AT334891B - Verfahren zur herstellung neuer alfa,alfa-diarylimidazol-2-methanole und ihrer salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer alfa,alfa-diarylimidazol-2-methanole und ihrer salzeInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a, a-Diarylimidazol-2-methanole der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R bis Rio, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-oder tert. Butylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder tert.
Butylgruppe darstellt, R und R12, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch Halogen oder Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeuten und R13 einWasserstofEa. tom, eineNiederal- kyl-, Niederalkoxymethyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenylalkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenylnieder-alkoxymethyl- oder gegebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Alkyl substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit Säuren.
Der Ausdruck "Niederalkyl"- bzw. "Niederalkoxygruppe" bedeutet Gruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der Ri3, die gleiche Bedeutung wie R hat oder eine nicht von R umfasste hydrolytisch, oxydativ oder hydrogenolytisch entfernbare Gruppe bedeutet und die andern Symbole R die vorstehend angegebene Bedeu- tung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der die einzelnen Symbole R bis R die oben angeführte Bedeutung haben und R ein Alkalimetallatom oder einen reaktiven metallorganischen Rest, wie eine -MgX-Gruppe, wobei X ein Halogenatom darstellt, bedeutet, umsetzt, den Rest R vom erhaltenen metallorganischen Komplex hydrolytisch abspaltet, wodurch ein tertiärer Alkohol der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine entsprechende Verbindung,
die an einem Stickestoffatom des Imida zolringes den Rest R13, trägt, erhalten wird, gegebenenfalls, wenn der Rest am Stickstoffatom des Imidazolringes nicht dem gewünschten Rest R entspricht, diesen Rest R hydrolytisch, oxydativ oder hydrogenolytisch entfernt und gegebenenfalls den ge- wünschten Rest R einführt und die erhaltene Base mit einer Säure gegebenenfalls in ein Salz überführt.
13
<Desc/Clms Page number 2>
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) wird vorzugsweise in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, oder in einem Lösungsmittelge-
EMI2.1
Wenn R131 einen hydrolytisch, oxydativ oder hydrogenolytisch abspaltbaren, unter die Definition von R fallenden Rest bedeutet, kann das Reaktionsprodukt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (11) und (III) sowohl ein Zwischenprodukt als auch ein Endprodukt sein.
Beispiele für leicht abspaltbare Reste R in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) sind p-Toluolsulfonyl-, Benzyloxymethyl- und Alkoxyalkylgruppen, wobei die Methoxymethylgruppe bevorzugt ist. Alle diese Gruppen lassen sich hydrolytisch abspalten, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die hydrolytische Entfernung des Restes Ri3, kann spontan erfolgen, wenn das Reaktionsprodukt aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (11) und (III) hydrolysiert wird. Wenn dies nicht der Fall ist, kann der Rest R durch Erhitzen einer wässerigen Lösung des erhaltenen tertiären Alkohols der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, unter Säure- oder Basezusatz abgespaltet werden.
Wenn R ein oxydativ entfernbarer Rest ist, z. B. dieAUyl-, Vinyl-oder Prop-1-enylgruppe, kann dieser von dem erhaltenen tertiären Alkohol durch Oxydation mit Permanganat, z. B. Kaliumpermanganat, unter Zusatz einer wässerigen Alkalihydroxydlösung entfernt werden. Die oxydative Entfernung der Allyl-
EMI2.3
pelbindung kann durch vorherige Behandlung mit einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert. butylat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, erreicht werden.
Wenn reine Benzylgruppe bedeutet, kann diese durch Hydrierung abgespalten werden. Geeignete Hydrierungsmittel, wie Natrium in flüssigem Ammoniak, können mit gegebenenfalls vorhandenen Halogensubstituenten an den Phenylresten reagieren. Im allgemeinen sind Halogenatome umso fester gebunden, je niedriger ihre Ordnungszahl ist. Infolgedessen ist die Verwendung einer Benzylgruppe als Schutzgruppe nur dann zu empfehlen, wenn die Symbole R bis R ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten.
Die Einführung des Restes R in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R13 ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem geeigneten Alkyl-, Alkoxymethyl-, gegebenenfalls substituierten Phenylalkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Phenylalkoxymethyl- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonylhalogenid, z. B. einem Chlorid oder Bromid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, und einer katalytischen Menge Natriumjodid oder Kaliumjodid durchgeführt.
