TW205033B - - Google Patents

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Description

經濟部屮央#準而员工消你合作杜印製 -^^05033 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為有關 泌促進劑之三低 及其媒和物，以 背景技術 在動物之肺有 之生理活性物質 I I型上皮細胞而 全域内壁皆予以 有降低肺胞表面 用為維持呼吸機 衰竭之新生兒呼 之缺乏，另成人 減少或機能下降 呼吸衰竭狀態之 常（Journal of 1 9 8 2 ) 〇 Λ 6 Π 6 可當作翳藥，尤其肺表面活性物質之分 烷氣基苯衍生物，其鹽，其光學活性體 及這些之翳藥組成物及這些之製法等。 以稱肺表面 存在β肺表 合成及分泌 被覆之形態 張力而呈現 能上重要之 吸窘迫症候 呼吸窘迫症 之許多報告 慢性疾病也 活性物質之磷脂質為主成分 面活性物質乃主要由肺胞之 ，偽以不只肺胞領域，氣道 存在。肺表面活性物質已知 防止肺胞虛脱之作用。此作 生理機能。全引起急性呼吸 群乃起因於肺表面活性物質 候群也有肺表面活性物質之 。另H a 1 1 m a η等報告在陷入 能發生肺表面活性物質之異
Clinical Investigation 70:673-683 生菌或對異 ·έ細染質内 ii·對污物道 氣及氣性氣 全，大活在 在禦之面 ， 演防作表等 扮之發肺化 尚腫喘知活 ，水氣又賦 外肺或。之 之對炎告送 脱即發報輸 。 虛。道泛毛色 抗色氣廣纖角 除角起有液要 質要引等粘重 物重或用，演 性之，作滑扮 活構染禦潤也 面機感防之泄 表禦毒之壁排 肺防病原道之 體及抗氣物 本紙張尺度边用中國Η家標毕(CNS)T4規格（210X297公；jt) 0 : ( ........................裝..：訂·：.線..... (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) Λ 6 Π 6 2〇5〇33 五、發明説明（2 ) 如上所述，肺表面活性物質因具有對氣道条之種種生 理機能，故肺表面活性物質之質之變化及量之減少可能 與多數呼吸器疾病之發症及惡化有關連。因此，促進肺 表面活性物質之分泌，則可防治種種呼吸疾病，例如嬰 兒或成人之呼吸窘迫症候群，即急性呼吸衰竭，急慢性 枝氣管炎，感染症，氣喘及慢性晬吸衰竭。 又可投予可能早産之孕婦，以預防嬰兒呼吸窘迫症候 群。 技術課題 以往，雖有將天然或依遣傅工程方法生産之肺表面活 性物質本身或當作配合劑之肺表面活性物質當作肺表面 活用（參照日本特61^」-1 3.6 9 0 ,特表昭6 3 - 5 0 1 7 9 2 ，持開平2-53798號公報但促進生體内肺表面活性物 質僅有以祛痰劑己市售之安布洛奇索Ambroxol(Merck Index第11版，第6 2 - 6 3頁，3 9 2 )發現具此活性（Post等 ,Lung 1 6 1:3 4 9 - 3 5 9, 1 9 8 3 ) 〇 他方面，以往之低烷氣基苯衍生物乃以如下式基 (請先閲讀背而之注意事項#塥寫本頁)
N Η CIC 經濟部屮央標準局貝工消奸合作社印製
本紙張尺度遑用中a國家榣毕(CNS)肀4規怙(210x297公«：) 2〇5〇33 五、發明説明（3) 吣匕、ο,ν if •Λ R 3 I A - N - B - R 4 〇 Cr*} of ]i/ 經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 R i - N 〔式中Ri及R4各為任意被1,2或3痼鹵素，三氟甲基， Ci - 4烷氣基，Ci - 4烷基，氰基，羥基，硝基， NR 5 R e 或〇2SNRsR6 (式中Rs及R6各為氣或“-6 烷基，或共為C3_ 6聚亞甲基）敢代之,或可被 C 1 - 2伸烷二氣基在鄰接磺原子雙取代又可任意被一 個上述基取代之苯基\R2為由（CH2 )zCN(式中Z為0或 1〜4之整數），Cl - 12烷基，C3-.7環烷基，C3_ 7 環烷Ci- 4烷基，苯Ci- 4烷基，Βϋ啶基，吡啶Ci- > S 0 2 R 7 ， CO· 2 R 7 > XQJJULt.及 CSMHR7(式中 R7 為 c3- 烷基，c3- 7 環院基，C3_- 7環院Cl - 4院基，苯基及苯Cl — 4 烷基所選出，且R7之任意烷基部分可任意被羥基或 c 1 - 4烷醯氣基所取代）選出，R 2之任1批啶基或苯 ____— 基部分可任意如Ri及卩4之規定取代，而R2之任意琛 烷基部分可任意以1或2傾（：1 - 4烷基所取代；R3為氫 或Cl - 4院基；A為C2 - 6伸院基，B為Cl - 4·伸院 基〕。 但在這些文獻中從未記載或暗示三低烷氣基苯衍生物 能促進肺表面活性物質之分泌。 發明之掲示 本發明者們在如此技術水準下，為開發肺表面活性物 烷基，COR 7 , C0CH2C0R7 本紙張尺度遑用中國國家楳率(CNS)T4規格(2丨0x297公Λ) (請先閱讀背而之注意事項孙塥寫本頁) Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 ) 質之分泌促進作用優異之化合物，對種種合成化合物進 行篩選，結果發現如下式（I)新穎三低烷氣基苯衍生物 ，其鹽及其光學活性體等具有比安布洛奇索優異之肺表 面活性物質之分泌促進作用，而终於完成本發明：
R'O R30
RzO
a-ch2 ch2n<^ CONH, R4- Rs-· (I) 式中R 1 ， 及 可相同或相異，各為低烷基， A 為- CH-或- Ν- , R4及R5可柑同或相異，各為低烷基，芳烷基或芳 基，但R4及R5亦可與鄰接Ν共為吡咯啶基，哌啶基， 嗎福啉基，硫嗎福啉基，或4位可被低烷基取代之呢胼 基 本發明化合物（I)其化學構造上之特徵為被如下式基 CONH, -CHCH2CH2N< R4' 或 CONH, -NCH2CH2N< R4-、. Es· (式中R4及同前）取代之三低烷氣苯。 · 反觀，上述 Journal of Medicinal Chemistry記載之 (請先閲讀背而之注意事項孙堝窍本頁) 裝：：訂
