DE69016266T2 - Aminoketonverbindungen. - Google Patents

Aminoketonverbindungen.

Info

Publication number
DE69016266T2
DE69016266T2 DE69016266T DE69016266T DE69016266T2 DE 69016266 T2 DE69016266 T2 DE 69016266T2 DE 69016266 T DE69016266 T DE 69016266T DE 69016266 T DE69016266 T DE 69016266T DE 69016266 T2 DE69016266 T2 DE 69016266T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
ethyl
ring
compound
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69016266T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69016266D1 (de
Inventor
Giichi Goto
Yuji Ishihara
Akinobu Nagaoka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE69016266D1 publication Critical patent/DE69016266D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69016266T2 publication Critical patent/DE69016266T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Aminoketonderivate und ihre Salze, die als Medikamente und insbesondere als Mittel, die die Gehirnfunktion verbessern und bei Zuständen wie seniler Demenz und der Alzheimerschen Krankheit angezeigt sein können, von Wert sind.
  • Da der Anteil älterer Leute an der Gesamtbevölkerung ständig zunimmt, wurden mehrere Verbindungen eingeführt, von denen man behauptet, daß sie eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung haben. Unter solchen Verbindungen fand man, daß der Cholinesterase-Inhibitor Physostigmin eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung besitzt.
  • Physostigmin hat jedoch mehrere Nachteile, zu denen eine kurze Wirkungsdauer und ein hohes Toxizitätspotential gehören.
  • Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Cholinesterase- Inhibitor-Zusammensetzung bereitzustellen, die wirkungsvoller, länger wirksam und weniger toxisch ist als jede Verbindung, von der bisher bekannt ist, daß sie über die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung verfügt.
  • In (1) Journal of Medicinal Chemistry 32, 105 (1989) (als Reaktionsnebenprodukt), (2) Japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 95267/1975 (als eine Zwischenverbindung bei der Synthese), (3) Japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 20134/1972 (als das Zentralnervensystem dämpfendes Mittel usw.) bzw. (4) U.S.P. 3197507 (als das Zentralnervensystem dämpfendes Mittel usw.) werden die folgenden Verbindungen (1)-(4) offenbart, aber es wird keine die Cholinesterase hemmende Wirkung und kein die Gehirnfunktion verbesserndes Mittel erwähnt.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung erforschten eine Verbindungsklasse, die als Mittel zur Verbesserung der Gehirnfunktion mit Anti-Cholesterinesterase-Wirkung von Wert sein könnten und fanden, daß ein Aminoketonderivat mit der Formel (I')
  • worin Ring A' eine fünf bis achtgliedrige cyclische Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann und ein oder zwei der Heteroatome O, S, N als Ringbestandteile enthalten kann, R¹' ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R2' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R3', eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, R4' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, n' eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon eine ausgezeichnete die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung hat. Den Erfindern gelang ferner die Erzeugung neuer Verbindungen, die in keiner Literatur beschrieben sind, unter den Verbindungen der Formel (I'), und sie stellten die vorliegende Erfindung fertig.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Cholinesterase- Inhibitor-Zusammensetzung, die eine Verbindung der obigen Formel (I') [im folgenden zuweilen als Verbindung (I') bezeichnet] oder ein Salz davon enthält, sowie ein Aminoketonderivat [im folgenden zuweilen als Verbindung (I) bezeichnet] der folgenden Formel (I)
  • worin Ring A eine fünf- bis achtgliedrige cyclische Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann und ein oder zwei der Heteroatome O, S, N als Ringbestandteile enthalten kann, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R³ eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, daß, wenn der Ring A ein Penzolring mit einem Fluoratom in p-Stellung zu der Position der Carbonylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, und/oder mit der Maßgabe, daß, wenn der Ring A ein Benzolring mit Methoxygruppen in p- und m-Stellung zu der Position der Carbonylgruppe ist, R² eine Niederalkylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Unter Bezugnahme auf die obigen Formeln (I) und (I') umfaßt der "Kohlenwasserstoffrest" in der für R¹ und R1' gegebenen Definition "gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest" unter anderem Kohlenwasserstoffreste, die acyclisch oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sind, sowie Reste, die sich aus verschiedenen Kombinationen solcher Kohlenwasserstoffreste ergeben. Als acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste seien zum Beispiel erwähnt geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl).