Wenn R oder R 2 eine entsprechend substituierte oder eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, leicht hydrolytisch zersetzt. Aus diesem Grund ist in solchen Fällen die Verwendung einer hydrolytisch abzuspaltenden Gruppe E!, zu vermeiden.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) kann hergestellt werden, indem man eine Verbin-
<Desc/Clms Page number 3>
dung der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der Ri6 ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Lithiumatom, oder eine -MgX-Gruppe, worin X ein Ha-
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit analgetischer und appe- titzügeInder Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R 13 ein Wasserstoffatom oder, wenn R und Ri2 Wasserstoffatome oder einer dieser Reste oder beide einen Niederalkylrest darstellen, eine Niederalkoxymethyl-oder Phenyl-nieder-alkoxymethylgruppe, in der der Phenylring gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet, sind wertvolle Analgetika. Diese Verbindungen haben auch eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine appetitzügelnde Wirkung auf. Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R kein Wasserstoffatom darstellt, oder, wenn
EMI3.5
sowie deren Salze.
In bevorzugten analgetisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeuten R ein Halo-
EMI3.6
meisten bevorzugten Verbindungen sind : α,α-Bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol a, α-Bis- (chlorphenyl)-1-methoxymethylimidazol-2-methanol
EMI3.7
und 1- Methoxymethyl)-α-phenyl-α- (p-trifluormethylphenyl)-imidazol-2-methanol.
Analgetika werden im allgemeinen je nach ihrer Wirkung in zwei Hauptgruppen eingeteilt. Nach ihren am
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besten bekannten Vertretern werden diese Gruppen als a) Morphin-Analgetika und b) Acetylsalicylsäure-Analgetika bezeichnet. Analgetika der ersten Gruppe weisen eine stärkere Wirkung auf. Von ihnen ist aber bekannt, dass sie beträchtliche, gelegentlich ernste, unerwünschte Nebenwirkungen, wie eine starke sedative Wirkung, Atmungsdepression, Suchtgefahr, physische Abhängigkeit und Intestinalstorungen, hervorrufen. Von den Analgetika der zweiten Gruppe ist ebenfalls bekannt, dass sie Nebenwirkungen hervorrufen, die auf Grund der verschiedenartigen Strukturen der zu dieser Gruppe gerechneten Verbindungen von Magenstörungen durch Salicylsäurederivate bis zu Agranulozytose durch Aminopyrin variieren können.
Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) konnte durch folgende Tests gezeigt werden : a) Test nach Carrol und Lim, unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere (M. V. Carrol und R. K. S.
Lim, Archiv. int. Pharmadocyn., Bd. 125 [1960], S. 383). b) Test nach Randall und Selitto unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere (L. O. Randall und J. J.
Selitto, Archiv. int. Pharmacodyn., BdH1 [1957], S. 409 bis 419). c) Test nach d'Amour-Smith (Schlag auf den Schwanz), unter Verwendung von Ratten (F. E. d'Amour und
D. I. Smith, J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 72 [1941], S. 74 bis 79). d) Test mit erhitzer Platte, unter Verwendung von Mäusen (G. Woolfe und A. D. Mac Donald, J. Pharma- col. Exptl. Ther., Bd. 80 [1944], S. 300 bis 307).
Test (a) ermöglicht eine gewisse Differenzierung zwischen Analgetika vom Morphin- und Acetylsalicyl- säuretyp. Bei Test (b) sind Analgetika beider Gruppen aktiv. Test (c) führt bei sehr starken Analgetika, wie Morphin, zu positiven Ergebnissen. Test (d) ist nicht sehr spezifisch. In allen erwähnten Tests zeigen die oben als bevorzugte Analgetika bezeichneten Verbindungen bei oraler und parenteraler Verabfolgung eine starke Aktivität.
Die nachstehenden Ergebnisse wurden mit o ;, a-Bis- (p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) erhalten : Die AD 100 (die Dosis, die die Schmerzschwelle um 100% heraufsetzt) von Verbindung A imRandallSelli-
EMI4.1
Durch diesen Test lässt sich rasch einepotentielle physische Abhängigkeit, wie sie bei Morphin angetrof- fen wird, feststellen. Im Vergleich zu einer Reihe von Morphin-Analgetika fällt dieser Test für die Verbindung A negativ aus, d. h. sie ruft keine Abhängigkeit hervor.
