DE2542702A1

DE2542702A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten

Info

Publication number: DE2542702A1
Application number: DE19752542702
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Franzmair
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1975-09-25
Filing date: 1975-09-25
Publication date: 1977-04-07
Also published as: DE2542702C2

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen
2-Aryl amino-2-imidazolinderivaten Aus der österreichischen Patentschrift Nr. 248 428, Nr. 250 344 und Nr. 250 345 ist bekannt, daß 2-Arylamino--2-imidazoline, insbesondere die Verbindung 2-(2',6'-Dichlorphenylamino )-2-imidazolin eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 741 947 sind ferner N-Aroylderivate dieser 2-Arylarnino-2-imidazoline, z.B. das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin bekannt geworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen. Sie verden durch Aroylierung der freien 2-Arylamino-2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden aromatischer Carbonsäuren erhalten, wobei der Säurerest gegen das am Anilinstickstoff gebundene H austauscht.
Es konnte nut gefunden werden, daß beim Umsatz von Aryli socyanidd ihalogeniden mit N-Aroyl ätbylendi aminen Aroylderivate der 2-Aryl arnino-2- imidazoline mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften entstehen, die den Säurerest nicht am Anilinstickstoff, sondern wie aus der Synthese klar hervorgeht, am'Imidazolinstickstof£ tragen.
Diese neuen Verbindungen sind Strrkturisomere der in der belgischen Patentschrift Nr. 741 947 beschriebenen Verbindungen, was durch physikalische Messungen, u.a. durch Mischschmelzpunkt und NMR beveisbar ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Arylamino-2-imidazolinderivaten der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder die Nitrogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß immer einer der Reste R1, R2 und R3 ungleich Wasserstoff ist, und R4 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist oder von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Phenylisocyaniddihalogenide der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet, mit N-AroylAthylendiaminen der allgemeinen Formel R4 - CO - NH - CH2CH2 - NH2 (III) in der R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0° C bis zum Siedepunkt des vervendeten Lösungsmittels unter Zusatz von säurebindenden Mitteln umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind großteils literaturbekannt und verden nach Aspinall, J.Org.Chem.6,895,899 (1941) oder in Analogie dazu hergestellt.
Diese Umsetzungen können grundsätzlich nach allen fur Acylierungsreaktionen bekannten Methoden ausgeführt werden, mit der Einschränkung, daß nur jene Solventien und säurebindenden Mittel zur Anwendung gelangen können, die mit einem Arylisocyaniddichlorid der Formel II nicht oder nur so langsam reagieren, daß der erwünschte Umsatz nicht oder nur unwesentlich beeinträchtigt wird. Als Ldsungsmittel kommen sowohl apolare Solventien wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, halogenierte Kohlenvasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, Chloro£orm, äther wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester wie z. L Essigsäureäthylester als auch polare Lösungsmittel wie Alkohole, besonders solche mit mehr als 2 C-Atomen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd in Frage.
Die Reaktion kann sowohl homogen als auch heterogen geführt werden. Bei heterogener Reaktionsführung sind als säurebindende Hittel besonders wäßrige Natron~ bzv. Kalilauge oder NaH, bei homogener Reaktions£ührung Natriwn bzw.
Kaliumalkoholate geeignet.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen schvache Basen sind, wird bevorzugt so aufgearbeitet, daß der Reaktionsansatz, gegebenenfalls nach Eindampfen und Aufnehmen in einem inerten Solvens wie Benzol oder Methylenchlorid mit verdünnten wäßrigen Säuren, bevorzugt In Salzsäure extrahiert, und die salzsauren Extrakte alkalisch gestellt werden, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen kristallin ausfallen.
Nach dem Abfiltrieren wird aus einem geeigneten Solvens, z.E; isopropanol, Acetonitril, Äthylacetat, Benzol, Toluol, umkristallisiert, wonach die erfindungsgemäßen Verbindungen in hoher Reinheit vorliegen.
Der Umsatz kann JzYischen 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Solvens, bevorzugt zwischen +10 und +500 C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige wenige Stunden bis zu 24 Stunden.
Als überraschend und nicht vorhersehbar ist zu werten, daß ein Amidstickstof£,wie er in Formel (III) vorliegt, auch bei milden Acylierungsmethoden vie eine Schotten-Baumann-Anordnung glatt mit einem Halogen des Arylisocyaniddihalogenides reagiert.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. ib sind einheitliche, gut kristallisierte Produkte. Die Struktur dieser Verbindungen ist insoferne nicht eindeutig bestimmbar, als offengelassen werden muß, ob die Doppelbindung im Imidazolin~ ring (Ia) oder exocyclisch (Ib) angeordnet ist. Sie weisen sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften auf. Besonders hervorzuheben sind hierbei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, in denen der Phenylring in 2- und 6-Stellung durch Halogen substituiert ist. Solche Verbindungen, in denen R4CO den Benzoyl-, m- oder p-Toluoylrest bedeutet, besitzen zvar ebenso eine blutdrucksenkende Wirkung wie die bekannten Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R4 gleich Wasserstoff und wie die im belgischen Patent Nr. 741 947 beschriebenen, am Aflilinstickstoff substituierten Aroylderivate dieser Verbindunge, die sedative Wirkungskomponente ist aber wesentlich weniger stark ausgeprägt. Ein besonders günstiges Verhältnis zwischen blutdrucksenkender Wirkung und sedativer Wirkung ist an jener Verbindung festzustellen, in der R4 CO Benzoyl bedeutet, sodaß bei Anwendung dieser Verbindung als gypotensivum die u.a, als unangenehme Nebenwirkung auftretende MUdigkeit wegällt, Alle diese Verbindungen werden oral ausgezeichnet resorbiert, insbesondere jene Verbindung mit R4CO gleich Benzoyl.