  • Als acyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste seien erwähnt geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppen (z.B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl) und geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylgruppen (z.B. Propargyl, 2-Butinyl).
  • Als cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste seien erwähnt monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppen (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl) und verbrückte gesättigte C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffreste [z.B. Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.3.1]nonan-2- yl, Adamantan-1-yl]. Als cyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste seien erwähnt Phenyl, Naphthyl und ähnliche.
  • Niederalkylgruppen, die durch R², R&sup4;, R2' und R4' dargestellt werden, sind C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z.E. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl).
  • Als Substituenten, welche die acyclischen gesättigten, acyclischen ungesättigten und cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffreste gegebenenfalls tragen können, seien erwähnt Halogenatome (z.P. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Nitro, Cyan, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butyloxy, Isopropoxyusw.), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio usw.), Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino (z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylaminousw.), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonylamino (z .B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino (z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl usw.), Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z .B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl usw.), Carbamoyl, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Carbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl usw.) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl usw.).
  • Unter Bezugnahme auf die obigen Formeln (I) und (I') seien als "aromatische Gruppe" der durch R³, R&sup4; und R3', R4' bezeichneten "gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppe" Phenyl oder Naphthyl genannt.
  • Zu den Substituentengruppen, die die aromatischen Gruppen von R³, R&sup4;, R3' und R4' sowie die cyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen von R¹ und R1' substituieren können, gehören C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw.), Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Nitro, Cyan, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio), Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino (z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino (z.B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.), Aminocarbonyloxy, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertesAminocarbonyloxy (z.B. Methylaminocarbonyloxy, Ethylaminocarbonyloxy, Dimethylaminocarbonyloxy, Diethylaminocarbonyloxy usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino (z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino usw.) C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl), Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl) , Carbamoyl, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Carbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl usw.), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl usw.) sowie Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die jeweils 1 bis 4 Substituenten haben können. Hier gehören zu den Substituenten an diesem Phenyl oder Naphthyl unter anderem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy usw.), Halogenatome (z.B. Chlor, Brom, Iod usw.), Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl.
  • Die bevorzugte Zahl von Substituentengruppen, die die aromatische Gruppe substituieren, ist 1 bis 3.
  • Unter Bezugnahme auf die obigen Formeln (I) und (I') kann der Ring A und A' ein Carbocyclus oder ein Heterocyclus, der 1 bis 2 aus O, S und N ausgewählte Heteroatome enthält, sein und kann gesättigt oder ungesättigt sein. Als Ring A und A' seien zum Beispiel erwähnt Benzol, Naphthalin, Pyridin, Furan, Thiophen und Chinolin, die jeweils substituiert sein können.
  • Zu den Substituentengruppen, die Ring A und A' substituieren können, gehören unter anderem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw.), Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), Nitro, Cyan, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio usw.), Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino (z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino usw.), 5- bis 8-gliedriges cyclisches Amine (z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino (z.B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonylamino (z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl usw.), Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl usw.), Carbamoyl, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Carbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl usw.) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl usw.) sowie Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die jeweils 1 bis 4 Substituenten haben können. Hier gehören zu den Substituenten an diesem Phenyl- oder Naphthylring unter anderem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.E. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy usw.), Halogenatome (z.E. Chlor, Brom, Tod usw.), Hydroxy, Benzyloxy, Amino, mono- oder di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino (z.B. Methylamino, Dimethylamino usw.), Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl. Vorzugsweise haben die Ringe A und A' 1 bis 3 Substituenten (die gleich oder verschieden sein können), die aus den oben erwähnten verschiedenen Substituenten ausgewählt werden.
  • Zu den bevorzugten Spezies der Verbindung der Formel (I) oder (I') gehören die folgenden.
  • R¹ und R1' bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R² und R2' bedeuten vorzugsweise Methyl, Ethyl oder i-Propyl usw. und bedeuten wünschenswerterweise Ethyl.