C
C 經濟部中央櫺準局β工消仲合作社印製 化合物乃以式
CN chch2ch2n< ch3'. CH〆· 取代，故與本發明化合物（I )構造不同。 又前述特開昭6 2 - 2 4 0 6 5 3號公報記載之化合物，當R 2 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公Α) ojaSftS» 205033 ^ Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（5 ) 為C0NHR7時R7限為C3- 12烷基等，並不包括R7為氫 括 包 上 面 文 雖 中 物 合 化 示 所 式 通 之 報 公 該 又 Ο 物 合 化 之 例 施 實 在 例 髓 具 其 無 但 物 合 化 之 基 苯 氣 烷 三 為 物 基 h 合 苯(I化 氣物 明 甲合 發 二化。本 4-明物述 3,發合詳 示本化面 掲故穎下 只 新 基 苯 氣 I 4 或 基 苯 之 同 不 造 構 學 化 物 合 化 些 這 與 為 外 者 定 3¾ 0 行 0 除 中 義 定 之 式 通 之 文 本 指 乃 J 低 者 狀 岐 分 或 鏈 直 之 基基 2 丙戊1, 異異 ， ,，基 基基丁 丙戊基 , •.甲 基基2-乙丁 ， ,三基 基第丁 甲，基 有基甲 例丁1-體二 ， 具第基 之，戊 J 基三 基丁第 烷異， 低，基 卩基戊 故丁新 基2- 戊2, 基 ， 甲基 2 丁 ，基 基甲 戊二 基 2 甲1,- 1X > ，基 基丁 異二- 基1’ 己 ， ，基 基戊 丙基 基甲 甲 3 二， 基 丁 基 甲二 基 丁 基 甲二 基 丁 基 甲二 (請先閲讀背而之注意事項#構窍本頁) 基基 丁丙 基基 乙甲 1-三- , 2 基2’ 丁 1 基 ， 甲基 二丙 基基 乙乙 基 基 甲 三 基 丙 基 甲 乙 等 基 丙 基 甲- 2- 基 經濟部中央梂準局Μ工消费合作杜印製 為宜 宜 J J 基 基烷 芳芳 者 代 取 J 基 基基 丙甲 苯 2- 3 > -基 基丁 乙苯 威述3±,,ϋ
芳苯 基 丁 苯- 4 基 丙 苯 - 1Χ 基 丙 苯 基 丙 苯 苯 基 二 基 戊 苯 .本紙張尺度遑用中Β Η家樣举(CNS) Τ 4規格(210x297公放) 205033 Λ 6 Π 6 五、發明説明 苯甲基，三 本發明化 本發明化 諸如與鹽酸 酸，與甲酸 丁烯二酸， 酸，磺酸， 鹽，與麩胺 本發明化 為不對稱碩 構物之分離 本發明也 本發明化 持擻而應用 第1製法 (6 ) 苯甲基等。 合物中，宜R4及R5為低烷基，尤宜甲基。 合物（I)可形成鹽《本發明也包括這些馥， ，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，.硝酸，磷酸等礦 ，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，丁二酸，反 順丁烯二酸，乳酸，_果酸，檸樣酸，酒石 苦味酸，甲磺酸，乙磺酸等有機酸之酸加成 酸，天門冬酸等酸性酸之發，及銨鹽等。 合物（I)若取代基A為 -ί；Η-時，此磺原子成 ,而有光學異構物存在。本發明包括這些異 f及其混合物。 包括本發明化合物（I )之各種物及H 〇 ， 合物（I)可利用其基本骨架及種種取代基之 種種合成法來製造，其代表性製法如下。
chch2ch2n
(π) (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- c c 經濟部屮央標準局员工消"合作杜印製
(la) chch,ch2nc：^5) -8 本紙張尺度逡用中國國家標準(CNS) T4規怙（210X297公;«:) 2050S3 五、發明説明（7) 66 ΛΠ 第2製法 R»0 R*0 ΝΗ-ΟΗ,ΟΗ,Ν^^) RS〇 (ΙΠ) M-CNO (IV) h2o R'O CONHj R20~\~^~N_CH2CHaN (R5.,;
RsO (lb) (以上反應式中，R1 ,R2 ,R3 ,R4及Rs同前，M為氫 或齡金屬）在此所用鹺金屬可為鉀，納。 下面詳述各製法。 第1製法 式（la)中A為- 0H-之丁酷胺衍生物可將呈式（II)之對 應丁腈衍生物水解來製造。 在此反應中，不至於水解過度，故可適用以酵苛性齡 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 裝. 訂- 線-
C
C 經濟部中央標準局貝工消你合作社印製 反應宜例如在第三丁醇等醇中，有NaOH或K0H等苛性 驗之存在下加熱5D°C以上》 本發明原料（II)可依上逑Journal of Medicinal Chemistry之方法或仿照其方法（參照下述反應式）而容易 獲得。 本紙張尺度遑用中《«家«毕(CNS)T4規格(2]0x2抑公;it) 205033 Λ 6 Π 6 五、發明説明（8
RlO R2 0CH2 CN + Y - CH* CH, N c ^ ) Rs(/ (V) (VI) CN R*〇-/^-CHCH2 CH2N C^ ) 經濟部中央標準局工消疗合作杜印^
RsO (Π) (上述反應式中，Ri-Rs同前，Y為鹵素）e 本發明原料（II)可令三低烷氣4乙腈（V )與取代胺乙 基鹵（VI)或其鹽反應即得<> 1 反應可在Ν,Ν -二甲基甲醯胺，二甲亞硪等對反應惰性 之有機溶劑中，用化合物（V )與其奠)耳〜莫耳化 合物（VI)或其鹽，在如NaH，NaOH, Κ0Η,乙醇納等鹼金 屬烷氣化物等驗ί若為化合物（VI)之鹽時用約2當置， i 若用非鹽時用約1當量〕，通常在室溫，必要時加溫來 進行。 第2製法 本發明化合物中，、P化合物（I b )可令、乙二胺Jft合物 -. ............ " —- ·,Λ μ 11_)與異《酸或其齡金屬取代物（iv)反應來製造。· 1 ' 反應可在無溶劑或在水，乙酸，苯，甲苯，二甲苯， 氣苯，氣仿，二氛甲烷，丙酮，四氫呋喃等有機溶劑或 這些之混液等對反應惰性之溶劑中，令化合物（III)及 (I V )大約等當量，通常在室溫，必要時加熱一短時間來 施行。 -10- 本紙張尺度边用中B Η家樣準(CNS) 1M規格(210X297公龙：) (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 裝- 訂_ 線· e
