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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-tert. Alkyl-3 - (substituierten cyclohexenyl) harnstoffen, die eine antihypertensive Wirksamkeit bei Warmblütern zeigen. Ein Repräsentant dieser Verbindungsklasse ist der 1-tert. Butyl-3- (3-oxo-1-cyclohexen-1-yl) harnstoff.
Gewisse Guanidinderivate von tert. Carbinaminen besitzen antihypertensive (hypotensive) Wirksamkeit.
Besondere Beispiele hiefür sind die tert. Alkyleyanoguanidine, wie 1-tert. Amyl-3-cyanoguanidin, das von S. M. Gadekar, S. Nibi und E. Cohen in J. Med. Chem. 11 811 (1968) beschrieben worden ist, und verschiedene Derivate von tert. Butylguanidinen, wiesievonJ. H. Short, C. W. Ours. W. J. Ranus jr. in J. Med. Chem. JJ 1129 (1968) ebenfalls beschrieben wurden.
Harnstoffderivate sind jedoch bisher nicht in den Sachverständigen-Diskussionen über antihypertensive Mittel erwähnt worden. Diese Diskussionen schliessen die Publikation von W. T. Comer und A. W. Gomoll in Medicinal Chemistry, 3. Ausgabe, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, S. 1019bis 1064 und Medicinal Chemistry, Band 7,"Antihypertensive Agents", E. Schlitter, Academie Press, New York, 1967 ein.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Harnstoffderivate gestatten eine wirksame Behandlung der Hypertension und unterscheiden sich schon strukturell und chemisch gegenüber den üblicherweise bekannten antihypertensiven Mitteln.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-tert. Alkyl-3-cyclo- hexenylharnstoffen der allgemeinen Formel
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3 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R , R.undR die Zahl 5 nicht übersteigt, und dass zwei der Reste R1, R2 und R3 miteinander verbunden sein können, um eine Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe zu bilden, und geeigneten pharmazeutischen Salzen dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen tert. Allylharnstoff der allgemeinen Formel
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überführt.
Geeignete pharmazeutische Salze dieser Verbindungen sind z. B. Kalium-, Natrium- und Kalziumsalze.
Bevorzugte Verbindungen auf Grund ihres hohen Niveaus an antihypertonischer Wirkung sind :
1-tert. Butyl-3- (oxo-l-cyclohexen-l-yl) harnstoff 1-tert. Amyl-3- (3-oxo-1-cyclohexen-1-yl) harnstoff und 1- (1-Methylcyclopentyl)-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)harnstoff.
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lysator miteinander umgesetzt. Das Wasser wird am Rückfluss entfernt, wonach man das gewünschte Produkt erhält.
Die Salze der Verbindungen können hergestellt werden, indem man die Verbindungen mit einer alkoholsehen oder wässerigen Lösung einer äquimolaren Menge des entsprechenden Alkalihydroxyds behandelt und zur Trockne eindampft. Da die Salze dieser Verbindungen leicht hydrolysieren, sind im allgemeinen derartige Salze weniger erwünscht zur Verwendung in Arzneimitteln als die Verbindungen per se.
Die neuen Verbindungen können bei der Behandlung von Hypertension verabreicht werden, in jeglicher Weise, die den Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsfläche im Körper des Warmblüters in Berührung bringt. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral sein, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Anderseits kann auch daneben die Verabreichung oral erfolgen.
Zu Definitionszwecken sei noch ergänzt, dass ein Warmblüter ein Mitglied der Tierwelt ist, das einen homöostatischen Mechanismus besitzt und Säugetiere und Vögel einschliesst.
Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers ab, von der Schwere der Krankheit und der Art der andern gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, von der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Ergebnis ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis an Wirkstoff von ungefähr 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen. Im allgemeinen beträgt sie 0, 5 bis 40 und vorzugsweise 1, 0 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosen täglich, um zu den gewünschten Ergebnissen zu kommen. Für die wirksameren Verbindungen, z. B.
1- (1-Methylcyclopentyl)-3- (3-oxo-l-cyclohexen-l-yl) harnstoff
1-tert. Butyl-3- (3-oxo-1-cyclohexen-1-yl) harnstoff und
1-tert. Amyl-3- (3-oxo-l-cyclohexen-l-yl) harnstoff liegt die tägliche Dosierung zwischen ungefähr 0, 1 und 20 mg/kg, vorzugsweise 0, 5 und 15 mg/kg und insbesondere zwischen 1, 0 und 10 mg/kg.