Die folgenden Untersuchungen wurden durchgeführt, um festzustellen, ob die Verbindung A bestimmte Nebenwirkungen zeigt, die bei Morphinverarbreichung auftreten : f) Beobachtung des Verhaltens von Hunden nach Verabreichung eines Analgetikums :
Es ist bekannt, dass Morphin bei Hunden Erbrechen und eine Atmungsdepression hervorruft. Demgegenüber tritt bei Verabreichung der Verbindung A keine dieser Erscheinungen auf. Jedoch wurden nach Verabfolgung dieser Verbindung eine leichte Stimulierung und eine leichte antagonistische Wirkung gegen Narkose und durch Narkose induzierte Atmungsdepression festgestellt. g) Beobachtung des Verhaltens von Katzen nach Verabfolgung eines Analgetikums :
Morphin ruft bei Katzen eine so starke Erregung hervor, dass ihr Verhalten vollständig unkontrollierbar wird.
Bei Verabfolgung der Verbindung A wird überhaupt keine Erregung beobachtet. h) Beobachtung des Verhaltens von Ratten nach Verabfolgung eines Analgetikums :
Morphin ruft bei Ratten eine sedative Wirkung hervor, während bei Verabfolgung der Verbindung A eine aktivierende Wirkung beobachtet wird.
Die Stärke der analgetischen Wirkung der aktivsten erfindungsgemäss erhältlichen 0/., 0/. - Diarylimidazol- -2-methanol ist mit der von Morphin vergleichbar. Diese Verbindungen weisen nicht die ernsten Nebenwirkungen wie Morphin auf und können deshalb nicht als morphinähnlich bezeichnet werden. Möglicherweise müssen sie einer dritten Gruppe von Analgetika zugerechnet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als freie Basen oder als pharmakologisch verträgliche Salze, d. h. Salze, die in den verwendeten therapeutischen Dosen dem Organismus nicht schädlich sind, verabfolgtwerden. Es können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, Beispiele für organische Säuren sind Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Embonsäure.
Die Dosierung und die Verabreichungsform hängen von dem zu behandelnden Individuum ab. Bei Ver-
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wendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Appetitzügler liegt die tägliche orale Dosis bei erwachsenen Menschen bei 25 bis 200 mg. Die Verbindungen mit analgetischer Wirkung werden auf oralem Wege in täglichen Dosen von 5 bis 100 mg/Person verabfolgt. Injektionslösungen für analgetische Zwekke weisen im allgemeinen eine Konzentration von 0,5 bis 2 mg/ml auf.
Die gegenständlichen Verbindungen können zusammen mit pharmakologisch verträglichen Zusatzstoffen, z. B. Lactose oder Stärke, zu Tabletten oder Pillen konfektioniert werden. Diese können Gleitmittel, wie Kalzium- oder Magnesiumstearat, enthalten. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, eingearbeitet werden. Diese Kapseln enthalten den Arzneistoff allein odeur einmischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel. Die in Frage stehenden Verbindungen können auch in eine für eine parenterale Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Es können Suspensionen oder Emulsionen in sterilem Wasser oder in für die Herstellung von injizierbaren Präparaten üblichen Lösungsmitteln, wie pflanzlichen Ölen, z. B. Olivenöl, oder sterile Lösungen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel l : a- (p-Chlorphenyl)-o !-phenylimidazol-2-methanol :
Eine Lösung von 17, 2 g 2-Benzoylimidazol (A. Sonn und P. Greif, Ber., Bd. 66 [1933], S. 1900) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise einem Grignard-Reagens, das aus 5,8 g Magnesium und 45, 9 g 1-Brom-4-chlorbenzol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden ist, zugesetzt.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung 1/2 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen. Die Lösung wird mit konz. Ammoniaklösung neutralisiert und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropanol zu einem Produkt mit Fp. 162 bis 1650C. Ausbeute : 50%.
Beispiel 2: α- (m-Chlorphenyl)-α-phenylimidazol-2-methanol-hydrogenmaleat:
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von äquivalenten Mengen l-Brom-3-chlorbenzol an Stelle von 1-Brom-4-chlorbenzol das Produkt a- (m-Chlorphenyl)-α-phenylimidazol-2-methanol, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Toluol und Petroläther vom Siedebereich 28 bis 400C einen Fp. von 174 bis 1750C aufweist.
Diese Verbindung wird in das entsprechende Maleat umgewandelt, indem sie in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure im gleichen Lösungsmittel versetzt wird. Das Salz wird zweimal aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther und anschliessend aus einer Mischung von Aceton und Di- äthyläther umkristallisiert. Man erhält ein Produkt mit Fp. 151 bis 1530C.