  • R³ und R3' bedeuten vorzugsweise ein unsubstituiertes Phenyl oder ein substituiertes Phenyl mit 1 bis 2 Alkoxygruppen, wie Methoxy und Ethoxy, und bedeuten wünschenswerterweise Phenyl, 2-Methoxyphenyl und 3-Methoxyphenyl.
  • R&sup4; und R4' bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Die Symbole n und n' stehen vorzugsweise für 3, 4 oder 5.
  • Der Ring A und A' bezeichnet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Benzolring.
  • Als Substituenten für den Ring A und A' seien unter den oben erwähnten vorzugsweise erwähnt C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Cyan, Halogenatome, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, 5- bis 8-gliedriges Cycloamino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminogruppe usw. Noch bevorzugter seien C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogenatome und 5- bis 8- gliedrige Cycloaminogruppen erwähnt.
  • Die Verbindungen (I) und (I') der vorliegenden Erfindung können in Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes, bereitgestellt werden.
  • Beispiele für solche Salze sind Salze mit einer anorganischen Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) oder mit einer organischen Säure (Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure usw.).
  • Wenn die Zielverbindungen (I) und (I') eine Säuregruppe wie -COOH haben, können sie in Form eines Salzes mit einer anorganischen Base (z.E. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammoniak usw.) oder einer organischen Base, wie Triethylamin, bereitgestellt werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung (I) gemäß dieser Erfindung wird unten beschrieben.
  • Es wird vorausgeschickt, daß der in der folgenden Beschreibung verwendete Ausdruck "Verbindung (I)" nicht nur die Verbindung (I) als solche, sondern auch ihr Salz bedeutet.
  • Verbindung (I) kann hergestellt werden, indem man zum Beispiel eine Verbindung der Formel (II)
  • worin Y eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy usw., bedeutet, R&sup5; eine Niederalkylgruppe bedeutet und alle anderen Symbole entsprechend wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin alle Symbole wie oben definiert sind, oder einem Salz davon umsetzt und die so erhaltene Verbindung gemäß einem der bekannten Verfahren, zum Beispiel dem im Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968), beschriebenen Verfahren, oder irgendeinem dazu analogen Verfahren der Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft.
  • Als durch R&sup5; dargestelltes Niederalkyl seien erwähnt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Eutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw.).
  • Die Alkylstruktureinheit der Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe Y umfaßt unter anderem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl usw., und die Arylstruktureinheit von Y umfaßt unter anderem Phenyl und substituiertes Phenyl, wie p-Methylphenyl usw. Das Salz der Verbindung (III) umfaßt verschiedene Säureadditionssalze, wie die für das Salz der Verbindung (I) erwähnten. Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird unter Verwendung eines Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base oder ohne eine Base zu verwenden durchgeführt werden.
  • Die soeben erwähnte Base kann ausgewählt werden aus anorganischen Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid usw., und organischen Basen, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin usw. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann es aus verschiedenen Lösungsmitteln ausgewählt werden, die die Reaktion nicht stören, z.E. niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, t- Butanol usw., aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Benzol, Xylol usw., verschiedenen Amiden, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphonotriamid usw., und verschiedenen Estern, wie Ethylacetat, Butylacetat usw. Diese Reaktion kann unter Kühlen (etwa 0º bis 10ºC), bei Raumtemperatur (etwa 10º bis 40ºC) oder unter Erwärmen (etwa 40º bis 120ºC) durchgeführt werden, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 48 Stunden und vorzugsweise etwa 2 bis 16 Stunden. Der bevorzugte Anteil von Verbindung (III) beträgt im allgemeinen 3 bis 5,0 mol je Mol der Verbindung (II). Die Menge der Base, falls eine verwendet wird, ist im allgemeinen wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,1 bis 5 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (III). Falls gewünscht, kann diese Reaktion in Gegenwart eines Iodids, wie Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumiodid oder ähnliche, durchgeführt werden. Die Menge eines solchen Iodids, falls eines verwendet wird, beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Äquivalente und vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Äquivalente in bezug auf Verbindung (II).