C r 205033 Λ6 ___nj_^_ 五、發明説明（9 ) 此製法之原料（III)可令3,4,5-三低烷氣基苯胺與J，N-二取代胺乙基鹵反應卽得。 由以上各製法所得之反應生成物可以其自由化合物， 其鹽或各種媒合物單離及精製。該鹽可予以通常之造S 反應來製造。 單離及精製可適用萃取，濃縮、，蒸發，结晶，過濾， 再结晶，各種層析等通常之化學操作來進行》 2本發明之光學異構物可適用分取得。即令欲 光學分割之jg i體與% m m合物反應，利_用所生成 2種非對映異構物之物理常數之差來分割。因本發明之 目的物為胺，故以光學活性之對掌化合物來反應作 成結晶性非對映異構物鹽，此SB以分步結晶取出難溶性 ··.·- ..... _ 鹽，將此予以複分解而得所求之光學活性體β ... 1 所用之光學活性酸如下： (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_
C 經濟部屮央捣準^β工消^合作社印製 或或或或或 環瓖 胺胺 醯醯 苄苄 _ I 2 2 I I 顒反 i或或 基 - I L L 醛 -- 苄基基 甲醯醯 對苄乙 二二二
酸 石 酒酸酸 酸酸D-石石 羧羧或酒酒 己己 L D D
C 酸 磺酸 酸酸 G 仁 果烷-1否 蘋袄莰苦 本紙張尺度逡用中a國家標準(CNS)T4規格(210x297公;¢) 經濟部屮央標準局貝工消价合作杜印製 、:T，f 「 205033 i i. Λ 6 __^___R_6_ 五、發明説明（10) 等或天門冬酸，麩胺酸等酸性胺基酸。 光學分割除上述非對映異構物鹽分離法之外，尚可適 用實施 β 7 、 "~~：~ 圖面之簡單説明 ί 圖1乃示就用賁施例2之界面活性劑洗肺後之呼吸機 V能恢復作用，以»容積變化率為指標來檢討之結果縱 軸4以Tween 20〔商品名，花王Atlas公司製造，聚氣 乙烯花楸_脂肪酸酯]洗肺前之肺容積為基礎之肺容積 變化％，横軸為時間（分）。—為對照（N = 1 0 ) , —·— 安布洛奇索50mg/kg 口服（N = 5), —^―為實施例1 9之光 學活性體（+ )化合物10mg/kg 口服（N=4), —為實施 例14之化合物10mg/kg 口服（N=4), N為所用天竺鼠 之隻數，* 與對照之差異顯著性P< 0 . 05 , 為與對 照之差異顯著性P 〈O.OU 産業上之利用一可能性 本發明化合物（I)，其鹽，其光學活性體及其媒和物 等具有肺表面活性物質之分泌促進作用，可當作該物質 減少，缺乏或機能下降之疾病，例如嬰兒呼吸窘迫症候群 ，成人呼吸窘迫症候群，肺水腫，急慢性呼吸衰竭，急 輕性枝氣管炎，各種感染症，氣喘等呼吸器疾病之防治 劑。 本發明化合物對肺表面活性物質之分泌促進作用可用 下述方法來確認。 -1.2- 本紙張尺度逡用中《國家«準(CNS)肀4規格(210x29^*) (請先閲請背而之注意事項#艰寫本頁) 線-
C Λ 6 η 6 205033 五、發明説明（ii) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 實驗例1 肺表面活性物質分泌促進作用 (實驗方法） 實驗用體重300〜350克之Hartley条雄天竺鼠。 在腹腔内投予化合物5〇Bg/ kg—次，3小時後，在戊 基巴比妥納1㈣ng/ kg麻醉下從腹主動脈及主靜脈脱血 致死，以冰冷生理食鹽水l〇Bl/ kg洗肺2次❶合併2次洗 肺液為一樣品•以4-C, lOOOrpm離心1〇分後，以上 測定肺表面活性物質。 從洗肺液上淸依Folch等之方法（Journal of Biological Chemistry 2J_6 :497-502,1957)萃取脂質，至於肺表面 活性物質之指檁，將其主成分飽和型碟Μ @基 61^11811等之方法（<1〇111*1131(^1^?1(11^86&1>(：1111: 1 6 5 1 - 1 6 5 6, 1983)萃取。卽以氣仿：甲醇（2:1)宰取脂 質，而以锇酸（ΐαο Hg/ΙΒΙ)將不飽和脾質氣化後’在中 性氣化鋁柱以氣仿：甲酵：氨水（7〇:3():2)華取飽和 型磷脂醯基瞻齡，其量以Hescort PL klt-K(S本商事 公司）测定，而求出相對於對照組（投 〇 (實驗結果） 經濟部中央標準妁员工消"合作社印製 將本發明化合物之肺表面活性物質 Mfci： 述方法檢討之結果，例如實施例/ 胃 lit 4*1窗分泌促進作用 照組呈示30%以上之肺表面活性物# ° \ 一 μ戚能恢復作用 實驗例 2 Tween 20洗肺後之呼瞄機 13- 本紙張尺度遑用+ 瓤家«準(CNS) Ή規怙(2丨0 X297公*) 經濟部中央標準扃员工消赀合作社印製 205033 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（12) (實驗方法） 以界面活性劑Tween 20洗肺，則肺表面活性物質被去 除而惰性化，故呼吸機能下降。將由於藥物之呼吸機能 恢復作用在Tween 20洗肺之前，後以肺容積變化率為指 標檢討。 將Hartley糸雄性天竺鼠（體重6 5 0〜7 5 0克）在胺甲酸 酯麻醉（1 . 2 g / k g ,腹腔）下以 g a 1 1 a m i n e ( 1 m g / k g ,腹 腔）使自發呼趿停止後，予以人工呼吸1 0 la 1 / k g , 6 0次 /分。以3.8% Tween 20水溶液（10ml/kg)洗肺2次。 洗後5分，經口投藥。在15cm水之壓力下之肺内容積為 肺容積變化率經時地測定。 (實驗結果） 依上述方法檢討之結果如圖1。 由圖顯示，實施例及19之化合物以安布洛奇索（對 照化合物）之1 / 5之用量也能顯著地恢復肺容積變化率， 其作用顯然比安布洛奇索為強。 以本發明化合物之一種或二種以上為有效成分之製劑 可以習知之製劑用載體或赋形劑或其他添加劑諝製成錠 劑，散劑，細粒，顆粒，膠囊，九，口服液劑（包括糖 费），注射劑，吸入劑，坐劑，經皮用液劑，軟奢，經 皮阽付劑，經粘膜貼付劑（如口腔内貼付劑），經粘膜用 液劑（如經釋用液劑)等，可經口或非經口或經由母體來 投予。 -1 4 - (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁)
