DE69124392T2 - Tri(c1-c6 alkoxy)benzolderivat - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betriffi Tri(nieder alkoxy)benzolderivate und Salze, optische Isomere oder Solvate davon, die geeignet sind als Arzneimittel, insbesondere als Stimulantien für die Sekretion von pulmonaler grenzflächenaktiver Substanz (pulmonalem Surfactant), pharmazeutische Mittel, die diese enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung.
- In Tierlungen tritt eine physiologisch aktive Substanz, die als pulmonales Surfactant bezeichnet wird, die hauptsächlich aus Phospholipiden besteht. Das pulmonale Surfactant wird größtenteils biologisch synthetisiert und sekretiert von Typ-II Epithelzellen der Alveoli und kommt nicht nur in dem Alveolbereich, sondern in den gesamten Luftwegen vor und überzieht die inneren Wände. Es ist bekannt, daß diese Substanz einen Kollaps der Alveoh verhindert, indem sie die Oberflächenspannung herabsetzt, und das ist eine wichtige physiologische Funktion zur Aufrechterhaltung der Atemfunktion. Das Atemnotsyndrom bei Neugeborenen, das zu einem akuten Atmungsversagen führen kann, tritt auf aufgrund eines Mangels an pulmonalem Surfactant. Viele Berichte geben an, daß sich eine solche Abnahme oder Dysfünktion an pulmonalem Surfactant auch beim Atemnotsyndrom von Erwachsenen findet. Hallman et al berichteten, daß eine Abnormalität von pulmonalem Surfactant auch bei chronischer Atemnot auftreten kann (Journal of Clinical Investigation, 70, 67-3-683, 1982).
- Pulmonales Surfactant spielt eine wichtige Rolle bei dem Abwehrmechanismus des gesamten Atmungstrakts neben seiner Anti-Kollapswirkung. So wird in vielen Berichten über seine Präventivwirkung gegen Lungenödem, gegen die Infektion durch Bakterien und Viren und gegen atmosphärische Verunreinigungen und Antigene, die zu einer Entzündung des Atmungstrakts und Asthmaattacken führen können, berichtet. Außerdem ist es bekannt, daß pulmonales Surfactant eine wichtige Rolle spielt bei der Entfernung von Fremdstoffen aus den Atemwegen, indem es das Innere des Atmungstraktes "schmiert" und den Mucociliar-Transport aktiviert.
- Diese vielfachen physiologischen Funktionen, die pulmonales Surfactant in dem Atemsystem ausübt, legen nahe, daß seine qualitative Veränderung und quantitative Verringerung verbunden sind mit dem Auftreten und der Verschlimmerung von vielen Atemwegserkrankungen. Daher würde es eine Verstärkung der Sekretion von pulmonalem Surfactant vermutlich möglich machen, verschiedene Atemwegserkrankungen zu behandeln oder zu verhindern, wie akute Atemnot (z.B. Atemnotsyndrom bei Neugeborenen oder Erwachsenen), akute und chronische Bronchitis, Infektionserkrankungen, Asthma und chronische Atemwegserkrankungen.
- Es ist auch wahrscheinlich, daß durch die Verabreichung von pulmonalem Surfactant an eine schwangere Frau, bei der die Gefahr besteht, daß sie eine Frühgeburt erleidet, das Auftreten von Atemnotsyndrom bei Neugeborenen verhindert werden kann.
- Bisher sind Versuche unternommen worden, das natürliche oder ein Rekombinationspulmonales Surfactant, so wie es ist, oder ein Mittel, das dieses enthält, zu nutzen (JP-B-1-13690, der Ausdruck "JP-B", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine "geprüfte japanische Patentveröffentlichung", JP-A-(PCT)-63-501792 und JP-A-2-53798, der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine "nicht geprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Nur Ambroxol, das im Handel als Expektorans erhältlich ist (Merck Index 11, S. 62-63, 392, Ambroxol), kann jedoch als die Substanz angesehen werden, von der es sich jemals gezeigt hat, daß sie die Aktivität besitzt, die Sekretion von pulmonalem Surfactant zu erhöhen (Post et al: Lung, 161, 349-359, 1983).