Beispiel 3 : Auf ähnliche Weise, wie dies in den vorgehenden Beispielen beschrieben ist, werden
EMI5.1
EMI5.2
<tb>
<tb>
Nr. <SEP> R <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> R8 <SEP> R11 <SEP> R12 <SEP> R131) <SEP> Fp. <SEP> (OC)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> TOS <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140 <SEP>
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 158 <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> TOS <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151 <SEP>
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 200 <SEP>
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> TOS <SEP> 151 <SEP> - <SEP> 153 <SEP>
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 195-197 <SEP> (HC1 <SEP> :
<SEP> > 200) <SEP>
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> BOM <SEP> 114, <SEP> 5-117
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MOM <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 146 <SEP>
<tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> MOM <SEP> 149, <SEP> 5-150, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 199-200, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> TOS <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 146 <SEP>
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 192-194
<tb> 13 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> TOS <SEP> 165-167
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<tb> Tabelle <SEP> (Fortsetzung):
<tb> (FortNr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> R8 <SEP> R11 <SEP> R12 <SEP> R13 <SEP> Fp.( C)
<tb> 50 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> PHÄ <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 165
<tb> 51 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 186 <SEP>
<tb> 52 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CLB <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 173 <SEP>
<tb> 53 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 191 <SEP>
<tb> 54 <SEP> H <SEP> H <SEP> CF <SEP> H <SEP> CF <SEP> H <SEP> H <SEP> MOM <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 161 <SEP>
<tb> 55 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> BOM <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 141 <SEP>
<tb>
TOS Toluol-p-sulfonyl
BOM = Benzyloxymethyl
MOM = Methoxymethyl
PRE = 1-Propenyl
VIN = Vinyl
ALL =
Allyl
BEN Benzyl PHÄ = Phenäthyl
CLB p-Chlorbenzyl.
2) Zersetzung.
3) Hydrogenmaleat.
4) Das NMR- und UR-Spektrum, die titrimetrischen Bestimmungen und die Elementaranalyse stimmen mit der angenommenen Struktur überein. Die Dünnschichtchromatographie ergibt das Vorhandensein nur einer Komponente.
Die Entfernung bzw. die Einführung eines Substituenten am Stickstoffatom der Imidazolgruppe wird in den folgenden Beispielen erläutert.
EMI7.3
s piel 4 : Q !- (p-Bromphenyl)-a-phenylimidazol-2-methanol :- methanol, 160 ml 2n Salzsäure (0,156 Mol) und etwa 500 ml Wasser wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Mischung abgekühlt und durch Zusatz von Ammoniak alkalisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Aktivkohle in siedendem Toluol behandelt und aus Toluol zu einem Produkt mit Fp. 156 bis 1580C kristallisiert. Ausbeute 76%.
Beispiel 5: α-(p-Chlorphenyl)-α-phenylimidazol-2-methanol:
Etwa 17 g (0,042 Mol) 1-[(Benzyloxy)-methyl]-α-(p-chlorphenyl)-α-phenylimidazol-2-methanol werden in einer Mischung von 85 ml Eisessig, 8,5 ml Wasser und 8, 5 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Essigsäure abdestilliert und die Base durch Zusatz von 2n Natriumhydroxydlösung freigesetzt. Nach Kristallisieren aus Isopropanol erhält man ein Produkt mit Fp. 162 bis 1650C. Ausbeute : 40%.
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beute 90%.
Beispiel 7 : a- (o-tert. Butylphenyl)-α-phenylimidazol-2-methanol:
Eine Lösung von 10,0 g (0, 03 Mol) α- (o-tert. Butylphenyl)-α- phenyl-1-vinylimidazol-2-methanol in
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festes Kaliumpermanganat zugesetzt (Gesamtmenge Permanganat 0, 12 Mol). Das gebildete Mangandioxyd wird abfiltriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt, eingeengt bis nahezu zur Trockne und dann in Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, in warmem Aceton gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und durch Wasserzugabe ausgefällt. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert, Man erhält das gewünschte Produkt mit Fp. 185 bis 186 C. Ausbeute : 57%.