  • Die obige Verbindung der Formel (II) kann nach jedem der bekannten Verfahren, zum Beispiel den im Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968), und 39, 2637 (1974), beschriebenen Verfahren, oder irgendeinem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindung (I) kann auch hergestellt werden, indem man zum Beispiel eine Verbindung der Formel (IV)
  • worin alle Symbole entsprechend wie oben definiert sind, unter analogen Bedingungen wie bei der Reaktion von Verbindung (II) mit Verbindung (III) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz davon umsetzt.
  • Die Verbindung der obigen Formel (IV) kann nach jedem der bekannten Verfahren, zum Beispiel den im Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968), und 39, 2637 (1974), beschriebenen Verfahren, oder irgendwelchen dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Weiterhin kann die Verbindung der Formel (I), worin Ring A mit Amino, einer 5- bis 8-gliedrigen Cycloaminogruppe und/oder einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminogruppe substituiert ist, auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (V)
  • worin X ein Halogenatom bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom oder -CO&sub2;R&sup5; bedeutet und alle anderen Symbole entsprechend wie oben definiert sind, mit dem entsprechenden Amin umsetzt.
  • Die Verbindung (I) kann auch nach anderen bekannten Verfahren oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung wirken auf das Zentralnervensystem von Säugern, wo sie eine starke Anti- Cholinesterase-Wirkung ausüben, wobei sie eine ausgezeichnete antiamnestische Wirkung gegenüber verschiedenen Typen von induzierten Amnesien beim Menschen und bei Tieren (z.B. Mäusen) zeigen.
  • Im Vergleich mit Physostigmin ist die Verbindung (I) oder (I') der Erfindung durch eine andere Trennung ihrer Wirkung auf zentrale Nerven von der auf periphere Neryen gekennzeichnet, wobei sie in antiamnestisch wirksamen Dosen kaum, falls überhaupt, peripher-nervöse Symptome, wie Krämpfe, Speichelfluß und Diarrhöe, erzeugt und eine lange Wirkung und niedrige Toxizität aufweist. Überdies hat die Verbindung bei oraler Verabreichung bemerkenswerte Wirkungen.
  • Daher eignet sich die Verbindung (I) oder (I') als Mittel zur Verbesserung der Gehirnfunktion für Säuger einschließlich des Menschen.
  • Die Krankheiten, bei denen die Verbindung (I) oder (I') angezeigt sein kann, sind zum Beispiel senile Demenz, die Alzheimersche Krankheit, Chorea Huntington, Hyperkinese und Manie. Die Verbindung kann zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Krankheiten verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann Säugetieren einschließlich des Menschen oral oder parenteral in verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten, Granulat, Kapseln, Injektionen, Suppositorien usw. verabreicht werden. Während die Dosierung von solchen Faktoren wie dem Typ und den Symptomen der zu behandelnden Krankheit abhängt, beträgt die tägliche orale Dosis pro erwachsenem Menschen etwa 0,001 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 30 mg und wünschenswerterweise etwa 0,3 bis 10 mg.
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wirkt auf das Zentralnervensystem von Säugern und übt eine starke Anti-Cholinesterase-Wirkung aus. Daher kann sie zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener Krankheiten, wie senile Demenz, Alzheimersche Krankheit, Chorea Huntington usw. verwendet werden. Die Verbindung ist also ein nützliches Medikament.
  • Die folgenden Arbeits-, Bezugs-, Herstellungs- und Testbeispiele sollen die Erfindung ausführlicher erläutern und sollten keineswegs so aufgefaßt werden, als definierten sie den Umfang der Erfindung.
  • In den Arbeits- und Bezugsbeispielen, die im folgenden erscheinen, wurden Elutionsvorgänge bei der Säulenchromatographie unter Überwachen durch Dünnschichtchromatographie (TLC) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Bei der TLC-Überwachung wurde 60 F&sub2;&sub5;&sub4; von Merck als TLC-Platte, der Eluent für die Säulenchromatographie als Entwicklungssolvens und ein UV-Detektor als Mittel zum Nachweis der Flecken verwendet. Zur Identifizierung der Fraktionen, die jeweils reich an der Zielverbindung waren, wurde in Verbindung damit das Nachweisverfahren verwendet, das das Besprühen der TLC-Platte mit einer 48%igen HBr-Lösung, Hydrolysieren durch Erwärmen, Aufsprühen eines Ninhydrin-Reagens und erneutes Erwärmen zum Nachweis einer Farbveränderung zu rotrötlich purpurrot umfaßt. Weiterhin wurde, wenn nichts anderes angegeben ist, Silicagel 60 von Merck (70 - 230 mesh) als Silicagel für die Säulenchromatographie verwendet.
