DE1670844B2 - Arylsulfonylharnstoffe und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Arylsulfonylharnstoffe und Ver fahren zu ihrer Herstellung

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

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Description

in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben und Z' für Halogen, Alkoxy-, Alkylmercaplo-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen sieht, umsetzt, oder indem man d) Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel
Br
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, mit N-Formylverbindungen der allgemeinen Formel
in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder indem man e) Arylsulfonylguanidine der allgemeinen Formel
NH
Il
N-C-NH-SO2-< V
in der A—A, B—B und Y die obengenannte Bedeutung haben, hydrolysiert.
Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Insbesondere hat der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid) auf Grund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.
Es wurde nun gefunden, daß Arylsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
Il
N-C-NH-SO2-^ >Y
in der A A und B—B einzeln oder beide zwei
durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH2-Gruppen und Y ein Wasserstoffatom, dk Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, eine starke blutzuckersenkende Wirkung besitzen, welche diejenige des Tolbutamids beträchtlich übertrifft. Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel für die Behandlung des Diabetes verwendet werden. Die neuen Verbindungen haben eine sehr niedrige Toxizität, die bei mehr als 1,5 g/kg Maus liegt.
Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoffderivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem man entweder ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel
NH
mit Arylsulfonylisocyanaten der allgemeinen Forme!
SO2-NCO
wobei A—A, B—B und Y die oben angegebene Be deutung haben, umsetzt oder indem man ein tetra cyclisches Amin der allgemeinen Formel
40
-
NH
in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben, mit Arylsulfonvlaminocarbonylverbindungen der allgemeinen Formei
>- S C)-, — N H — C -
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat und Z
ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH
unter Austritt von HZ unter Bildung der eingangs erwähnten Arylsulfonylharnstoffderivate reagiert, wie etwa Halogen, eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe und gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen, umsetzt. Als solche Arylsulfonylaminocarbonylverbindungen kommen z. B. in Frage: Arylsulfonylcarbaminsäurechloride, Arylsulfonylcarbaminsäureester, AryJsulfonylharnstofie sowie N-Arylsulfonyl-N '-acylharnstoffe.
Die Herstellung der neuen Arylsulfonylharnstoffe kann e.ber auch so erfolgen, daß man Arylsulfonylamide der allgemeinen Formel
SO2-NH2
35
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben und Z' Tür Halogen, Alkoxy-, Alkylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen steht, umsetzt. Hierfür kommen die entsprechenden Carbamidsäurechloride, Urethane sowie gegebenenfalls acylierte Harnstoffe in Betracht. Ferner lassen sich die neuen Arylsulfonylharnstoffe auch so herstellen, daß man Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, mit N-Formylverbindungen der allgemeinen Formel
B--
in der A—A und B-habcn, umsetzt.
N-CH
-B die oben genannte Bedeutung
Die erfindungsgemäße Reaktion führt man ohne oder in geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung erhöhter Temperaturen gefördert werden muß. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Methoden. Die Reinigung kann durch Umfallen oder Umkristallisieren erfolgen.
Es ist auch möglich, Arylsulfonylthioharnstoffe der allgemeinen Formel
N-C-NH-SO2^
in der A—A, B—B und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren S-Alkylisothioharnstoffderivate durch Oxydation oder durch Einwirkung von Schwermetallsalzen (vgl. Houben-Weyl,4. Auflage, 8, S. 162 bis 163) oder Arylsulfonylguanidine der allgemeinen Formel
NH
N-C-NH-SO2-^ Jr-Y
in der A—A, B—B und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse in die entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
N-CO-NH-SO2-<x Jr-Y
in der A—A, B—B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, zu überführen.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten tetracyclischen Amine der allgemeinen Formel