- Inzwischen ist von Tri(nieder alkoxy)benzolderivaten ein Trimethoxybenzol, das durch eine Gruppe der Formel:
- substituiert ist, angegeben worden in Journal of Medicinal Chemistry, 9, 631, 1966 als Verbindung mit Anti-Histaminwirkung. Die JP-A-62-240653 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel als Anti-Anginamittel:
- wobei R&sub1; und R&sub2; unabhängig eine Phenylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cano, Hydroxy, Nitro, NR&sub5;R&sub6; und O&sub2;SN&sub5;-R&sub6; obei R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen C&sub3;-C&sub6;-Polymethylen bedeuten) oder eine Phenylgruppe, die disubstituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub2;-Alkylendioxy an benachbarten Kohlenstoffstellungen und gegebenenfalls durch eine dieser Gruppen, R&sub2; ausgewählt ist aus (CH&sub2;)ZCN (wobei z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 ist), C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Pyridyl, Pyridyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, COR&sub7;, COCH&sub2; COR&sub7;, SO&sub2;R&sub7;, CO&sub2;R&sub7;, CONHR&sub7; und CSNHR&sub7; (wobei R&sub7; ausgewählt ist aus C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Phenyl und Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- alkyl und die gegebenenfalls vorhandenen Alkyleinheiten bei R&sub7; gegebenenfalls substituiert sein können durch Hydroxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy), die gegebenenfalls vorhandene Pyridyl- oder Phenyleinheit bei R&sub2; gegebenenfalls wie für R&sub1; und R&sub4; definiert substituiert sein kann und die gegebenenfalls vorhandene Cycloalkyleinheit bei R&sub2; gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste, R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, A C&sub2;-C&sub6;-Alkylen bedeutet und B C&sub1;-C&sub4;-Alkylen ist.
- Die oben angegebene Literatur gibt jedoch nicht an oder legt nahe, daß irgendein Tri(nieder alkoxy)benzolderivat die Sekretion von pulmonalem Surfactant erhöhen könnte.
- Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Reihenuntersuchung vieler synthetischer Verbindungen durchgeführt, um eine Verbindung zu entwickeln mit verbesserter Aktivität zur Erhöhung der Sekretion von pulmonalem Surfactant, und als Ergebnis hat es sich gezeigt, daß ein neues Tri(nieder alkoxy)benzolderivat der folgenden allgemeinen Formel (I) und seine Salze, optischen Isomere und ähnliches eine die Sekretion von pulmonalem Surfactant erhöhende Aktivität besitzen, die diejenige von Ambroxol übersteigt. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellungen gemacht.
- wobei R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine niedere Alkylgruppe bedeuten, A eine Gruppe der Formel -CH- oder -N- bedeutet, und R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine niedere Alkylgruppe, eme Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe oder eine Piperazinylgruppe bilden können, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe in 4-Stellung substituiert ist.
- Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist strukturell gekennzeichnet dadurch, daß sie ein Tri(nieder alkoxy)benzol ist, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel:
- (wobei R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert).
- Die in dem oben erwähnten Journal of Medicinal Chemistry beschriebene Verbindung unterscheidet sich von der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung darin, daß die zuerst genannte eine Gruppe der Formel:
- als Substituenten enthält.
- Andererseits ist die in der oben erwähnten JP-A-62-240653 beschriebene Verbindung beschränkt auf C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkyl für R&sub7;, in der gegebenenfalls vorhandenen CONHR&sub7;-Gruppe für und umfaßt nicht Verbindungen, bei denen Wasserstoff ist. Ferner umfaßt die durch die allgemeine Formel dort angegebene Verbindung wörtlich Verbindungen, bei denen R&sub1; Trialkoxyphenyl ist, aber es sind keine relevanten speziellen Beispiele angegeben, und in den angegebenen Beispielen ist nur 3,4-Dimethoxyphenyl, Phenyl und 4-Chlorphenyl erwähnt.
- Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine neue Verbindung, die strukturell verschieden ist von den bekannten Verbindungen.
- Die erfindungsgemäße Verbindung wird nun im Detail beschrieben.
- Der Ausdruck "nieder", wie er bei den Definitionen der allgemeinen Formeln in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet, soweit nicht anders angegeben, eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- Daher umfaßt die oben erwähnte "niedere Alkylgruppe" speziell Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl, tert. -Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl usw.
- Die "Arylgruppe" umfaßt vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.
- Außerdem ist die "Aralkylgruppe" vorzugsweise eine Gruppe entsprechend der obigen "nieder Alkylgruppe", bei der das gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatom substituiert ist durch die obige "Arylgruppe". So können, wenn Phenyl als Beispiel für die Arylgruppe genommen wird, Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylpentyl, Benzhydril, Trityl usw. erwähnt werden.
- Bei den bevorzugten speziellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind R&sup4; und R&sup5; nieder-Alkyl, insbesondere Methyl.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann in Form eines Salzes vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Salze. Die Salze der Verbindung (I) umfassen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.; oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Picrinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure usw.; Salze mit sauren Aminosäure, wie Glutaminsäure, Aspartinsäure usw. und Ammoniumsalze davon.
- Wenn der Substituent A bei der erfindungsgemäßen Verbindung (I) -CH- ist, ist das Kohlenstoffatom in dem Rest ein asymmetrische Kohlenstoffatom und führt daher zu optischen Isomeren. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch jedes derartige optische Isomer als diskrete Einheiten und Gemische der Isomere.
