in den Beispielen 21 bis 25 genannten Verbindungen und unter Verwendung anderer geeigneter pharmazeutischer Träger, die bekannt sind und im obengenannten Handbuch von Martin beschrieben werden, hergestellt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    !. Amidoxim - O - carbamate der allgemeinen Formel
    NH2 O R1
    Gegenstand der Erfindung sind Amidcxim-O-carb amate der allgemeinen Formel
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