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Beispiel 8-a, a, 4 (5)-Tris- (p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol :
Bei 0 bis 5 C werden 425 ml einer 4%igen wässerigen Kaliumpermanganatlösung innerhalb von 1 h tropfenweise einer Lösung von 16, 7 g (0,0356 Mol) 01, 01, 4 (oder 5)-Tris- (p-chlorphenyl)-1- (1-propenyl)-imid- azol-2-methanol in einer Mischung von 220 ml Pyridin und 220 ml 0, 5n. Natriumhydroxydlösung in Äthanol zugesetzt. Anschliessend werden der Reaktionsmischung 4, 4 g Kaliumpermanganat in kleinen Portionen zugefügt. Hierauf wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das gebildete Mangandioxydwird abfiltriert und das Filtrat mit Natriummetabisulfit und Aktivkohle entfärbt. Dann wird das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in Wasser suspendiert, die wässerige Phase mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer möglichst geringen Menge siedendem Isopropanol gelöst. Hierauf wird
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stallisiert. Fp. 184 bis 185 C. Ausbeute : 26%.
Bei s pie 1 9 : l-Allyl-a- (p-chlorphenyl) -a-phenylimidazol-2-methanol :
Eine Mischung von 3,4 g (0,028 Mol) frisch destilliertem Allylbromid, 7 g (0,025 Mol) a- (p-Chlorphe- nyl)-Q ;-phenylimidazol-2-methanoi (hergestellt gemäss Beispiel 1), 1, 2 g (0, 030 Mol) Natriumhydroxyd, 0, 050 g Pikrinsäure und 50 ml Acetonitril wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die warme Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 600C gewaschen und dreimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält die gewünschte Verbindung mit Fp. 165 bis 165, 5 C. Ausbeute : 43%.
Beispiel 10: α,α-Bis-(p-chlorphenyl)-1-methylimidazol-2-methanol:
Eine Suspension von 9, 6 g (0,030 Mol) a, a-Bis- (p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol in 100 ml Acetonitril wird bei 600C mit 500 mg Pikrinsäure, 300 mg Kaliumjodid und 1, 45 g (0,036 Mol) Natriumhydroxyd versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h gerührt und anschliessend bei 550e tropfenweise mit einer Lösung von 4, 7 g (0, 033 Mol) Methyljodid in 25 ml Acetonitril versetzt. Die Mischung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Wasser und Diäthyläther extrahiert. Der Feststoff wird abfiltriert und die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die beiden Feststoffe werden vereinigt und zweimal aus Isopropanol und zweimal aus Toluol umkristallisiert und mit Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800e gewaschen. Man erhält das gewünschte Produkt mit Fp. 190 bis 191 C. Ausbeute : 19%.
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und einigen Kaliumjodidkristallen versetzt und das Gemisch auf 50 C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 5, 2 g Benzyloxymethylohlorid in 50 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung 4 h unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Mischung abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und die Suspension mit Diäthyl- äther extrahiert.
Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Anschliessend wird das Produkt viermal mit 75 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C zum Sieden erhitzt und der Petroläther jeweils abdekantiert. Dann wird das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert und 10 h unter vermindertem Druck bei 110 C getrocknet.
Man erhält das gewünschte Produkt mit Fp. 139 bis 1410C. Ausbeute : 19%.
Beispiel 12: 1-Benzyl-α,α-bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol:
Eine Lösung von 19,2 g α,α-Bis- (p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol und 3 g Natriumhydroxyd in 250 ml Acetonitril wird 1 h unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden 500 mg Pikrin- säure, einige Kaliumjodidkristalle und eine Lösung von 11, 3 g Benzylbromid in 100 ml Acetonitril zugesetzt. Dann wird die Mischung 4 h unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt und hierauf über Nacht stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in 3 l Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wird mit einer ge-
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gedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther kristallisiert.