- Ferner umfaßt die vorliegende Erfindung verschiedene Solvate und Polymorphe der Verbindung (1).
- Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann durch eine Vielfalt von Syntheseverfahren hergestellt werden unter Ausnutzung der Charakteristika ihres Skeletts und der Substituentengruppen. Typische Beispiele für die Herstellungsverfahren sind unten beschrieben. Verfahren 1: Verfahren 2:
- (In den obigen Reaktionsformeln sind R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert, M bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall).
- Beispiele für das Alkalimetall, das hier verwendet werden kann, umfassen Kalium und Natrium.
- Die jeweiligen Verfahren werden nun im Detail beschrieben.
- Das Butyramidderivat der allgemeinen Formel (Ia), in der A -CH- ist, kann hergestellt werden durch Hydrolysieren des entsprechenden Butyronitrilderivats der allgemeinen Formel (II).
- Da keine Gefahr der Überhydrolyse bei dieser Reaktion besteht, kann eine Alkalihydrolyse unter Anwendung einer alkalischen Ätzalkalilösung angewandt werden.
- Die Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Alkalihydroxids, z.B. von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohol, wie tert. -Butanol, bei erhöhter Temperatur nicht unter 50ºC durchgeführt werden.
- Die Ausgangsverbindung (II) kann leicht nach dem Verfahren erhalten werden, wie es z.B. in dem oben erwähnten Journal of Medicinal Chemistry erwähnt ist, oder irgendeinem analogen Verfahren (vergleiche die unten angegebenen Reaktionsformeln): oder ein Salz
- (Bei den oben angegebenen Reaktionsformeln sind R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert und Y bedeutet ein Halogenatom).
- So kann die Ausgangsverbindung (II) leicht gebildet werden durch Umsetzung eines Tri(nieder alkoxy)phenylacetonitrils der allgemeinen Formel (V) mit einem substituierten Aminoethylhalogenid der allgemeinen Formel (VI) oder einem Salz davon.
- Diese Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung der Verbindung (V) und mindestens einer äquimolaren Menge der Verbindung (VI) oder eines Salzes davon in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriumethoxid (etwa 2 Äquivalent, wenn ein Salz von (VI) verwendet wird, und sonst etwa 1 Äquivalent), in einem organischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw., üblicherweise bei Raumtemperatur oder, soweit erforderlich, bei erhöhter Temperatur.
- Die Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel (Ib), die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehört, kann synthetisiert werden durch Umsetzung einer Ethylendiaminverbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Isocyansäure oder einem Alkalimetallisocyanat.
- Diese Reaktion kann vorteilhaft durchgeführt werden unter Verwendung von etwa äquimolaren Mengen der Verbindung (III) und der Verbindung (IV), entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Tetrahydrofuran usw. oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder, soweit erforderlich, unter Erhitzen während eines kurzen Zeitraums.
- Die Ausgangsverbindung (III) für diese Reaktion kann leicht erzeugt werden durch Umsetzung eines 3,4,5-Tri(nieder alkoxy)anilins mit einem N,N-disubstituierten Aminoethylhalogenid.
- Das bei jedem den obigen Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt kann in freier Form oder in Form eines geeigneten Salzes oder Solvats isoliert und geremigt werden. Das Salz kann nach üblichen Salzbildungsreaktionen hergestellt werden.
- Die Isolierung und Reinigung kann durch die üblichen chemischen Verfahrensweisen, wie Extrahieren, Einengen, Destillieren, Kristallisieren, Filtrieren, Umkristallisieren und verschiedene Arten von Chromatographie, durchgeführt werden.
- Die optischen Isomere nach der vorliegenden Erfindung können durch ein optischen Auftrennverfahren erhalten werden. Bei diesem Verfahren wird ein Unterschied in physikalischen Konstanten zwischen den Diastereomeren, die sich bei Reaktion einer racemischen Verbindung, die aufgetrennt werden soll, und einer chiralen Verbindung, bilden. Da die angestrebte Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Amin ist, kann das erwünschte Isomer erhalten werden durch Herstellung eines kristallisierbaren Diastereomersalzes unter Verwendung einer optisch aktiven Säure als chirale Verbindung, Durchführung einer fraktionierten Kristallisation des Salzes zur Abtrennung des unlöslichen Salzes und doppelte Zersetzung dieses Salzes.
- Die optisch aktiven Säuren, die für diesen Zweck angewandt werden können, umfassen:
- (+) oder (-)-cis-2-Benzamidocyclohexancarbonsäure
- (+) oder (-)-trans-2-Benzamidocyclohexancarbonsäure
- (+) oder (-)-Di-p-toluoyl-L- oder D-Weinsäure
- (+) oder (-)-Dibenzoyl-L- oder D-Weinsäure
- (+) oder (-)-Diacetyl-L- oder D-Weinsäure
- (-)-Apfelsäure
- (-)-Camphansäure
- (+ )-Campfer- 10-sulfonsäure und
- (+ )-Mandelsäure.