  • Es wird auch vorausgeschickt, daß die Ausdrücke "Atmosphärentemperatur" und "Raumtemperatur" beide verwendet werden, um eine Temperatur im Bereich von etwa 5ºC bis 40ºC zu bezeichnen, und der Ausdruck "Atmosphärendruck" verwendet wird, um einen Druck in der Nähe von einer Atmosphäre zu bezeichnen.
  • Alle Prozentangeben (%) sind gewichtsbezogen, wenn nichts anderes angegeben ist.
    • Bezugsbeispiel 1 Ethyl-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxoheptan-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-oxo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionat (1,1 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,13 g) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1,5-Dibrompentan (2,1 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden weitergerührt. Dann wurde die Reaktion durch Hinzufügen von Wasser abgebrochen, und das Produkt wurde in Dichlormethan hineinextrahiert.
  • Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1 (v/v)), und die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt; dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was 1,5 g einer farblosen öligen Substanz ergab.
  • Elementaranalyse, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;BrO&sub5;
  • Ber. : C 53,87 H 6,28
  • Gef. : C 53,92 H 6,25
    • Bezugsbeispiel 2
  • In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 1 Molekülformel Elementaranalyse
    • Beispiel 1 N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxoheptyl]-N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung des nach Bezugsbeispiel 1 hergestellten Ethyl-7-Brom- 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxoheptan-2-carboxylats (0,35 g) und N-Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin (0,29 g) in Toluol (8 ml) wurde 12 Stunden am Rückfluß gehalten, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde in Ethanol (3 ml) gelöst, und nach Zugabe einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,3 g) in Wasser (0,5 ml) wurde das Gemisch 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und dann wurde Wasser (10 ml) zu dem Rückstand gegeben. Das Produkt wurde in Dichlormethan hineinextrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Eluent: Ethylacetat/Methanol = 20:1 (v/v)). Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine 3 N Chlorwasserstoff-Ethanollösung (0,56 ml) gegeben, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was ein hygroskopisches amorphes Pulver (0,3 g) ergab.
  • Elementaranalyse, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;NO&sub4; HCl
  • Ber. : C 66,73 H 8,06 N 3,11
  • Gef. : C 66,52 H 7,99 N 3,05
    • Beispiel 2 N-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-oxohexyl]-N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Fumarat
  • In derselben Weise wie in Beispiel 1 wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111-113ºC erhalten.
  • Elementaranalyse, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;NO&sub4; C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber. : C 65,23 H 7,23 N 2,72
  • Gef. : C 65,04 H 7,11 N 2,64
    • Beispiel 3
  • N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxo-6-phenylheptyl]-N-ethyl-N-[(2- methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 7-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-phenylheptan (0,8 g), das nach Bezugsbeispiel 2-2 hergestellt wurde, und N-Ethyl-N-[2-methoxyphenyl)methyl]amin (0,65 g) in Toluol (15 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluß gehalten, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Eluent: Ethylacetat/Methanol 20:1 (v/v)). Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, was ein farbloses amorphes Pulver ergab (0,74 g).
  • Elementaranalyse, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;NO&sub4; HCl
  • Ber. : C 70,77 H 7,66 N 2,66
  • Gef. : C 70,59 H 7,61 N 2,48
    • Beispiel 4
  • In derselben Weise wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 2 Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse *Fumarat
    • Beispiel 5 N-Ethyl-N-(phenylmethyl)-N-[6-(4-pyrrolidinophenyl)-6-oxohexyl]- amin-Fumarat
  • N-Ethyl-N-[6-(4-fluorphenyl)-6-oxohexyl]-N-phenylmethylamin- Fumarat (1,5 g), das nach Beispiel 4-1 hergestellt wurde, wurde in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (10%) gelöst, das Produkt wurde in Dichlormethan hineinextrahiert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz und Pyrrolidin (3 ml) wurden 14 Stunden auf 80ºC erwärmt, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan und einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat verteilt, und die erhaltene organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was farblose Nadeln ergab (0,92 g).