C 裝. 訂· 線<
C 本纸張尺度遑用中國國家樣準(CNS)肀4規格(210x297公;jt) Λ 6 Π 6 五、發明説明（13) 本發明化合物之臨床投予量乃視該病患之疾病，症狀 ，體重，年齡，性別，投予途徑等來適當地設定。 例如，嬰兒呼吸窘迫症候群時，每日靜脈注射1〜500 mg,經母體1〜5000mg，宜1〜2000fflg,其他疾病成人每 日口服1〜2000mg,宜_1〜500ag，非口服1〜2000fflg,宜 1〜500mg，作一次或分2〜4次投乎。 本發明最佳態樣以下列實施例詳述之。 實施例 1
NMe, OMe
KOH
t BuOH
conh2 MeO MeO
NMe, OMe (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 經濟部屮央標準局员工消伢合作杜印製 於4-二甲胺基- 2-(3,4, 5-三甲氣苯基）丁腈0.84克之 2 -甲基-2 -丙醇8ml溶液中加研磨Κ0Η 1/0克而加熱回流 1小時。冷後，濾除不溶物，減壓濃縮。於殘渣加乙酸 乙酯及10%鹽酸水。分取水層而以NaOH作成強齡性。齡 性物質以乙酸乙酯萃取而依序以水/飽和食鹽水（1:1) 混液及飽和食鹽水洗濯後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 乾。所得结晶0 . 5 9克以乙酸乙酯再結晶，得4 -二甲胺基 -2-(3,4 ,5 -三甲氣苯基)丁醯胺0 . 3 5克。 理化性狀 熔點112 °c '^) 元素分析值（Ci H24 N 2 0 4 ) 15 本紙》尺度遑用中钃國家標準(CHS) Ή規ίΜ2]0χ297公ft) 訂· 線·
C ^05033 Λ 6 η 6 五、發明説明（14) C(% ) H(% ) N(% ) 理 論 值 6 0.79 8.16 9.45 實 驗 值 6 0.56 8.11 9.39 實 施 例 2〜6 彷 實 施例1 製得下列化 合物。 實 施 例 2 conh2
NEt, OMe (請先閲讀背而之注意事項再艰寫本頁) η 4 -二乙胺基- 2- (3, 4, 5 -三甲氣苯基）&醯胺 5 . 原料：4 -二乙胺基- 2- (3 ,4,5 -三甲氣苯基）丁腈 理化性狀 質量分析值（/ z) : 3 2 4 (M+ ) 核磁共振（CDC13，TMS内部標準） ^:0. 97(6H，t, J = 7HZ), 1.7 〜2.4(4H,m) 4H. q, J = 7 H z ), 3.4 8 t , J = 8 H z ), 3. 8 1 ( 3 H, s ), 3. 8 3 ( 6 H, s), 5. 3 0 ( 1 H, b r s ), 裝- 訂_ -線- W 25 〇( %\ ( 1 H, 經濟部中央標準而ΕΧ工消-ΙΪ*合作杜印製 例 施 實 Η 1 Η 3 本紙張尺度遑用中國《家«準(CNS) T 4規格(210x297公*) 一 Λ 6 Β6 五、發明説明（15) C〇NH2
MeO
MeO OMe ι· 4-(1-咐咯啶基）-2-(3,4，5 -三甲氣苯基）丁醯胺 原料：4 -《、1 -粃咯)啶β ) - 2 - ( 3，4 , 5 -三甲氣苯基）丁腈
4, 理化性狀 質量分析值（m/ ζ 核磁共振（CDC 1 3 办：1. 7 〜2. 0 ( 4 Η , m )，1. 9 〜2. 4 ( 2 Η , m ), 2.4〜2.7(6H，m), 3. 54(1 H，t, J = 7 H z ) 3.83C3H, s), 3.86(6H, 3), 5.40 (1H, b r s ) . 5.8 7 ( 1 H. b r s ) . 6.54 (2 H, s ) 實施例4 :3 2 2 ( Μ +' ) T M S内部標準） CONH2::°〇ςτ^Ό OMe (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央標準局A工消仪合作社印製 4-哌啶基- 2-(3,4,5-三甲氣苯基）丁醯胺 原料：4-呢啶基-2-(3,4,5-三甲氣苯基）丁腈 理化性狀 元素分析值（CJSH28N2 04 · 0.3 EtOAc) -1 7- 本紙張尺度边用中《國家樣準(CNS)IM規格(210x297公*) Γ 2Q5Q33 A6 B6 #月Η日f止丨 經濟部中央襻率房霣工消费合作杜印製 五、發明説明（/&) C(% ) H(% ) N (% ) 理論值 63.55 8.44 7.72 實驗值 6 3.38 8.45 7.95 霣量分析值（/ z> : 3 36 (M+ ) HMR(CDC13 )3 ：1.35-1.7(·, 6Η)* 1.8-2.2(», 2Η), 2.15~2.4(·, 6Η), 3.49(t, 1Η, J=7Hz), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 6H), 6.47(s, 2H). 實施例5 conh2 OMe 4-媽福啉基- 2_(3,4,5-三甲氣苯夸）丁醯胺 原料：4-嗎福啉基- 2-(3,4 ,5-三甲氣苯基）丁脯 理化性狀 質量分析值（ / z ) : 3 3 8 ( Μ + ) 核磁共振（CDC13，TMS内部榡準） ^:1.7〜2.2(2H,m)，2.2〜2.5(6H,m)， 3.4 8 ( 1 Hf t , J = 7 Η z ), 3. 6 〜3·8(4Η, m), 3.80(3Η, s), 3.82C6H, s), 5.52 C 2 H, b r s), 6.4 8 ( 2 H, s ) 實施例 6 CONH2 |^J|
M e 0 γ**1*^^^ N έί OMe 4,-(N-乙基-M-苯胺基）-2-(3,4,5-三甲氣苯基）丁醯胺 原料：4-(N -乙基-N-苯胺基）-2-(3,4,5 -三甲氣苯基） i 丁腈 s, -18 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐） ------------------------裝------#------線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 2Q5033 Λ 6 Π 6 五 發明説明 (17) 理 化 性 狀 熔 點 1 6 2-1 6 4°C 元 素 分析 值（C21 ^28 N2 〇 4 ) c(% ) H( % ) • N (% ) 理 論 值 67.72 .7 . 58 7 .52 實 驗 值 67.89 7 . 62 7 • 49 實 施 例 7 CONH2 Me0>^sIAv^ :丫〜^NMes MeO^y1 OMe 绔正·Wl CONH, -> JL ll^ NMe* *HC1 MeO^s^ OMe (請先閲讀背而之注意事項Λ-填寫本頁) 裝· 於4 -二甲胺基- 2- (3,4 ,5 -三甲氣苯基）丁醯胺10.8克 之乙酵30b1溶液加瀑鹽酸3·1及乙酵27·1之混掖，而在 室溫擻拌2小時。濾集固《而減暖乾燥，得4-二甲胺基 -2-(3, 4, 5-三甲氣苯基）丁酵胺*鹽酸鹽12. 2克β 理化性狀 訂_ 線. 經濟部中央櫺準局员工消«·合作杜印Μ 元 素 分析 值（Cifi Hzs N 2 〇 4 C 1 . 0 . 6B 2 〇) • C (% ) Η (% ) N (% ) C 1 ( % ) 理 論 值 52.43 7 • 63 8.15 1 0 . 32 實 驗 值 52.52 7 .8 1 8.15 1 0 * 5 9 將 此 在相 對瀝度74% 蒙氣 下 放 置6日， 則 成 為安定之 2 水 合 物。 熔 黏 195-1981C 依 Ca I r 1 Fis her法之含 水分 定 量 9.68重量％ 水 分 ( 毎 荑 耳含 水1 . 98其耳 ) 19 本紙張尺度逡用中Β Β家猱準(CNS)甲4規怙(210x297公*) 205033 五、發明説明（18) Λ 6 η 6 仿 實 施 例 7 ,得 下列 實施例8 1 2之 化合物。 施 例 8 C〇NH2 Me〇^ Ύ 丫 -^NEt2 •HC1 ΜβΟ^ r OMe 4 - 二 乙 胺 基-2- (3,4 ,5-三甲 氣 苯 基 )丁醯胺 •鹽 原 料 ： 4 - 二乙胺基- 2-(3,4, 5- 二 甲 氣苯基） 丁醯 化 性 狀 點 6 0 - 6 4。。 元 素 分 析 值（C 07 H 29 N 2 〇 4 C 1 . 1 .3 Η 2 〇) c (% ) H(°/〇 ) N ( % ) Cl (% ) 理 論 值 5 3.1 3 8.29 7 · 29 9 .23 實 驗 值 5 3.2 9 8.42 6 . 83 1 9 • 17 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 實施例 CONH,
HC1 OMe 經濟部屮央櫺準局A工消"合作杜印製 4-(1-吡咯啶基）-2-(3,4 ,5 -三甲氣苯基）丁醯胺.鹽 酸鹽
原料：4-(1-吼咯啶基）-2-(3,4,5 -三甲氣苯基）丁醯胺 理化性狀 熔點 2 0 1 - 2 0 3 °C 2 0- 本紙張尺度逡用中B國家標準(CNS) T4規怙(2】0x29·/公《) 205033 λ6 η 6 發明説明 (19) 元 素 分析 值（C17H27N2 〇4 Cl ) C ( % ) Η ( % ) N(% ) Cl (% 理 論 值 56.90 7.58 7.81 9.88 實 驗 值 56.66 7.62 7.67 10.09 實施例10
MeO Me Ο c〇nh3 HCl OMe 4-哌啶基- 2-(3,4,5-三甲氣苯基）丁醯胺•鹽酸鹽 原料：4-呢啶基- 2-(3,4,5-三甲氣苯基）丁醯胺 理化性狀 熔點 192-丄 元素分析值（CisH29N2 04 Cl. 0.8H2 0) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝-
C C(% ) H(% ) N(% ) C 1 ( % 理論值 5 5.82 7.96 7.23 9.15 實驗值 5 6.02 7.86 6,93 9.28 經濟部屮央標準局貞工消扮合作社印製 HCl 實施例1 1 CON H2 ；：〇°Ρ^Ό〇· OMe 4-媽福啉基- 2-(3,4 ,5-三甲氣苯基）丁醯胺.鹽酸鹽 原料：4 -嗎福啉基- 2- (3,4,5 -三甲氣苯基）丁 _胺 本《•張尺度遑用中國Β家楳毕(CNS) Τ4規怙(2丨0x297公«)
205033 Π6 五、發明説明（20) 理化性狀 熔點 2X? - 2 2 4 °C ............. .—— >核磁共振（DMS0d6 , TMS内部標準） • 2.0 2.5 (2 Η. m ). 2. ,7 3.3 (4 H, m ). 3.2 3.6 (3 Η, m ). 3.6 1 ( 3 H. s ) t 3.7 4 (6 Η, ,s ). 3.6 4.0 ( 4 Η « m ). 6.6 4 (2 Η, ,S ). 6. 9 2 (1 Η * b r s ), 7.5 4 (1 Η, ,b r s ). 1 1. 5 5 ( 1 H * b r s ) 施 例 12 C〇NH2Me〇N^>JsN^^NJ5%JI Et OMe •HC1 4-(N-乙基-H-苯胺基）-2-(3, 4, 5-三甲氣苯基）丁醯胺 t •鹽酸鹽 (請先閱讀背而之注意事項Λ堝寫本頁) 裝- 訂· 經濟部屮央標準局貝工消价合作杜印製 原 料 • 4 - ( Ν -乙基 -N- 笨胺基 )-2 -(3,4, 5-三甲氣 丁 醯 胺 理 化 性 狀 熔 1 0 5 *—· -110 °C 元 素 分 析值 (Czl Η 29 Ν 2 〇 4 C 1 · 0 . 6 Η a 〇) C (% ) Η (% ) Ν (°/〇 ) C 1 ( % ) 理 論 值 6 0.09 7 • 25 6 .67 8.45 實 驗 值 6 0.04 7 41 6 .57 8 ..7 2 實施例1 3
線·
C 本紙張尺度逍用中國國家猱毕(CNS>T4規格（2丨0父297公龙） 205033 Λ 6 Π6 五、發明説明（21) f
Me0、，^NH* 义 〇T 〇t-
MeO
OMe γ\ 匕 。丨/ (y conh2 » X〇T MeO^^ NMe, OMe
經濟部中央標準釣β工消奸合作社印製 於3,4, 5 -三甲氣苯胺1.59克之二氛甲烷15ml溶液加無 水三氟乙酸1 0 m 1 ,而在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶 劑。殘渣溶在丙麵3Qml,而加2 -氯乙基二甲胺鹽酸鹽 1.32克及磨碎K0H 7.3克。加熱回流2小時後，加水30ml 而在室溫攪拌5小時。減壓濃縮後，以1 N鹽凿稀釋作成 酸性。而以乙酸乙酯洗濯，以N a 0 H鹼化β生’成物以乙酸 >乙酯萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸除溶劑。殘渣在矽膠層析（k仿：甲醇=10:1), 得油狀物0 . 3 2免。將此溶在乙酸5 in 1及水5 m 1，而：滴加 . 2 3克與水3 m 1之溶液。在室溫攪拌3 . 5小時後 ，以水稀釋，而以NaOH作成鹼性。生成物以乙酸乙酯萃 取而以飽和食鹽水洗濯後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸 除溶劑，而從乙酸乙酯-己烷再結晶，得1-(2 -二甲胺乙 基）-1 - (3，4 , 5-三甲氣苯基）脲0 . 24克。 · , ---' 理化性狀 質量分析值（m/ z) : 2 9 8 (MH+ ) 核磁共振（CDC13, TMS内部標準） δ：2. 26(6H, s). 2. 43(2H, t , J = 7 H z ), 3.75(2H, t , J 二 7Hz). 3. 8 5 ( 6 H . s ), 3.86(3H，s). 4. 53(2H, br s ) , 6. 57 (2 H, -23 本紙張尺度逍用中曲國家榣準(CHS) T4規格（210x29•/公I) (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) 裝. 線.
C
C 205033 Λ 6η 6 五、發明説明（22) 實施例 1 4
MeO
MeO c onh2 OMe NMe, CONH； MeO ΜβΟ^^γ^ OMe NMe, *HC1 將1-(2 -二甲胺乙基）-卜（3,4, 5 -三甲氣苯基）脾220mg 溶在乙醇3ml及二乙醚15ml,而攪拌滴加 4NHC1/二B等 烷。濾集結晶而減壓乾燥，得1 - ( 2 -二甲胺乙基）-1 - ( 3 , 4，5-三甲氣苯基）脲鹽酸鹽2 3 0 mg。 理化性狀 〆--------------------------' 熔私 1 8 4 - 1 8 6 °C ) 元 素 分析 值（C14 I I 24 N 3 〇 4 Cl· Η 2 0) C ( % ) H(% ) N ( % ) C 1 ( % ) 理 論 值 4 7.79 7.45 11.94 10.08 實 驗 值 4 7.54 7.24 11.91 10.26 CONHj I .N、. 實施例 1 5 MeOx^s^NH2 OMe
MeO MeO
OMe
O (請先閲讀背而之注意事項孙塥寫本頁) 裝- 線·
C
C 經濟部屮央#準局员工消赀合作社印51
仿實施例1 3製得1 -〔 2 - ( 1 -吡咯啶基）乙基〕-1 - ( 3 , 4 , 5-三甲氣笨基）P 原料：3 , 4 , 5 -三甲氧基苯胺及1 - ( 2 -氯乙基）吡咯啶 鹽酸鹽 2 4 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)T4規怙（2丨0x297公;¢) ^05033 Λ 6 Π 6
五、發明説明（23) 理化性狀 熔點 130-131.5 °C 理論值 實驗值 實施例 1 6 C 16 Η 25 ] 〇 4 ) C(% ) H(% ) N ( % 5 9.43 7.79 12.99 5 9.29 7.76 12.83 CONH2 Me〇 OMe Γν '、 \£-,r CONH, Me ->
HC1 OMe (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁)
C Ί\
Hi： v
仿實施例14製得1-〔 2-U -吡咯啶基）乙基〕 5-三甲氣苯基）P鹽酸鹽。 i 原料：l-〔2-U -吡咯啶基）乙基）-1-(3,4,5 -三甲氣 苯基）P 理化性狀 熔點 173-175.5 °C 1-(3,4 裝. 線-
C 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 元 素 分析 值（Cie 11¾ N 3 0 4 • 1.3(Η 3 CIO) C ( % ) H(% ) Ν ( % ) C 1 ( % ) 理 論 值 4 8.75 7.39 10.66 11.69 實 驗 值 48.70 7.25 10.73 11.75 實施例 1 7 -25- 本紙張尺度遍用中《家楳準(CNS)甲4規怙(2丨0Χ29Μ*) 205033 Α6 Β6 嫿濟部t央標攀局霣工消费合作社印製 [ 'S^ ' ^ 、 I -·五、發明説明（2+ ) L ..........—(1) MeO^ 0 Me 仿實施例13製得l-(2·贿啶乙基）-l-(3,4,5-三甲氣苯 基）脲β 原料：3,4 ,5 -三甲氣基苯胺及1-(2-氛乙基）哌啶鹽 酸鹽 理化性狀元素分析值（C17H27N3 〇4 ) C (% ) H (% ) Ν (% ) 理論值 60.51 8.07 12.45 實驗值 60.27 8.10 12.35 MMRiCDCla )5 *♦ 1.3-1.7(·, 6H)» 2.35~2.55(·, 4H), 2.50(t, 2H, J=7Hz), 3.80(t, 2H. J=7Hz). 3.83(s, 3H), 3.84(s, 6H), 6.58(s, 2H). 實施例18 CONH*^ XJ 〇*HCi ΜβΟ T OMe 仿實施例14製得1-(2-哌啶乙基）-1-(3 ,4 ,5-三甲·氣苯 基）解鹽酸鹽。 原料：1-(2 -峨症乙基）-1-(3,4,5 -三甲氣苯基）解 理化性狀 熔點 1 6 8 - 1 7 2 °C 元素分析值（CX7HZ7N3 04 · 2HC1. 0.5H20) -26 - ~ %!/)·'
------------------------装------訂------線 (請先《讀背面之注意事項再埃寫本頁) ； 本纸張尺度適用中两國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 經濟部屮央標準局员工消许合作社印製 Λ 6 Π 6 五 、 發明説明 (25) C(% ) Η (% ) N ( % ) 理 論 值 48.69 7 .2 1 10.0 2 實 驗 值 4 9.08 7 .0 4 10.0 6 實 施 例 1 9 將 實 施 例 1所得 之4- 二 甲胺 基-2 - ( 3 ,4,5 ί甲氣苯基 )丁醯胺1 1 . 84克及 (-)- 順 -2 -苄醯胺 環 已羧 酸 9 . 75克加 熱 溶 在 14 0 η 1乙酸乙酯， 而放置1 4小 時 ,濾 集 結 晶，分 為 結 晶 及 母 液。 濾 集 之 結 晶減壓 乾燥 9 則得 11.44 克 結晶 9 經 由丙酮 12 0 m 1再結晶，得7 .8 9克结晶， 將此 從 丙酮 10 0 m I再結晶 > 得 6 . 03克 結晶（ ：α ] 咨=- 4 .9 . 0,( C = = 1.0 S Me 0H ))。 將 此 結 晶 浮於乙 酸乙 酯 15 0m 1中而 以 1 0 % m 酸 鈉水溶 液 洗 2 次 9 以飽和 食鹽 水 洗3次，則 得 透明 之 乙 酸乙酯 溶 液 〇 將 此 以無水 硫酸 納 乾燥 1 ，減壓蒸乾， 得2 .23克固 體 〇 將 此 溶 在乙醇 15 n 1而加濃鹽酸 0 . 75ml 9 在 4°C放置 一 夜 〇 所 析 出之結 晶予 以 吸引 收集而減壓乾燥， 得 1 · 9 6 克 (-)- 4 - 二 甲胺基 -2-( 3， 4,5- 三甲氣苯基） 丁 m 胺鹽酸 鹽 〇 * 〔 a ] '=( -60.7( •Crr- U 1 .0 ,Me 0H)) 元 素 分 析 值（Cis H 2¾ N 2 0 4 C 1*0. 6 Η 2 〇 ) C(% ) Η (% ) N(% ) C 1 (% ) 理 論 值 5 2.43 7 .6 8 8 . 1 5 10 .3 2 實 驗 值 5 2.47 7 .6 9 8 . 1 8 10 ,1 6 -2 7 I紙張尺度遑用中國國家«準(CNS) Ή規格(210X297公itt) (請先閲讀背而之注意事項再堺寫本頁) 装. 訂·
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C 經濟部中央標準局Α工消"合作杜印製 Λ 6 Β6_ 五、發明説明（26) 熔點 2 Q 1〜2 0 3 °C 另將上述母液以15 %硪酸納水洗2次，以飽和食鹽 水洗3次後，以無水硫酸鈉乾燥而蒸乾，得3.49克固體 。將此與（ + )-順-2-苄醯胺基環己羧酸2.33克加熱溶在 8 0 m 1乙酸乙酯而放置4小時後，吸引收集結晶。將所 得4 . 7 2克結晶從丙酮5 0 m 1再結晶，得3 . 3 3克结晶
( Γ «〕 Ϊ?= =+ 4 9 . 8 ( C = 1.0, M eO Η) )。將 此結晶懸浮於 乙 酸 乙 酯 10 0 m 1 ,而以1 0 %磺酸鈉水洗2次，以 飽 和食鹽 水 洗 3 -X 得 透明之 乙酸乙酯溶 液 ,將)1 tfc以無 水 硫酸鈉 乾 燥 而 減 壓 蒸 乾，得 1 . 3 7克固體 〇 將此溶在9 . 5 m 1乙醇 而 加 濃 鹽 酸 0.48ml ，在4 °C放置- -夜後 ，吸收收集結 晶 而 減 壓 乾 燥 ，得1 . 18克（+ ) -4- 二 甲胺基_ 2 -( 3 , 4 , 5-三 甲 氯 苯 基 )丁醯胺鹽酸鹽。 a 3 = +59.9( C = 1.0, Me 0Η )) 元 素 分 析 值 (C is H N 2 〇 4 Cl· 0 .5 Η 2 0) C (% ) Η ( % ) Ν ( % ) C 1 (°/〇 ) 理 論 值 5 2.71 7.67 8 . 2 0 10 .3 7 實 驗 值 5 2.60 7.62 8 . 17 10 .4 3 熔 點 2 0 1 -2 0 2 °C 所 得 之 兩 光 學活性 體以光學活 性 柱予以高速 液 體層析 9 則 均 呈 9 9 .9 %之光 學純度。 柱 : a .1 -AGP ( 4 . 0 nun i . d . X 1 0 c Β1 ) 柱 溫 度 ： 2 5 °C -28- 本紙張尺度边用中Η Η家《準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- 訂_ 線·
C η 205033 Λ 6 Π 6 五、發明説明（27) 溶離液：0.03M磷酸緩衝液 pH6.5 流速：0 . 8m 1/分 檢出：UV 230ηπ 處方例 1 〔吸入製劑〕 粉末吸人劑 實施例1 4之化合物 乳糖 1 m g 3 9 m g (請先閲讀背而之注意事項#堝窍本頁) 4 0 mg' 將實施例1 4之化合物1克及乳糖3 9克均勻混合而予以 微粉化及過篩後，以膠囊充《機裝入3號膠囊，作成粉 末吸入劑。 處方例2 物 合 化 -J 之 _· 4 劑 1 製劑例 入浮施 吸懸實 裝- 經濟部中央櫺準而员工消#合作社印製 酯 醏烷烷 楸甲乙 花氟氟 酸一四 油氛氣 三二 二 烷 甲 氟二 氣二 克克克克克 克