- Es können auch saure Aminosäuren, wie Aspartinsäure, Glutaminsäure usw., verwendet werden.
- Neben dem oben angegebenen Diastereomersalz-Verfahren zur Auftrennung, kann das erwünschte optische Isomer auch durch optisch aktive Chromatographie erhalten werden.
- Fig. 1 zeigt die Ergebnisse einer experimentellen Studie unter Anwendung der pulmonalen Compliance als Indikator für die Erholung der Atemfunktion nach Spülen der Lunge mit einem grenzflächenaktiven Mittel in Testbeispiel 2. Die senkrechte Achse zeigt die prozentuale Veränderung (% Veränderung) des Lungenvolumens, verglichen mit den Grundliniendaten vor dem Spülen mit Tween 20 (Handelsname von Kao-Atlas für Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, im folgenden kurz als "Tween 20" bezeichnet), und die waagrechte Achse zeigt die Zeit (min): - - bedeutet Kontrolle (N=10); - - Ambroxol, 50 mg/kg p.o. (N=5); - - die optisch aktive (+)-Verbindung des Beispiels 19, 10 mg/kg p.o. (N=4) und - - die Verbindung nach Beispiel 14, 10 mg/kg p.o. (N=4). N bedeutet die Anzahl der Meerschweinchen und "*" bedeutet einen deutlichen Unterschied gegenüber den Kontrolle von p < 0,05 und "**" bedeutet einen deutlichen Unterschied gegenüber der Kontrolle von p < 0,01.
- Die Verbindung (I) und ihre Salze, optischen Isomere und Solvate nach der vorliegenden Erfindung besitzen die Wirkung, die Sekretion von pulmonalem Surfactant zu fördern, und sind daher geeignet zur Behandlung und Verhütung von Erkrankungen, die sich in einer Abnahme, einem Mangel oder einer Dysfunktion dieser Substanz manifestieren, wie Atemnotsyndrom bei Neugeborenen und Kindern, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Lungenödem, akute oder chronische respiratorische Insuffizienz, akute oder chronische Bronchitis, verschiedene Infektionen, Asthma und andere Atemwegserkrankungen.
- Aktivität der Stimulierung der Sekretion von pulmonalem Surfactant Experimentelle Methode:
- Männliche Hartley-Meerschweinchen, mit einem Gewicht von 300 bis 350 g, wurden in diesem Versuch verwendet.
- Die Verbindung wurde den Meerschweinchen intraperitoneal in einer einzelnen Dosis von 50 mg/kg verabreicht, und nach einem Intervall von 3 h wurden die Tiere durch Ausbluten aus der Bauchaorta und der Hohlvene unter Anästhesie mit 100 mg/kg Pentobarbitalnatrium getötet. Unter Verwendung von 10 ml/kg eiskalter physiologischer Salzlösung wurde eine bronchoalveolare Spülung zweimal durchgeführt. Die vereinigten bronchoalveolaren Spülflüssigkeiten wurden mit 1000 UpM 10 min bei 4ºC zentrifugiert und der Überstand der Bestimmung des pulmonalen Surfactants, wie unten angegeben, unterworfen.
- Lipide wurde aus jedem Überstand der Spülflüssigkeit nach dem Verfahren von Folch et al (Journal of Biological Chemistry, 226, 497-502, 1957) extrahiert, und die Hauptkomponente davon, gesättigtes Phosphatidylcholin, wurde dann als Indikator für das pulmonale Surfactant nach dem Verfahren von Gilfillan et al (Journal of Lipid Research, 24, 1651-1656, 1983) extrahiert. So wurde das Lipid mit Chloroform/Methanol (2:1) extrahiert, und das ungesättigte Lipid wurde mit Osmiumsäure (100 mg/ml) oxidiert. Dann wurde das gesättigte Phosphatidylcholin mit Chloroform/Methanol/7N wäßrigem Ammoniak (70:30:2) unter Verwendung einer neutralen Tonerdesäule extrahiert. Das gesättigte Phosphatidylcholin wurde mit Nescoat PL Kit-K (Nippon Shoji Co., Ltd.) bestimmt und die prozentuale Zunahme, verglichen mit der Kontrollgruppe (Lösungsmittel), wurde bestimmt.
- Die Untersuchung der stimulierenden Wirkung auf die Sekretion von pulmonalem Surfactant der erfindungsgemäßen Verbindung nach der obigen Methode zeigte, daß die beiden Verbindungen nach Beispiel 7 und Beispiel 14 als Beispiele die Sekretion von pulmonalem Surfactant um nicht weniger als 30 %, bezogen auf die Kontrolle, verstärkten.