NH
wird am folgenden Beispiel erläutert:
Cyclooctatetraen wird mit Maleinsäureanhydrid in bekannter Weise (W. R c ρ η c und Mitarbeiter.
Ann. 560, S.
der Formel
[1948]) zum tetracyclisthen Anhydrid
lisfche
CO
umgesetzt, das mit Ammoniak das Imid der Formel
CO
NH
CO
Hefen. Durch Reduktion erhält man daraus das Amin der Formel
NH2
Hydrierung der C=C-Doppclbindungen in dieser Verbindung liefert als Endprodukt die Verbindung der Formel
Beispiel 1
8,7 g 4,7-Endocyclobutenylen-. 15-hexahydroisoindol wurden in 100 ml Benzol verrührt und mit einer Lösung von 9,8 g p-Tosylisocyanat in 100 ml Benzol verrührt, wobei die Temperatur unter 5O0C gehalten wurde. Nach 4 Stunden wurden 15 g (81%) N-(Tosylaminocarbonyl) - 4,7 - endocyclobutenylen -/15- hexahydroisoindol abgesaugt.
" Farblose Kristalle; Schmp. 147 bis 148°C.
Beispiel 2
Fine Lösung von 6,8 g Phenylsulfoisocyanat in M) ml Benzol wird in 3 Minuten mit einer Lösung von 6.4 μ 4.7-Hndocyclobutenylen-, I 5-hexahydroisoindol in 30 ml Benzol versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 50'C gehalten wird. Nach zweitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur sind 9,9 g (75%) N - (Phenylsiilfonylaminocarbonyl) - 4.7 - endocyclobutenylen- 1 5-hexahydroisoindol ausgefallen.
Farblose Kristalle; Schmp. 171 bis 174°C.
Beispiel 3
Aus 8,8 g 4,7-Endocyclobutylenoctahydroisoindol und 9,85 g p-Tcsylisocyanat in 100 ml Benzol erhält man analog den beiden ersten Beispielen 17,6 g (94%)N-(Tosylaminocarbonyl)-4J-endocyclobutylenoctahydroisoindol.
Farblose Kristalle; Schmp. 172 bis 1740C (aus Methylenchlorid/Petroläther).
10
Beispiel 4
Aus 5,7 g p-Fluorbenzolsulfoisocyanat und 4,9 g 4,7-Endocyclobutylenoctahydroisoindol in 25 ml Benzol erhält man nach 24stündiger Reaktion bei Raumtemperatur 10 g (94%) N-(p-Fluorbenzolsulfonylaminocr\rbonyl)-4,7-endocyclobutylenoctahydroisoindol.
Farblose Kristalle; Schmp. 84 bis 87°C.
Beispiel 5
Aus 21g p-Chlorbenzolsulfoisocyanat und 17 g 4,7-Endocyclobutylenoctahydroisoindol in 60 ml Benzol erhält man 34 g (89%) N-(p-Chlorbenzolsulfonylaminocarbonyl) - 4,7 - endocyclobutylenoctahydroisoindol.
Farblose Kristalle; Schmp. 83 bis 85°C.
Die starke blutzuckersenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen aus den Beispielen 1 bis 5 ist aus nachfolgender Tabelle zu ersehen. Als Vergleichssubstanz diente Tolbutamid. Angegeben wird hierbei die Toxizität bei Ratte und Maus (Toxizitätsbereich) DL50 angegeben in Gramm Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Versuchstieres bei peroraler Applikation. Ferner wird in der Tabelle die Blutzuckersenkung in Prozent sowie die Dauer der Blutzuckersenkung und die dazu nötige Dosis in Milligramm Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht bei peroraler Applikation angegeben.
Toxizität Blut Dauer Dosis in
Ratte und zucker der mg/kg.
Maus senkung BlUl- p.o.
DL50 g/kg. zucker-
p.o. sen-
(%) kung 15
2-Λ g/kg 10-20 (Std.) 0,25-0,5
Tolbutamid 1,5-4,5 g/kg 10-20 4-6 0,5
Beispiel 1 1,5-4,5 g/kg 10-20 4-6 0,25-0,5
Beispiel 2 1,5-4,5 g/kg 10-20 4-6 5
Beispiel 3 1,5-4,5 g/kg 10-20 4-6 5
Beispiel 4 1,5-4,5 g/kg 10-20 4-6
Beispiel 5 4-6

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    indem man c) Arylsulfonylamide der allgemeinen Formel
    SO2-NH2
    N-C-NH-SO2^l
    in der A—A und B—B einzeln oder beide zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH2-Gruppen bedeuten und Y für ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder ein Halogenatom steht.
    2. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein tetracychsches Amin der allgemeinen Formel
    NH
    3°
    in der A—A und B— B einzeln oder beide zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH2-Gruppen bedeuten, mit Arylsulfonylisocyanaten der allgemeinen Formel
    SO2NCO
    SO2-NH-C-Z
    O
    in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit dem Amin unter Austritt von HZ reagiert, umsetzt, oder·
    40
    in der Y ein Wasserstaffatom, die Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, umsetzt, oder indem man b) ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel
    NH
    in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben, mit Arylsulfonylaminocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel
    60 in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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