Die gleiche Wirkungsrichtung ist auch bei den anderen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, in denen der Phenylring in 2- und 6-Stellung durch Halogen substituiert ist, zu beobachten, wenn auch in verschiedenem AuSmaß.
Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung lot sich hiebei leicht durch Feststellung des Vorhandenseins des Carotissinusreflexes an narkotisierten kaninchen nach Verabreichung der genannten Verbindungen in Dosen von 100 Mikrogramm/kg ermitteln. Dieser ReElex ist bei der Verabreichung der gleichen Dosis an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino )-2-imidazolin fast völlig unterdrückt. Ferner vird er auch am unveränderten Verhalten von wachen Mäusen nach Verabreichung von 5 oder 10 mg/kg,insbesondere des 1-BenzOyl-2-(2x,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolins sichtbar.
Die genannten Verbindungen der Formel la bzw. ib mit R4CO mit der Bedeutung Benzoyl-, m- oder p-Toluoyl können daher in der Medizin als Hypotensiva in allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen oder lnj ek tions lösungen verabreicht werden.
Dazu kannen je nach Darreichungsform entweder die freien Basen oder die Salze eingesetzt werden. Als Salze dienen z.B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren vie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, Chlor theophyllinate oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1: 1,64 g (10 m Mol) N-Benzoyläthylendiamin verden in 100 ml Benzol gelöst, mit 25 ml Wasser unterschichtet, unter kräftigem Rühren auf 500 C ervärmt und dazu gleichzeitig eine Lösung von 2,31 g (10 m Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 20 ml absolutem Benzol und 20 ml In NaOH innerhalb 75 Minuten zugetrop£t. Dann wird nach 3 Stunden bei 500 C nachgerahrt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird noch 1 Mal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die beiden benzolischen Phasen werdenuereinigt, mit Wasser gevaschen und 3 Mal mit je 75 ml In Salzsäure extrahiert.
Die salz sauren Extrakte werden vereinigt, 1 Mal mit Äther gewaschen und mit Soda alkalisch gestellt, wobei 650 mg (19,4 X) rohes 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-; imidazolin erhalten werden. Nach Umkristallisation aus isopropanol erhält man 480 mg. Fp = 160 - 1620 C.
Beispiel 2: 3,84 g (20 m Mol) N-Benzoyläthylendiamin werden mit 4,62 g (20 m Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid und 40 ml 1n NaOH bei 10 - 150 C analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (18,0 X der Theorie) rohes 1-Benæoyl-2-t22,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhalt man 950 mg (das sind 14,2 % der Theorie) mit dem Fp = 160 - 1620 C.
Beispiel 3s 1,64 g (10 m Mol) N-BensoylAthylendiamin werden in 60 ml absolutem THF gelöst, mit 0,48 mg (20 m Mol) NaH (entsprechend 0,90 g einer 55%igen Dispersion) versetzt und 30 Minuten bis zur beendeten Gasentvicklung gerührt.
Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,31 g (10 m Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 20 ml abs. THF zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung etwas erwärmt. Es vird noch 2 Stunden bei Raum~ temperatur nachgerührt, eventuell noch vorhandenes NaH vorsichtig mit Wasser zersetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und 3 Mal mit je 75 ml In Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, mit Sodalösung alkalisch gestellt, wobei ein tristallisat anfällt. Dieses vird filtriert und noch feucht aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,02 g 2-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (das sind 30,5 X der Theorie) mit dem Fp = 160 - 1620 C.

Claims

Patent ansprüche : 9 Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Arylamino-2-imidazolinderivaten der allgemeinen Formel oder in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder die Nitrogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß immer einer der Reste R1, R2 und R3 ungleich Wasserstoff ist, und R4 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß Phenylisocyaniddihalogenide der allgemeinen Formel in der R1> R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen, vorzugsveise Chlor bedeutet, mit N-Aroyläthylendiaminen der allgemeinen Formel R4 - CO - NH - CH2CH2 - NH2 e (III) in der R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter Zusatz von säurebindenden Mitteln umgesetzt werden, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia bzv. Ib als freie Basen oder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen vcm +100 C bis +500 C durchgeführt wird.