- Erholung der Atemfunktion nach pulmonaler Spülung mit Tween 20 Experimentelle Methode:
- Eine bronchoalveolare Spülung mit dem grenzflächenaktiven Mittel Tween 20 führt zu einer Entfernung von pulmonalem Surfactant und damit zu einer Atmungsdysfunktion. Die Wirkung der Verbindungen auf die Wiedererlangung der Atmungsfunktion wurde untersucht durch Vergleich der statischen Compliance vor und nach der bronchoalveolaren Spülung mit Tween 20.
- Männliche Hartley-Meerschweinchen (Gewicht 650-750 g) wurden Mit Gallamin (1 mg/kg i.p.) behandelt, um die spontane Atmung unter Urethananästhesie (1,2 g/kg i.p.) zu stoppen; die Tiere wurden unter künstlicher Beatmung mit 10 ml/kg und 60 Ventilationen/min beatmet. Dann wurde eine bronchoalveolare Spülung zweimal durchgeführt unter Verwendung von 3,8 %-iger wäßriger Lösung von Tween 20 (10 ml/kg). Die Testverbindung wurde oral 5 min nach der Tween 20-Spülung verabreicht. Das Intervallvolumen der Lungen wurden in Reihen bei einem Druck von 15 cm H&sub2;O als statische Compliance gemessen.
- Die Ergebnisse des obigen Versuchs sind in Fig. 1 angegeben.
- Aus Fig.l 1 geht hervor, daß die Verbindungen der Beispiele 14 und 19 deutlich die Erholung der statischen Compliance selbst bei 1/5 der Dosis von Ambroxol (Kontrollverbindung) stimulierten, was anzeigt, daß ihre Aktivität deutlich höher liegt als diejenige von Ambroxol.
- Die pharmazeutischen Mittel, enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, können hergestellt werden durch Zubereitung der aktiven Verbindung mit den üblichen pharmazeutischen Trägern, Exzipientien und anderen Addtiven und können in einer Vielfalt von Dosierungsformen, wie als Tabletten, Pulver, feine Granulate, Granulate, Kapseln, Pillen, orale Flüssigkeiten (einschließlich Sirups), Injektionszubereitungen, Inhaliermittel, Suppositorien, transdermale therapeutische Flüssigkeiten, Salben, percutane therapeutische Pflaster, transmucosale therapeutische Kissen (z.B. buccalen Kissen) oder Flüssigkeiten (z.B. transnasale therapeutische Sprays) usw., zur Verfügung gestellt werden. Dieses Zubereitungen werden oral, parenteral oder über den mütterlichen Körper verabreicht.
- Die klinische Dosierung der Verbindung nach der vorliegenden Erfindung wird in geeigneter Weise ausgewählt, entsprechend der Diagnose, den Symptomen, dem Körpergewicht, Alter und Geschlecht jedes Patienten, der Verabreichungsroute und anderen Faktoren.
- Zum Beispiel beträgt bei der Verwendung bei Atemnotsyndrom von Kindern die tägliche Dosis 1 bis 500 mg bei intravenöser Verabreichung und 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 2000 mg, zur Verabreichung über den mütterlichen Körper. Bei anderen Erkrankungen beträgt die orale Dosis für einen Erwachsenen 1 bis 2000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg, und die parenterale Dosis für einen Erwachsenen beträgt 1 bis 2000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg. Die obige Dosis kann in einer einzelnen Dosis oder in 2 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
- Bestes Verfahren zur Durchführung der Erfindung Beispiel 1
- In 8 ml 2-Methyl-2-propanol wurden 0,84 g 4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyronitril gelöst und anschließend 1,0 g gemahlenes Kaliumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden Ethylacetat und 10 %-ige Salzsäure zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxid zum Aussalzen stark basisch gemacht, und die basische Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einem Gemisch aus Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung (1:1) und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über wassertreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene kristalline Rückstand (0,59 g) wurde aus Ethylacetat umkristallisiert unter Bildung von 0,35 g 4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid.