Die antihypertonische Wirksamkeit der neuen Verbindungen ersieht man aus Tests, die an hypertonisehen Ratten durchgeführt wurden und durch weitere Tests, die einen blutdrucksenkenden Effekt bei normotensiven Hunden zeigen.
In diesen Tests wurden Ratten hypertensiv gemacht durch wiederholte Injektionen von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung, die von diesen Ratten getrunken wird, im wesentlichen nach der von Stanton und White in Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965) beschriebenen Weise. Jede Verbindung wird genau dosiert einer Gruppe von acht hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässerigen Polyvinylalkohol/Gummi arabicum-Träger hergestellt und mit 5, 0 ml/kg Körpergewicht verabreicht. 16 hypertensive Ratten erhalten den flüssigen Träger in der gleichen Weise und dienen als Kontrolle.
In verschiedenen Zeitintervallen nach der Behandlung, im allgemeinen 90 min, wird der systolische Blutdruck jeder Ratte bestimmt nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-Technik, die beschrieben wird in Friedman, M. und Freed, S. C., Proc. Soe.
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dem mittleren systolischen Blutdruckderharnstoff und ein ED von 8, 5 mg/kg oral mit 1- (1-Methylcyelopentyl)-3- (3-oxo-l-cyclohexen-1-yl) harn- stoff.
Bei den Hundeversuchen werden diese Verbindungen intravenös (i. v.) 8 anästhesierten normotensiven Hunden nach einem kumulativen Dosierungsplan verabreicht. Der Blutdruck wird direkt durch eine Arteriekanule und einen Polygraphen festgehalten, wonach bestimmt wird, dass die Verbindungen eine statistisch bedeutsame blutdrucksenkende Wirkung zeigen im Vergleich zu dem vordosierten Kontrollwert und der Wirkung des Trägers bei den Vergleichstieren.
Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten in solchen Dosierungsformen eingesetzt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, Flüssigkeiten für parenterale Verwendung und in bestimmten Fällen für Suspensionen, ebenfalls für parenterale Verwendung. In derartigen Präparaten liegt der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0, 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, und nicht mehr als 95 Gew.-% vor.
Neben der neuen Verbindung als Wirkstoff kann das antihypertonische Mittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff enthalten.
Die Kapseln, Tabletten und Pulver bestehen im allgemeinen aus ungefähr 1 bis ungefähr 95% und insbesondere ungefähr 5 bis 90 Gew. -% Wirkstoff. Diese Dosisformen enthalten vorzugsweise 5 mg bis ungefähr 500 mg Wirkstoff mit ungefähr 7 bis ungefähr 250 mg als den besonders bevorzugten Bereich.
Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser sein oder ein geeignetes Öl, einschliesslich Erdöl, tierisches oder pflanzliches Öl synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl u. dgl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässerige Dextrose (Glucose) und damit verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykole bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile injizierbare Lösungen enthalten im allgemeinen von ungefähr 0, 5 bis ungefähr 25% und vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gew.-% Wirkstoff.
Die orale Verabreichung kann in einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup, in dem der Wirkstoff üblicherweise ungefähr 0, 7 bis 10%, vorzugsweise ungefähr 1 bis 5 Gew.-% ausmachen wird, erfolgen. Der pharmazeutische Träger in diesem Präparat kann ein flüssiger Träger sein, wie ein aromatisiertes Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim.
Bevorzugte pharmazeutische Träger sind in"Remington's Pharmaceutical Sciences"von E. W. Martin, einer auf diesem Gebiete äusserst bekannten Literaturstelle, beschrieben.
Beispiel : 1-tert. Butyl-3- (3-oxo-l-oyclohexen-1-yl) harnstoff
Zu einer Lösung von 11, 2 g 1, 3-Cyclohexandion in 250 ml Benzol werden 11,6 g tert. Butylharnstoff und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre unter Entfernung des sich bildenden Wassers 3 h erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und das ausgefällte Produkt durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wird aus Acetonitril kristallisiert, so dass man 14 g 1-tert. Butyl-3- (3-oxo-1-cyclohexen-1-yl) harnstoff erhält, der einen Schmelzpunkt von 223 bis 2250C besitzt.
Die Infrarot- und Kernresonanzspektren stimmen mit der angenommenen Struktur überein.
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<tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> neuen <SEP> 1-tert.-Alkyl-3-cyclohexenylharnstoffen <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel
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