Man erhält die gewünschte Verbindung mit Fp. 167 bis 16Boe. Ausbeute : 40%.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer o :, o'-Diarylimidazol-2-methanole der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R1 bis R die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder tert.Butylgruppe darstellt, R und RI2 a die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch Halogen oder Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeuten, und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxymethyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl- oder Trifluormethyl substituierte Phenylalkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenyl-nieder-alkoxymethyl- oder gebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Alkyl substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 in der R,die gleiche Bedeutung wie R hat oder eine nicht von R um & sste, hydrolytisch, oxydativ oder hydrogenolytisch entfernbare Gruppe bedeutet und alle andern Symbole die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 EMI9.4 deutet, umsetzt, den Rest R von dem erhaltenen metallorganischen Komplex hydrolytisch abspaltet, wodurch ein tertiärer Alkohol der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine entsprechende Verbindung, die an einem Stickstoffatom des Imidazolringes den Rest R trägt, erhalten wird, gegebenenfalls, wenn der Rest am Stickstoffatom des Imidazolringes nicht dem gewünschten Rest R 13 entspricht, diesen Rest R, hydrolytisch,oxydativ oder hydrogenolytisch entfernt und gegebenenfalls den gewünschten Rest R einführt und die erhaltene Base mit einer Säure gegebenenfalls in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- <Desc/Clms Page number 10> meinen Formel (III) einsetzt, in der R ein Lithiumatom oder einen Rest -MgX, wobei X ein Halogenatom darstellt, bedeutet.3. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt. EMI10.1 5. Verfahren nachAnspruch3, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn eine -MgX-Gruppe bedeutet, in der X ein Halogenatom darstellt, die die Reaktionsteilnehmer enthaltende Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt.6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man als letzte Stufe einen Rest R13 einführt, dadurch ge- kennzeichnet, dass man diese letzte Stufe durch Umsetzung einer erhaltenen Verbindung der allgemei- nen Formel (I) nach Anspruch 1, in der Rein Wasserstoffutom bedeutet und die andern Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R eine Niederalkyl-, Niederalkoxymethyl-, eine gegebenenfalls am Phenylring ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenylalkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein- oder EMI10.2 Phenylring ein-oder mehrfach durch Halogen,Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenyl-nieder-alkoxymethyl- oder gegebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Alkyl substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeutet und X ein Halogenatom ist, durchführt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchführt.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumjodid oder Kaliumjodid durchführt.9. Verfahren zur Herstellung neuer α,α-Diarylimidazol-2-methanole der allgemeinen Formel EMI10.3 nach Anspruch 1, in der rein Halogenatom bedeutet, Rein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt und R18 und R 9 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe stehen, sowie ihrer Salze mit Säuren, dadurch EMI10.4 EMI10.5 EMI10.6 EMI10.7 EMI10.8 <Desc/Clms Page number 11> dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelstellt, umsetzt, von dem erhaltenen metallorganischen Komplex die -MgX-Gruppe hydrolytisch abspaltet, wodurch ein tertiärer Alkohol der allgemeinen Formel (la) erhalten wird,und die erhaltene Base mit einer Säure gegebenenfalls in ein Salz überführt.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (lila) in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchführt.11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der allgemeinen Formel (IIa) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (lila) unter Rückflusstemperatur durchführt.12. Verfahren zur Herstellung neuer a, a-Diarylimidazol-2-methanole der allgemeinen Formel EMI11.1 nach Anspruch 1, in der RI 16 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-oder tert. Butylgruppe bedeutet, ru 7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-oder tert. Butylgruppe darstellt, R'undR' gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 6Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch Halogen oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe stehen und R 2 ein Wasserstoffatom oder, wenn R'18 und R'19 Wasserstoffatome oder einer oder beide dieser Substituenten eine Alkylgruppe sind, eine Niederalkoxymethyl- oder eine Benzyloxymethylgruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 R'21 diedungen der allgemeinen Formel (IIb), in der R' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R' und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und RI 21 ein Wasserstoffatom darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIb), in der R'ein Halogenatom, und R eine-MgX-Gruppe bedeuten, ausgeschlossen sind, worauf man den Rest R von dem erhaltenen metallorganischen Komplex hydrolytisch abspaltet, wodurch ein tertiärer Alkohol der allgemeinen Formel (lb), in der R 2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine entsprechende Verbindung, die an einem Stickstoffatom des Imidazolringes den Substituenten R' aufweist, erhalten wird, gegebenenfalls,wenn der Substi- EMI11.6 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 re gegebenenfalls in ein Salz überführt.13. Verfuhren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dassmandleUmsetzungderVerbin- dungen der allgemeinen Formeln (lIb) und (IIIb) in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt.14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn R20 ein Alkalimetallatom bedeutet, die Umsetzung bei Temperaturen unter 0 C durchführt.15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn R20 eine - MgX-Gruppe bedeutet, in der X ein Halogenatom darstellt, die die Reaktionskomponenten enthaltende Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (4)
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ID=27421382
Family Applications (1)
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| AT457074A AT334891B (de) | 1972-02-04 | 1974-06-04 | Verfahren zur herstellung neuer alfa,alfa-diarylimidazol-2-methanole und ihrer salze |
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