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 110-112ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;
- Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 6 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Beispiel 2
- Ausgangsverbindung: 4-Diethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyronitril
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Massenspektrum (m/z): 324 (M+)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS interner Standard):
- δ: 0,97 (6H, t, J=7Hz), 1,7-2,4 (4H, m), 2,50 (4H, q, J=7Hz), 3,48 (1H, t, J=8Hz), 3,81 (3H, s), 3,83 (6H, s), 5,30 (1H, br, s), 5,80 (1H, br, s), 6,49 (2H, s)
- 4-(1-Pyrrolidinyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Ausgangsverbindung: 4-(1-Pyrrolidinyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyronitril
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Massenspektrum (m/z): 322 (M+)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS interner Standard):
- δ: 1,7-2,0 (4H, m), 1,9-2,4 (2H, m), 2,4-2,7 (6H, m), 3,54 (1H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 3,86 (6H, s), 5,40 (1H, br, s), 5,87 (1H, br, s), 6,54 (2H, s)
- 4-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Ausgangsverbindung: 4-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyronitril
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; 0,3 EtOAc:
- Massenspektrum (m/z): 336 (M+)
- 4-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Ausgangsverbindung: 4-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyronitril
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Massenspektrum (m/z): 338 (M+)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS interner Standard):
- δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 3,48 (1H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (6H, s), 5,52 (2H, br, s), 6,48 (2H, s)
- 4-(N-Ethyl-N-phenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Ausgangsverbindung: 4-(N-Ethyl-N-phenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyronitril
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 162-164ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; : Beispiel 7
- In 30 ml Ethanol wurden 10,8 g 4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramjd gelöst und anschließend ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (3 ml) und Ethanol (27 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet unter Bildung von 12,2 g 4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid.
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 194-197ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub4;Cl 0,6 H&sub2;O:
- Die obige Verbindung bildete ein stabiles Dihydrat nach 6 Tage langem Stehen in einer Atmosphäre von 74 % relativer Feuchte (RH).
- Die folgenden Verbindungen der Beispiele 8 bis 12 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
- 4-Diethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid
- Ausgangsverbindung: 4-Diethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 60-64ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub4;Cl 1,3 H&sub2;O:
- 4-(1-Pyrrolidinyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid
- Ausgangsverbindung: 4-(1-Pyrrolidinyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 201-203ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub4;Cl:
- 4-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid
- Ausgangsverbindung: 4-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 192-195ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl 0,8 H&sub2;O:
- 4-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid
- Ausgangsverbindung: 4-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 222-224ºC
- NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, TMS interner Standard):
- δ: 2,0-2,5 (2H, m), 2,7-3,3 (4H, m), 3,2-3,6 (3H, m), 3,61 (3H, 5), 3,74 (6H, s), 3,6-4,0 (4H, m), 6,64 (2H, s), 6,92 (1H, br, s), 7,54 (1H, br, s), 11,55 (1H, br, s)
- 4-(N-Ethyl-N-phenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid
- Ausgangsverbindung: 4-(N-Ethyl-N-phenylantino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramid
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 105-110ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl 0,6 H&sub2;O: Beispiel 13
- Zu einer Lösung von 1,59 g 3,4,5-Trimethoxyanilin in 15 ml Dichlormethan wurden 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu einer Lösung des Rückstands in 30 ml Aceton wurden 1,32 g 2-Chlorethyldimethylaminhydrochlorid und 7,3 g gemahlenes Kaliumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann 30 ml Wasser zugegeben, und anschließend 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat mit 1 N-Salzsäure verdünnt und angesäuert. Diese wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie (Eluens: Chloroform/- Methanol = 10:1) gereinigt unter Bildung von 0,32 g eines öligen Produktes.
- Zu einer Lösung von 0,32 g des öligen Produktes in einem Gemisch aus 5 ml Essigsäure und 5 ml Wasser, wurde eine Lösung von 0,23 g Kaliumisocyanat in 3 ml Wasser zugetropft. Dieses Reaktionsgemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 0,24 g 1-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff.
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Massenspektrum (m/z): 298 (MH+)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS interner Standard):
- δ: 2,26 (6H, s), 2,43 (2H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (6H, s), 3,86 (3R, s), 4,53 (2H, br, s), 6,57 (2H, s) Beispiel 14
- Zu einer Lösung von 220 mg 1-(2-Dimethylaminoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- harnstoff in einem Gemisch aus Ethanol (3 ml) und Diethylether (15 ml) wurde 4N-HCl-Dioxan unter Rühren zugetropft. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet unter Bildung von 230 mg 1-(2-Dimethylaniinoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoffhydrochlorid.
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 184-186ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl =H&sub2;O: Beispiel 15
- 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 hergestellt.
- Ausgangsverbindung: 3,4,5-Trimethoxyanilin und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid.
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 130-131,5ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;: Beispiel 16
- 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstofthydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 hergestellt.
- Ausgangsverbindung: 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 173-175,5ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4; 1,3 (H&sub3;ClO): Beispiel 17
- 1-(2-Piperidinoethyl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 hergestellt.
- Ausgangsverbindung: 3,4,5-Trimethoxyanilin und 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: Beispiel 18
- 1-(2-Piperidinoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoffhydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 hergestellt.