  • Die so erhaltenen Kristalle (0,92 g) und Fumarsäure (0,28 g) wurden in Methanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle (1,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 100-102ºC ergab.
  • Elementaranalyse, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber. : C 70,42 H 7,74 N 5,66
  • Gef. : C 70,32 H 7,68 N 5,54
    • Beispiel 6 N-Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-N-[6-(4-pyrrolidinophenyl)-6- oxohexyl]amin-Fumarat
  • Eine Lösung der nach Bezugsbeispiel 2-3 hergestellten Verbindung (0,25 g) und N-Ethyl-N-[2-methoxyphenyl)methyl]amin (0,24 g) in Toluol (5 ml) wurde 12 Stunden am Rückfluß gehalten, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Eluent: Ethylacetat/Methanol 20:1 (v/v)), was N-Ethyl-N [(2-methoxyphenyl)methyl]-N-[6-(4-fluorphenyl)-6-oxo-5- ethoxycarbonylhexyl]amin als ölige Substanz ergab. Die erhaltene ölige Substanz und Pyrrolidin (2 ml) wurden 16 Stunden auf 80ºC erwärmt, und das Produkt wurde in Ethanol (3 ml) gelöst, und nach Zugabe einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,3 g) in Wasser (0,6 ml) wurde das Gemisch 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) gegeben, und das gebildete Produkt wurde in Dichlormethan hineinextrahiert, dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz (0,17 g) und Fumarsäure (48 mg) wurden in Methanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle (0,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 139-140ºC ergab.
  • Elementaranalyse, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber. C 68,68 H 7,68 N 5,34
  • Gef. : C 68,64 H 7,63 N 5,29
    • Herstellungsbeispiel 1
  • (1) N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxoheptyl]-N-ethyl- N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid (die nach Beispiel 1 erhaltene Verbindung) 1 g
  • (2) Lactose 197 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • (1), (2) und 20 g Maisstärke wurden gemischt, und das Gemisch wurde mit einer aus Maisstärke (15 g) und Wasser (25 ml) hergestellten Paste granuliert. Zu dem granulierten Produkt wurden 15 g Maisstärke und (4) hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit einer Druck-Tablettenformmaschine geformt, was 2000 Tabletten ergab, die jeweils 3 mm im Durchmesser maßen und 0, 5 mg (1) enthielten.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • (1) N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxoheptyl]-N-ethyl- [(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid (die nach Beispiel 1 erhaltene Verbindung) 2 g
  • (2) Lactose 196 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • (1), (2) und 20 g Maisstärke wurden gemischt, und das Gemisch wurde mit einer aus Maisstärke (15 g) und Wasser (25 ml) hergestellten Paste granuliert. Zu dem granulierten Produkt wurden 15 g Maisstärke und (4) hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit einer Druck-Tablettenformmaschine geformt, was 2000 Tabletten ergab, die jeweils 5 mm im Durchmesser maßen und 1 mg (1) enthielten.
    • Testbeispiel
  • Die Anti-Cholinesterase-Wirkung der Verbindung der Erfindung wurde unter Verwendung von (Acetyl-[3H])-acetylcholin bewertet. Die S&sub1;-Fraktion eines Hirnrindenhomogenisats von männlichen Wistar-Ratten wurde als Cholinesterasequelle, (Acetyl-[³H])- acetylcholin als Substrat und die Testverbindung der Erfindung als Testsubstanz verwendet. Die Inkubation wurde 30 Minuten lang durchgeführt, und nach Beendigung der Reaktion wurde das System mit einem Toluol-Szintillator geschüttelt, um dadurch [³H]- Essigsäure in die Toluolschicht überzuführen. Die Radioaktivität in der Toluolschicht wurde dann mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen, um die Anti-Cholinesterase-Wirkung der Testverbindung zu bewerten.