C 本紙》尺度遑用中國S家楳準(CNS) Ή規格（210X297公*) 205033 五、發明説明（28) 將實施例14之化合物150克，三油酸花楸醣酯210克均 勻地混合。所得混液0.36克裝人20ml鋁罐而插入閥裝置 ，封閉後，在加壓下用壓力氣管注入所定量之推進劑而 作成氣溶膠劑。 處方例 3 〔吸入製劑〕 溶液劑 實施例1 4之化合物 Q . 1 5克 蒸餾水 4.2 π 1 苯甲烷氯化銨 0 . 0 1克 二氯一氟甲烷 5.16克 二氛四氟乙烷 5.16克 二氣二氟甲烷 10.32克 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝-
C 總量 2 5 . 0克 線- 經濟部屮央櫺準局負工消合作社印製 將實施例1 4之化合物1 5 0克，苯甲烷氯化銨1 G克，蒸 播水4. 2公升均勻混合。所得混液4.36克裝入2flml鋁罐 而插入閥裝置，封閉後，在加壓下用壓力氣管注入·所定 量之推進劑而作成氣溶膠劑。 處方例 4 錠劑 -30- 本紙》尺度遑用中B Η家«準(CNS) Ή規格(2]0夂297公《)
C 經濟部中央標準局Μ工消件合作杜印51 λ 205033 Λ 6 Β6 五、發明説明（29) 實施例1 4之化合物 10 0 乳糖 56 玉米澱粉 3 7 羥丙基纖維素 6 硬脂酸鎂 1 mg 總量 2 0 0 m g 將菁施例1 4之化合物1 0 G克，乳糖5 6克，玉米澱粉3 7 克均勻混合而加10%羥丙基纖雒素溶液60克來予以濕式 造粒。過篩後，乾燥而與硬脂酸鎂1克混合。次以8 m / m 6.4 R之臼杵打錠為錠劑β 處方例 5 膠囊 實施例14之化合物 50mg 結晶纖k素 4 Q m g 結晶乳糖 lQ9mg 硬脂酸» 1 mg 總量 2 Ο 0 m g- 將實施例1 4之化合物5 0克，结晶纖雒素4 O克，結晶乳 糖1Q9克及硬脂酸鎂1克均勻地混合，而以膠囊充填機 裝入3號嘐囊作成膠囊劑。 處方例 6 凍乾劑 -31- 本紙尺度遑用中國國家«準(CNS) Ή規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項#堝窍本頁) 裝· 訂- 線. C · 經濟部中央樑準局员工消伢合作社印3i 205033 Λ 6 η 6 五、發明説明（39 1小瓶 中 實施例 1 4之化合物 2 5扭 g D-甘露 醇 3 3 m g 總量 5 8 a g 取水80 〇 πι 1依次溶解實施例 1 4之化合物2 5克 及D- 甘露 醇33克而 加水為1公升。無菌 過濾後，每小瓶 注入 1 m 1而 凍乾作成用時溶解型之注射藥。 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_
C C · 本紙5IL尺度边用中國國家標準(CNS)Ή規格(210X297公釐)

Claims (1)

  1. 嫌濟#中央f屬興工消费合作杜印髮 六、t請專相範國 第8Θ1Θ8280號「三抵烷《基苯衍生物」專利案 (82年2月修正） 1. 一種如下式（I)所示三低烷《基苯衍生物，其*,其 光學活性羅及其鲽和物 R'O. CONH* R20 丄-CH2CH2〇 (I) r3o 式中R1 ·ΙΙ*及R3可相冊或相黑，各為c i - *烷基， I I A 為-CH-或-N-, 14及1^可相冊或相霣，各為Ci-*烷基，或 苯基，但R4及！^亦可典鄴接N共為毗略聢基，眯啶 基，囑禰_基。 2. 如申餹専利籠第1項之三低烷氣基苯衍生物，其中 R4輿R6可相阳或相員，各為Ci - 4烷基。 3. 如申讅專利鳙騮第1或2項之三低烷氣基苯衍生物， 其中P典118均為甲基。 4. 如申鯖専利範鼷第1或2項之三低烷氣基苯衍生物， 供衋及/或光學活性鐮。 5. 如申，辦專利範-第3項之三低烷《基苯衍生物•榛蠻 S'l 及/或光學活性繾。 6.1-(2-二甲胺乙基）-1-(3,4,5-三甲氣苯基）酴或其鹽 酸豔。 本紙張尺度遒《中面家«準（CNS)甲4现樁（2丨0 X »7 «釐> ------------------------裝------訂------線 <<M?S1INB«之注 項*$本莨>
    六、申請專利範國 7· 4-二甲胺基-2-(3,4,5-三甲氣笨基）丁《Γ賊或其鹽髏 窗•或道些之光學活性黼。 8. —種用於促進肺表面活性物質分泌之麵學组成《·内 含如申鯖專利範第1項之低嫌氣基苯衍生物（U, 其光學活性讎或其媒和物，及製麵容許載鼸。 9. 一種如下式（la)三抵烷«基苯衍生物之«法 R，°. CONHi R2 〇 / CHCH2 CH2 N< rS ) Rs0 (la) 之注$項再Ϊ本茛> 式中R1 ,R*及R3可相W或相真，各為Ct - 4烷基， I I A 為-CH-或-H-, R4及1(»可相两或相獬，各為Ct - 4烷基，或 苯基，但R4及1^亦可典《接Η共為巉咯«基，黷啶 基，囑裼_基》 此製法乃令如下式（II) 丁_化合物水解 R2〇^> CHCH2CHjN<®5.； •裝. 訂. -線· (式中R1 r3o r6 ro 前） (II) ϋι ID —羃如下式（lb)三低烷氣基苯衍生物之製法 r R1 R20
    CONHjj N-CHtCH2N^ R\ R5*· (lb) -2* 本紙flt尺度適用tji·家霉攀（CNS> ▼ 4 A格（210 X 297 i:釐） A7 B7 C7 D7 六、中請專利範* • . 式中R1 ，Ra及R3可相两或相興•各為C t - *烷基， ^ I t A 為-CH-或-Η-, R4及以可相两或相興，各為- 4烷基，成 苯基•但K4及亦可典赙接K共為毗略啶基，《(« 基·《福_基· 此覦法乃令如下式（III)乙二胺化合物 R1。 R2〇【>-NH-CH*CH2N: r3o
    (III) (式中R1〜冊前）典如下式（IV)興氰_或其麯金颶 取代物反· N -(CHO) (IV) (式中Μ為C或Μ金騰>。 -裝 訂. .線_ It濟*t*f屬興工消费合作杜印« i. 本纸度遍中《家霉準（CNS)甲《规格<210 χ 297公釐）
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