- Ausgangsverbindung: 1-(2-Piperidinoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff
- Physikalisch-chemische Eigenschaften:
- Fp: 168-172ºC
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4; 2 HCl 0,5 H&sub2;O:
- In 140 ml Ethylacetat wurden 11,84 g des 4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- butyramids, erhalten nach Beispiel 1, und 9,75 g (-)-cis-2-Benzamidocyclohexancarbonsäure unter Erwärmen gelöst und das Gemisch 14 h stehengelassen. Das Gemisch wurde dann flitriert unter Bildung einer kristallinen Fraktion und einer Mutterlauge. Die abfiltrierten Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Diese Kristalle (11,44 g) wurden aus 120 ml Aceton umkristallisiert unter Bildung von 7,89 g Kristallen. Diese Kristalle wurden weiter aus 100 ml Aceton umkristallisiert unter Bildung von 6,03 g Kristallen [α]D²&sup0; = -49,0 (c = 1,0, MeOH)). Die Kristalle wurden in 150 ml Ethylacetat suspendiert und zweimal mit 10 %-iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen unter Bildung einer klaren Ethylacetat-Lösung. Diese Ethylacetat-Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Bildung von 2,23 g Feststoff. Zu einer Lösung dieses festen Rückstands in 15 ml Ethanol wurden 0,75 ml konz. Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4ºC stehengelassen und die erhaltenen Kristalle durch Absaugen gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet unter Bildung von 1,96 g (-)-4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid.
- [α]D²&sup0; = -60,7 (c = 1,0, MeOH)
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub4;Cl 0,6 H&sub2;O:
- Fp: 201-203ºC
- Die wie oben abgetrennten Mutterlaugen wurden zweimal mit 15 %-iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt unter Bildung von 3,49 g Feststoff. Dieser Feststoff und 2,33 g (+ )-cis-2-Benzamidocyclohexancarbonsäure wurden in 80 ml Ethylacetat unter Erwärmen gelöst und die Lösung 4 h stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Absaugen gewonnen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle (4,72 g) wurden aus 50 ml Aceton umkristallisiert unter Bildung von 3,33 g Kristallen [α]D²&sup0; = +49,8 (c = 1,0, MeOH). Diese Kristalle wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert und zweimal mit 10 %-iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen unter Bildung einer klaren Ethylacetat-Lösung. Diese Ethylacetat-Lösung wurde über wasserireiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt unter Bildung von 1,37 g Feststoff. Zu einer Lösung dieses Feststoffs in 9,5 ml Ethanol wurden 0,46 ml konz. Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4ºC stehengelassen und die erhaltenen Kristalle durch Absaugen gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet unter Bildung von 1,18 g (+)-4-Dimethylamino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyramidhydrochlorid.
- [α]D²&sup0; = +59,9 (c = 1,0, MeOH)
- Elementaranalyse von C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; 0 CI.0 5 H
- Fp: 201-202 ºC
- Die beiden oben erhaltenen optisch aktiven Verbindungen, zeigten eine Reinheit von 99,9 %, wenn sie durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer optisch aktiven Säule analysiert wurden.
- Säule: α&sub1;-AGP (4,0 mm i.D. x 10 cm)
- Säulentemperatur: 25º C
- Eluens: 0,03 M Phosphatpuffer pH 6,5
- Strömungsgeschwindigkeit: 0,8 ml/min
- Nachweis: UV 230 nm
- Beispiele für die Zubereitungen, enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung, sind unten angegeben. Zubereitungsbeispiel 1 (Inhalationsmittel) Inhalationspulver
- 1 g der Verbindung nach Beispiel 14 und 39 g Lactose wurden gleichförmig vermischt, pulverisiert, gesiebt und in Kapseln Nr.3 eingefüllt mit Hilfe einer Kapselfüllvorrichtung zur Bildung eines pulverförmigen Inhalationsmittels. Zubereitungsbeispiel 2 (Inhalationsmittel) Suspension
- 150 g der Verbindung nach Beispiel 14 und 210 g Sorbitantrioleat wurden gleichförmig vermischt. Ein 0,36 g Anteil des erhaltenen Gemisches wurde in einen 20 ml Aluminiumbehälter gegeben, der dann nach Einsatz eines Ventils verschlossen wurde. Dann wurde unter Anwendung von komprimiertem Gasbiuret das Treibmittel in einer vorbestimmten Menge unter Druck in den Behälter eingeschlossen unter Bildung eines Aerosolproduktes. Zubereitungsbeispiel 3 (Inhalationsmittel) Lösung
- 150 g der Verbindung nach Beispiel 14, 10 g Benzalkoniumchlorid und 4,2 1 destilliertes Wasser wurden gleichförmig vermischt. Ein 4,36 g Anteil des erhaltenen Gemisches wurde in einen 20 ml Aluminiumbehälter gefüllt, der dann nach Einsatz eines Ventils verschlossen wurde. Dann wurde unter Anwendung von komprimiertem Gasbiuret das Treibmittel in einer vorbestimmten Menge unter Druck in den Behälter eingeschlossen unter Bildung eines Aerosolproduktes. Zubereitungsbeispiel 4 Tabletten
- 100 g der Verbindung nach Beispiel 14, 56 g Lactose und 37 g Maisstärke wurden gleichförmig vermischt. Dann wurden 60 g 10 %-ige Hydroxypropylcellulose-Lösung zugegeben und das Gemisch naß granuliert. Nach dem Sieben wurden das Granulat getrocknet. Zu dem Granulat wurde 1 g Magnesiumstearat zugegeben und anschließend vermischt. Unter Anwendung eines 8 mm 6,4 R-Stempels wurde das Granulat zur Bildung von Tabletten verpreßt. Zubereitungsbeispiel 5 Kapseln
- 50 g der Verbindung nach Beispiel 14, 40 g kristalline Cellulose, 109 g kristalline Lactose und 1 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und das Gemisch in Kapseln Nr.3 eingefüllt unter Anwendung einer Kapselfüllvorrichtung zur Herstellung von Kapseln. Zubereitungsbeispiel 6 Lyophilisat
- In 800 ml Wasser wurden 25 g der Verbindung nach Beispiel 14 und 33 g D-Mannit in dieser Reihenfolge gelöst und die Lösung mit Wasser auf 11 aufgefüllt. Diese Lösung wurde aseptisch flltriert, in 1 ml Anteilen in Fläschchen bzw. Ampullen gefüllt und gefriergetrocknet unter Bildung einer Injektionszubereitung zur Rekonstitution nach Bedarf.