  • Die Anti-Cholinesterase-Wirkung der Testverbindung wurde in 50% der Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) ausgedrückt. Zur Kontrolle wurde auch die Anti-Cholinesterase-Wirkung von Physostigmin in derselben Weise bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargelegt. Tabelle 3 Verbindung (Beispiel Nr.) Anti-Cholinesterase-Wirkung, IC&sub5;&sub0; (uM) Physostigmin
  • Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Anti-Cholinesterase-Wirkung haben.

Claims (18)

1. Verwendung einer Aminoketonverbindung der Formel
worin Ring A' eine fünf bis achtgliedrige cyclische Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann und ein oder zwei der Heteroatome O, S, N als Ringbestandteile enthalten kann, R1' ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R2' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R3' eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, R4' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung von Cholin-Esterase.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Ring A' einen bis drei Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Nitro, Cyan, einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylgruppe, einer 5- bis 8-gliedrigen Cycloaminogruppe und einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppe besteht.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Ring A' in der Formel einen gegebenenfalls substituierten Benzolring bedeutet.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der Benzolring mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe und/oder einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylaminogruppe substituiert ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R1' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinylgruppe, eine monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein vernetzter cyclischer gesättigter C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffrest oder ein cyclischer ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei eine der Gruppen R3' und R4' Phenyl oder Naphthyl ist und die andere ein Wasserstoffatom ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei n' in der Formel 3 bis 5 beträgt.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxoheptyl]-N- ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid, N-[6- (3,4-Dimethoxyphenyl)-6-oxohexyl]-N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Fumarat, N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7- oxo-6-phenylheptyl]-N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]- amin-Hydrochlorid, N-Ethyl-N-[6-(4-fluorphenyl)-6-oxohexyl]-N-(phenylmethyl)amin-Fumarat, N-Ethyl-N-(phenylmethyl)-N-[6-(4-pyrrolidinophenyl)-6-oxohexyl]amin-Fumarat und N-Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-N-[6-(4-pyrrolidinophenyl)-6-oxohexyl]amin-Fumarat.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Mittel zur Verbesserung der Gehirnfunktion ist.
10. Aminoketonverbindung der Formel
worin Ring A eine fünf bis achtgliedrige cyclische Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann und ein oder zwei der Heteroatome O, S, N als Ringbestandteile enthalten kann, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R³ eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, daß, wenn der Ring A ein Benzolring mit einem Fluoratom in p-Stellung zu der Position der Carbonylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, und mit der Maßgabe, daß, wenn der Ring A ein Benzolring Methoxygruppen in p- und m-Stellung zu der Position der Carbonylgruppe ist, R² eine Niederalkylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin der Ring A einen bis drei Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Nitro, Cyan, einem Halogenatom, Amino, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylgruppe, einer 5- bis 8-gliedrigen Cycloaminogruppe und einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppe besteht.
12. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin der Ring A einen gegebenenfalls substituierten Benzolring bedeutet.
13. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin der Benzolring mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe und/oder einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylaminogruppe substituiert ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinylgruppe, eine monocyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein vernetzter cyclischer gesättigter C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffrest oder ein cyclischer ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin eine der Gruppen R³ und R&sup4; Phenyl oder Naphthyl ist und die andere ein Wasserstoffatom ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei n in der Formel 3 bis 5 beträgt.
17. Verbindung gemäß Anspruch 10, die ausgewählt ist aus N-[7- (3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxoheptyl]-N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid, N-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-oxohexyl]-N-ethyl-N [(2-methoxyphenyl)methyl]- amin-Fumarat, N-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-oxo-6-phenylheptyl]-N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin-Hydrochlorid, N-Ethyl-N-[6-(4-fluorphenyl)-6-oxohexyl]-N-(phenylmethyl)amin-Fumarat, N-Ethyl-N-(phenylmethyl)-N-[6-(4- pyrrolidinophenyl)-6-oxohexyl]amin-Fumarat und N-Ethyl-N- [(2-methoxyphenyl)methyl]-N-[6-(4-pyrrolidinophenyl)-6- oxohexyl]amin-Fumarat.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 10, umfassend: (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin Y eine Abgangsgruppe bedeutet, R&sup5; eine Niederalkylgruppe bedeutet und alle anderen Symbole jeweils wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie in Anspruch 10 definiert sind, oder einem Salz davon; dann Hydrolysieren und Decarboxylieren, oder (2) zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 15, worin Ring A mit Amino, einer 5- bis 8-gliedrigen Cycloaminogruppe und/oder einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppe substituiert ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin X ein Halogenatom bedeutet, R&sup6; ein Wasserstoffatom oder -CO&sub2;R&sup5; bedeutet und alle anderen Symbole jeweils wie oben definiert sind, mit dem entsprechenden Amin.
