DE2542702C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolinInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
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Description
(1)
C = O
C6H5
C6H5
oder von dessen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch ge kennzeich η et, daß
!,o-Dichlorphenylisocyaniddichlorid der Formel II
N = C
CI
Cl
oder von dessen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichne*, daß 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid
der Formel II
mit N-Benzoylathylendiamin in einem gegenüber
den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmittels unter Zusatz von wäßriger Natron- oder Kalilauge oder Natriumhydrid
oder von Natrium- oder Kaliumalkohoiaten als. säurebindende Mittel umgesetzt wird und die so
erhaltene Verbindung der Formel I auf übliche Weise als freie Base oder als Salz isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung bei einer Temperatur von + 10°C bis +50° C durchgeführt wird.
Aus den Patentschriften AT 2 48 428, AT 2 50 344 und
AT 2 50 345 ist bekannt, daß 2-Arylamino-2-imidazoline. insbesondere die Verbindung 2-(2,6-Dichlorphenyiamino)-2-imidazolin
eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.
Aus der BE 7 41947 sind ferner N-Aroylderivate
dieser 2-Arylamino-2-imida/oline. z. B. das 2-[N-Benzoyl-(2.6-dichlorphcnyl)-aminoJ-2-imiclazolin
bekanntgeworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen. Sie werden durch
Aroylierung der freien 2-Arylamino-2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden aromatischer Carbonsäuren
erhalten, wobei der Säurerest gegen das am Anilinsticksioff gebundene H austauscht.
Es konnte nun gefunden werden, daß beim Umsatz
von 2.6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid mit N- Benzoyläthylendiamin
ein Bcnzoyldcrivat des 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin
mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften entsteht, welches den Säurerest
nicht am Anilinstickstoff, sondern wie aus der Synthese klar hervorgeht, am Imidazolinstickstoff trägt.
Diese Verbindung ist ein Strukturisomeres der in der BE 7 41 947 beschriebenen Verbindung 2-[N-Benzoyl-(2.6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin.
was durch physikalische Messungen, u.a. durch Mischschmelzpunkt und
Cl
N = C
Cl
mit N-Benzoyläthylendiamin in einem gegenüber den
Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 00C bis zum Siedepunkt des verwendeten
;n Lösungsmittels unter Zusatz von wäßriger Natron- oder Kalilauge oder Natriumhydrid oder von Natrium- oder
Kaliumalkohoiaten als säurebindende Mittel umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formet I auf
übliche Weise als freie Base oder als Salz isoliert wird.
r. N-Benzoyläthylendiamin kann nach dem Verfahren von Aspinall, J. Org. Chem. 6. 895-899 (1941). auf
einfache Weise hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich nach allen für
Acylierungsreaktionen bekannten Methoden ausgeführt werden, mit der Einschränkung, daß nur jene Solventien
und säurebindenden Mittel zur Anwendung gelangen können, die mit dem 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid
der Formel Il nicht oder nur so langsam reagieren, daß der erwünschte Umsatz nicht oder nur unwesentlich
4» beeinträchtigt wird. Als Lösungsmittel kommen sowohl
apolare Solventien wie z. B. Benzol. Toluol. Xylol. Cyclohexan. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B.
Methylenchlorid. Chloroform. Äther wie z. B. Diäthyläther.Tetrahydrofuran.
Dioxan. Este:; wie z. B. Essigsäu-
">" reäthylester als auch polare Lösungsmittel wie Alkohole,
besonders solche mit mehr als 2 C-Atomen. Acetonitril. Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid in
Frage.
Die Reaktion kann sowohl homogen als auch
Vi heterogen geführt werden. Bei heterogener Reaktionsführung sind als säurebindende Mittel besonders
wäßrige Natron- bzw. Kalilauge oder Natriumhydrid, bei homogener Reaktionsführung Natrium- bzw. KaIiumalkoholate
geeinget.
mi Da die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung
eine schwache Base ist, wird bevorzugt so aufgearbeitet, daß der Reaktionsansatz, gegebenenfalls nach Eindampfen
und Aufnehmen in einem inerten Solvens wie Benzol oder Methylenchlorid mit verdünnten wäßrigen
■>> Säuren, bevorzugt in Salzsäure extrahiert, und die
salzsauren Extrakte alkalisch gestellt werden, wobei die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kristallin
ausfällt. Nach dem Abfiltrieren wird aus einem
geeigneten Solvens, z. B. Isopropanol, Acetonitril,
Äthylacetat, Benzol, Toluol, umkristallisiert, wonach
1 -Benzoyl^-^e-dichlorphenylaminoj^-imidazolin in
hoher Reinheit vorliegt.
Der Umsatz kann zwischen 00C und de:n Siedepunkt
des verwendeten Solvens, bevorzugt zwischen +10 und +500C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt
einige wenige Stunden bis zu 24 Stunden.
Als überraschend und nicht vorhersehbar ist zu werten, daß ein Amidstickstoff.wieerin N-Benzoyläthy-Iendiamin
vorliegt, auch bei milden Acylierungsmethoden, beispielsweise einem Schotten-Baumann-Verfahren,
glatt mit 2,6-DichlorphenyIisocyaniddichlorid reagiert.
Die Verbindung der Formel I ist ein einheitliches, gut kristallisiertes Produkt. Die Verbindung kann nicht nur
in der in Formel I gezeigten Struktur mit einer Doppelbindung im Imidazolring, sondern auch in der
dazu tautomeren Form vorliegen, bei der die Doppelbindung exocycl&iJi angeordnet ist und der Imidazolring
vollständig gesättigt ist Sie weist sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften auf. 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
der Formel I besitzt zwar ebenso blutdrucksenkende Wirkung wie das bekannte am Imidazolstickstoff unsubstituierte 2-(2,6-DichlorphenyIamino)-2-imidazolin
und wie das in der BE 7 41 947 beschriebene, am Anilinstickstoff substituierte
2-[N-Benzoyl-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin,
die sedative Wirkungskomponente ist aber wesentlich weniger stark ausgeprägt. Bei der erfindungsgemäß
hergestellten Verbindung ist ein besonders günstiges Verhältnis zwischen blutdrucksenkender
Wirkung und sedativer Wirkung festzustellen, so daß bei Anwendung dieser Verbindung "Js Hypotensivum die
u. a. als unangenehme Nebenwirkung auftretende Müdigkeit wegfällt. Die Verbindung der Formel I wird
oral ausgezeichnet resorbiert.
Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung läßt sich hierbei leicht durch Feststellung des
Vorhandenseins des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der Verbindung der
Formel I in Dosen von 100 Mikrogramm/kg ermitteln. Dieser Reflex ist bei der Verabreichung der gleichen
Dosis an 2-(2,6-Dichlorphenylarnino)-2-imidazolin fast völlig unterdrückt. Das Fehlen der sedativen Wirkung
wird auch am unveränderten Verhalten von wachen Mäusen nach Verabreichung von 5 oder 10 mg/kg
l-Benzoy!-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolins
sichtbar.
sichtbar.
l-Benzoyl-2-(2.6-dichlorphenylamino)-2-imidazo!in kann daher in der Medizin als Hypotensivum in allen für
pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen.
Lösungen oder Injektionslösungen verabreicht werden.
Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freie Base oder die Salze eingesetzt werden. Als Salze
dienen z. B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate,
8-ChIortheophyllinate oder Salze mit sauren synthetischen
Harzen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand folgender
Beispiete näher erläutert werden.
1,64 g (lOmmol) N-Benzoyläthylendiamin werden in
" 100 ml Benzol gelöst, mit 25 ml Wasser unterschichtet, unter kräftigem Rühren auf 50° C erwärmt und dazu
gleichzeitig eine Lösung von 231 g (lOmmol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid
in 20 ml absolutem Benzol und 20 ml In NaOH innerhalb 75 Minuten
' > zugotropft Dann wird nach 3 Stunden bei 50° C
nachgerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Phasen getrennL Die wäßrige Phase wird noch lmal mit
100 ml Benzol extrahiert. Die beiden benzolischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und
-'" 3mal mit je 75 ml In Salzsäure extrahiert. Die
salzsauren Extrakte werden vereinigt, lmal mit Äther gewaschen und mit Soda alkalisch gestellt, wobei
650 mg (19,4%) rohes l-Benzoyl-2-(2,6-dichIorphenylamino)-2-imidazolin
erhalten werden. Nach Umkri-
-'"' stallisation aus Isopropanol erhält man 480 mg.
Fp.= 160-162° C.
3,84 g (20 mmol) N-Benzoyläthylendiamin werden mit
;" 4,62 g (20 mmol) 2,6-DichlorphenyIisocyaniddichlorid
und 40 ml In NaOH bei 10- 150C analog Beispiel 1
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (18,0% der Theorie) rohes l-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin.
Nach Umkristallisation aus Isopropa-
'>'· nol erhält man 950 mg (das sind 14,2% der Theorie) mit
dem Fp.= 160-162°C.
1,64g (lOmmol) N-Benzoyläthylene^amin werden in
60 ml absolutem THF gelöst, mit 0,48 mg (20 mmol) NaH (entsprechend 0,90g einer 55%igen Dispersion)
versetzt und 30 Minuten bis zur beendeten Gasentwicklung gerührt. Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur
eine Lösung von 2,31 g (10 mmol) 2,6-Dichlorphe-
4"> nylisocyaniddichlorid in 20 ml abs. THF zugetropft,
wobei sich die Reaktionslösung etwas erwärmt. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt,
eventuell noch vorhandenes NaH vorsichtig mit Wasser zersetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in
'<" Me'hylenchlorid aufgenommen und 3mal mit je 75 ml
1 η Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, mit Sodalösung alkalisch gestellt,
wobei ein Kristallisat anfällt. Dieses wird filtriert und noch feucht aus Isopropano! umkristallisiert. Man erhält
">"> 1,02 g 2-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
(das sind 30,5% der Theorie) mit dem Fp.= 160— 162° C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von !-BenzoyI-2-(2,6-dichIorphenyIamino)-2-imidazolin
der Formel I
C = O
NMR beweisbar ist
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von l-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazoIin
der Formel I
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752542702 DE2542702C2 (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752542702 DE2542702C2 (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2542702A1 DE2542702A1 (de) | 1977-04-07 |
| DE2542702C2 true DE2542702C2 (de) | 1983-11-10 |
Family
ID=5957353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752542702 Expired DE2542702C2 (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| NL7711390A (nl) * | 1977-10-18 | 1979-04-20 | Philips Nv | Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen. |
| DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
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| US5238962A (en) * | 1983-03-03 | 1993-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzamide derivatives |
Family Cites Families (2)
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|---|---|---|---|---|
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| AT330769B (de) * | 1974-04-05 | 1976-07-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen |
-
1975
- 1975-09-25 DE DE19752542702 patent/DE2542702C2/de not_active Expired
Also Published As
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|---|---|
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