Claims (10)
1. Tri(C&sub1;-C&sub6;
alkoxy)benzolderivat, angegeben durch die
allgemeine Formel (1) oder ein Salz, optisches Isomer
oder Solvat davon:
wobei R¹, R² und R³ gleiche oder unterschiedliche
C&sub1;-bis C&sub6;-Alkylgruppen sind, A eine Gruppe der
Formel -CH- oder -N- bedeutet und R&sup4; und R&sup5; gleich
oder verschieden sind und ausgewählt sind aus C&sub1;- bis
C&sub6;-Alkylgruppen, Aralkylgruppen und Arylgruppen mit
der Maßgabe, daß R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem angrenzenden
Stickstoffatom eine Pyrrolidinylgruppe, eine
Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe
oder eine Piperazinylgruppe bilden können, die durch
eine C&sub1;-bis C&sub6;-Alkylgruppe in 4-Stellung substituiert
sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; und R&sup5; gleiche
oder verschiedene Alkylgruppen sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sup4; und R&sup5; beide
Methylgruppen sind.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die ein
Salz und/oder eine optisch aktive Verbindung ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die
(a) 1-(Dimethylaminoethyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
harnstoff oder das Hydrochlond davon oder
(b) 4-Dimethylamino-2-2(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
butyramid oder ein Salz davon oder eine optisch
aktive Form einer der Verbindungen ist.
6. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Stimulierung der Sekretion von pulmonaler
grenzflächenaktiver Substanz bei einem Patienten.
8. Verfahren zur Herstellung eines Tri(C&sub1;-C&sub6; alkoxy)-
benzolderivats, angegeben durch die allgemeine Formel
(Ia) oder eines Salzes, Isomers oder Solvats davon:
wobei R¹, R² und R³ gleiche oder unterschiedliche
C&sub1;-c&sub6;-Alkylgruppen sind und R&sup4; und R&sup5; gleich oder
verschieden sind und ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-
Alkylgruppen, Aralkylgruppen und Arylgruppen, mit
der Maßgabe, daß R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem
benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidinylgruppe, eine
Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine
Thiomorpholinogruppe oder eine Piperazinylgruppe bilden
können, die durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe in
4-Stellung substituiert sein kann, umfassend das
Hydrolysieren einer Butyronitrilverbindung, angegeben
durch die allgemeine Formel (II):
in der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
9. Verfahren zur Herstellung eines Tri(C&sub1;-C&sub6; alkoxy)-
benzolderivats, angegeben durch die allgemeine Formel
(Ib) oder einer Salzes, Isomers oder Solvats davon:
wobei R¹, R² und R³ gleiche oder unterschiedliche
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen sind und R&sup4; und R&sup5; gleich oder
verschieden sind und ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-
Alkylgruppen, Aralkylgruppen und Arylgruppen, mit
der Maßgabe, daß R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem
benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidinylgruppe, eine
Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine
Thiomorpholinogruppe oder eine Piperazinylgruppe bilden
können, die durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe in 4-Stellung
substituiert sein kann, umfassend die Umsetzung einer
Ethylendiaminverbindung, angegeben durch die allgemeine
Formel (III):
in der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind,
mit Isocyansäure oder einem Alkalimetallsalz davon,
das angegeben wird durch die allgemeine Formel (IV):
M-CNO (IV)
wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall
bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
umfassend das Vermischen einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
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