DE69016266T 1989-06-06 1990-06-02 Aminoketonverbindungen. Expired - Fee Related DE69016266T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14334289 1989-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69016266D1 DE69016266D1 (de) 1995-03-09
DE69016266T2 true DE69016266T2 (de) 1995-06-29

Family

ID=15336559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69016266T Expired - Fee Related DE69016266T2 (de) 1989-06-06 1990-06-02 Aminoketonverbindungen.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0401715B1 (de)
JP (1) JP2861274B2 (de)
AT (1) ATE117671T1 (de)
CA (1) CA2018149C (de)
DE (1) DE69016266T2 (de)
HU (1) HU212270B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658821B1 (fr) * 1990-02-28 1994-09-16 Jouveinal Sa Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques.
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5795985A (en) 1996-03-05 1998-08-18 Ciba Specialty Chemicals Corporation Phenyl alkyl ketone substituted by cyclic amine and a process for the preparation thereof
CN1163224C (zh) 1998-09-30 2004-08-25 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1334884A (en) * 1970-12-18 1973-10-24 Sumitomo Chemical Co Aminoalcohols and their conversion to aminoketones
US4003914A (en) * 1973-12-21 1977-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphur containing derivatives
US4808603A (en) * 1985-08-14 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation 3,5-diacyl-2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridines, their use, and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0395143A (ja) 1991-04-19
JP2861274B2 (ja) 1999-02-24
CA2018149A1 (en) 1990-12-06
HUT58273A (en) 1992-02-28
CA2018149C (en) 2002-07-02
HU212270B (en) 1996-04-29
EP0401715A3 (de) 1992-03-04
ATE117671T1 (de) 1995-02-15
DE69016266D1 (de) 1995-03-09
EP0401715B1 (de) 1995-01-25
EP0401715A2 (de) 1990-12-12
HU903511D0 (en) 1990-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69433802T2 (de) Therapeutisch wirksame linksdrehende und rechtsdrehende 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl) Piperazine
DE69111029T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.
DE60133584T2 (de) 4-arylpiperidine als opioidrezeptorbindende agenzien
DE69129090T2 (de) Derivate von cyclischen Amiden
DE3856491T2 (de) Piperidin Derivate als anticholinerge Linkstoffe
DE3433327C2 (de) 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE69431751T2 (de) Benzylaminochinuclidinen mit ein durch ein heteronom substituiertes alkyl als substanz p antagoniste
DE69031649T2 (de) Oxoindolderivate
DE3876400T2 (de) Aminosaeure-imid-derivate, ihre verwendung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen.
DE69023928T2 (de) DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN.
DE2824064A1 (de) Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
CH636839A5 (de) 4-(2-oxo-1-cycloalkylidenmethyl)-phenylessigsaeurederivate, sowie verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisch zulaessige salze solcher verbindungen.
DE69120899T2 (de) Neue N-Benzoylprolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69126433T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE68922478T2 (de) Pyrazoloisoquinoline-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69030887T2 (de) 2-(Heterocycloalkoxy)-1-(Subst.-Phenyl)-Ethanol-Derivate als Wirkstoffe zur Verbesserung der cerebralen Funktion
DE69014930T2 (de) Aralkylamin-Verbindungen.
DE3788195T2 (de) DIBENZ[b,e]OXEPINDERIVATE, SOWIE ARZNEIMITTEL, DIE DIESE ALS AKTIVE MITTEL ENTHALTEN.
CH675418A5 (de)
DE69329084T2 (de) Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
CH626343A5 (de)
DE68916979T2 (de) Alkylen-diamine.
DE69016266T2 (de) Aminoketonverbindungen.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee