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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer o :, a"-Diarylimidazol-2-methanole der allgemeinen Formel
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in der Ri bis R, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-oder tert. Butylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder tert.
Butylgruppe darstellt, R11 und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch Halogen oder Trifluormethyl ein-oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeuten und Ri3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxymethyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenylalkyl, Alkenyl-, gegebenenfalls am Phenylring ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituierte Phenyl-nieder-alkoxymethyl-oder gegebenenfalls am Phenylring ein-oder mehrfach durch Alkyl substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit Säuren.
Die Bezeichnung "Niederalkyl-" bzwe. "Niederalkoxygruppe" bedeutet Gruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R17 ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Silyloxygruppe, z.B. eine Trimethyl- silyloxygruppe, oder einen Rest der allgemeinen Formel-OM, in der M ein Metallatom darstellt, bedeutet, Ru und R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R14 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die gleiche Bedeutung wie R13 hat, oder eine andere Gruppe darstellt, die durch Hydrolyse, Oxydation oder Hydrierung
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wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, bedeutet, umsetzt, den Rest EI. vom erhaltenen metallorganischen Komplex hydrolytisch abspaltet,
wobei der gewünschte tertiäre Alkohol der allgemeinen Formel (I), in der Rig ein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine entsprechende Verbindung, die an einem Stickstoffatom des Imidazolrings durch R14 substituiert ist, erhalten wird, gegebenenfalls, wenn der Rest Rn am Stickstoffatom des Imidazolrings nicht dem gewünschten Rest R13 entspricht, diesen Rest R hydrolytisch, oxydativ oder hydrogenolytisch entfernt und gegebenenfalls den gewünschten
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Rest R13 einführt und die erhaltene Base mit einer Säure gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit der zweifachen Molmenge der Verbindung der allgemeinen Formel (111) in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungs- mittel, wie Tetrahydrofuran und Diäthyläther, erwärmt wird.
Wenn R14 einen hydrolytisch, oxydativ oder hydrogenolytisch abspaltbaren, unter die Definition von Ri3 fallenden Rest bedeutet, kann das Reaktionsprodukt aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sowohl ein Zwischenprodukt als auch ein Endprodukt sein.
Beispiele für leicht abspaltbareReste R14 in der Verbindung der allgemeinen Formel (11) sind p-Toluolsulfonyl-, Benzyloxymethyl- und Alkoxyalkylgruppen, wobei die Methoxymethylgruppe bevorzugt ist. Alle diese Gruppen lassen sich hydrolytisch abspalten, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, in der Rjg ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die hydrolytische Entfernung des Restes R.. kann spontan erfolgen, wenn das Reaktionsprodukt aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (11) und (III) hydrolysiert wird. Wenn dies nicht der Fall ist, kann der Rest R14 durch Erwärmen einer wässerigen Lösung des erhaltenen tertiären Alkohols der allgemeinen Formel
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in der die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, unter Säure- oder Basezusatz abgespalten werden. Wenn Ri4 eine oxydativ entfernbare Gruppe ist, z. B. die Allyl-, Vinyl-oder Prop-1-enylgruppe, kann diese von dem erhaltenen tertiären Alkohol durch Oxydation mit Permanganat, z. B. Kaliumpermanganat, unter Zusatz einer wässerigen Alkalihydroxydlösung entfernt werden.
Die oxydative Entfernung der Allyl-
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schiebung bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) gleichzeitig mit der Einführung der Gruppe RH - CO- in das entsprechende Imidazol ein, insbesondere wenn dabei Lithium benutzt wird.
Andernfalls kann das Verschieben der Doppelbindung durch vorherige Behandlung mit einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert. butylat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, erreicht werden.
Wenn Ri4 eine Benzylgruppe bedeutet, kann diese durch Hydrierung abgespalten werden. Geeignete Hydrierungsmittel, wie Natrium in flüssigem Ammoniak, können mit gegebenenfalls vorhandenen Halogensubstituenten an den Phenylresten reagieren. Im allgemeinen sindHalogenatome umso fester gebunden, je niedriger ihre Ordnungszahl ist. Infolge dessen ist die Verwendung der Benzylgruppe als Schutzgruppe nur dann zu empfehlen, wenn die Symbole Ri bis 5 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten.
Die Einführung des Restes Ri3 in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Ri3 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird vorzugsweise durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem geeigneten Alkyl-, Alkoxymethyl-, gegebenenfalls substituierten Phenylalkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Phenylalkoxymethyl-oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonylhalogenid, z. B. einem Chlorid oder Bromid, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, und einer katalytischen Menge Natriumjodid oder Kaliumjodid durchgeführt.
Die Wahl von Ri4 ist auf solche Reste beschränkt, die nicht mit Ri5 reagieren können. Wenn Rn oder Ri2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rtg ein Wasserstoffatom bedeutet, leicht hydrolytisch zersetzt. Aus diesem Grund ist in solchen Fällen die Verwendung einer hydrolytisch ab spaltbaren Schutzgruppe Ri4 zu vermeiden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man einimidazolderivat
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der allgemeinen Formel
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in der R, R und R14 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Kohlendioxyd zum Lithiumsalz der Imidazol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel
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in der R, R und R die oben angeführte Bedeutung haben, unter Stickstoff als Schutzgas hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran und Diäthyläther, durchgeführt.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können in situ aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) hergestellt werden, die sofort ohne weitere Isolierung oder Reinigung mit Kohlendioxyd umgesetzt werden.
Wenn R eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Halogenatom und R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in einem polaren Lösungsmittel, wie Di- nethylformamid oder Acetonitril, in Gegenwart einer starken Base, wie Triäthylamin, vorgenommen.
Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit anal- ; ethischer und appetitzügelnder Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rt3 ein Wasserstoffatom oder, wenn Ru und Rt2 Vasserstoffatome oder einer dieser Reste oder beide einen Niederalkylrest darstellen, eine Niederalkoxynethyl- oder Phenyl-nieder-alkoxymethylgruppe, in der der Phenylring gegebenenfalls einfach oder mehrfach lurch Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeuten, sind wertvolle Analgetika. Diese Verwindungen haben auch eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine appetitzügelnde Wirkung auf. Bevorzugt
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werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rjg kein Wasserstoffatom darstellt, oder, wenn RH und Ri2 Wasserstoffatome oder einer dieser Reste oder beide eine Alkylgruppe bedeuten, keine Alkoxy- methyl-oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Phenyl-nieder-alkoxymethylgruppe darstellt.
Die wirksamstenAppetitzügler sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg ein Chloratom, iR und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einer dieser beiden Reste eine p-Chlorphenylgruppe und Ri, R2, R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome bedeuten. Besonders bevorzugt sind Q !, cz-Bis- (p-chlorphenyl)-
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ze.
In bevorzugten analgetisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet Rg ein Halo- ) genatom oder eine Trifluormethyl-oder tert. Butylgruppeund R , R , R , Rg, R und Ri2 Wasserstoff- atome. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ein Chloratom dar-
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Analgetika werden im allgemeinen je nach ihrer Wirkung in zwei Hauptgruppen eingeteilt. Nach ihren am besten bekannten Vertretern werden diese Gruppen als a) Morphin-Analgetika und b) Acetylsalicylsäure-
Analgetika bezeichnet. Analgetika der ersten Gruppe weisen eine stärkere Wirkung auf.
Von ihnen ist aber bekannt, dass sie beträchtliche, gelegentlich ernste, unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, wie eine starke sedative Wirkung, Atmungsdepression, Suchtgefahr, physische Abhängigkeit und Intestinalstörungen.
Von den Analgetika der zweiten Gruppe ist ebenfalls bekannt, dass sie Nebenwirkungen hervorrufen, die auf
Grund der verschiedenartigen Strukturen der zu dieser Gruppe gerechneten Verbindungen von Magenstörun- gen durch Salicylsäurederivate bis zu Agranulozytose durch Aminopyrin variieren können.
Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) konnte durch folgende Tests ge- zeigt werden : a) Test nach Carrol und Lim, unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere (M. V. Carrol und
R. K. S. Lim, Archiv. int. Pharmacodyn., Bd. 125 [1960], S. 383). b) Test nach Randall und Selitto unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere (L. O. Randall und
J. J. Selitto, Archiv. int. Pharmacodyn., Bd. 111 [1957], S. 409 bis 419). c) Test nach d'Amour-Smith (Schlag auf den Schwanz), unter Verwendung von Ratten (F. E. d'Amour und D. 1. Smith, J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 72 [1941], S. 74 bis 79). d) Test mit erhitzter Platte, unter Verwendung von Mäusen (G. Woolfe und A. D. Macdonald, J. Phar- macol. Exptl.
Ther., Bd. 80 [1944], S. 300 bis 307).
Test a) ermöglicht eine gewisse Differenzierung zwischen Analgetika vom Morphin-undAcetylsalicyl- säuretyp. Bei Test b) sind Analgetika beider Gruppen aktiv. Test c) führt bei sehr starken Analgetika, wie Morphin, zu positiven Ergebnissen. Test d) ist nicht sehr spezifisch. In allen erwähnten Tests zeigen die oben als bevorzugte Analgetika bezeichneten Verbindungen bei oraler und parenteraler Verabfolgung eine starke Aktivität. Die nachstehenden Ergebnisse wurden mit cf, Q ;-Bis- (p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) erhalten :
Die AD100 (die Dosis, die die Schmerzschwelle um 100% hinaufsetzt) von Verbindung A im Randall- Selitto- Test beträgt bei oraler Verabfolgung 3, 4 mg/kg Körpergewicht.
Die EDm, d. h. die Dosis, die die Ratten zu 50% schützt, von Verbindung A im d'Amour-Smith-Test beträgt bei oraler Verabreichung 21 mg/kg Körpergewicht. Die entsprechende Morphindosis beträgt 45 mg/kg Körpergewicht. e) Mit α,α-Bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol wurde ein spezieller Test durchgeführt, um festzustellen, ob diese Verbindung eine physische Abhängigkeit hervorruft :
Test nach Saelens et al. (J. K. Saelens et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 190 (2) [1971], S. 213 bis 218).
Durch diesen Test lässt sich rasch eine potentielle physische Abhängigkeit, wie sie bei Morphin angetroffen wird, feststellen. Im Vergleich zu einer Reihe von Morphin-Analgetika fällt dieser Test für die Verbindung A negativ aus, d. h. sie ruft keine Abhängigkeit hervor.
Die folgenden Untersuchungen wurden durchgeführt, um festzustellen, ob die Verbindung A bestimmte Nebenwirkungen zeigt, die bei Morphinverabreichung auftreten : f) Beobachtung des Verhaltens von Hunden nach Verabreichung eines Analgetikums :
Es ist bekannt, dass Morphin bei Hunden Erbrechen und eineatmungsdepression hervorruft. Dem- gegenüber tritt bei Verabreichung der Verbindung A keine dieser Erscheinungen auf. Jedoch wurde nach Verabfolgung dieser Verbindung eine leichte Stimulierung und eine leichte antagoni- stische Wirkung gegen Narkose und durch Narkose induzierte Atmungsdepression festgestellt. g) Beobachtung des Verhaltens von Katzen nach Verabfolgung eines Analgetikums :
Morphin ruft bei Katzen eine so starke Erregung hervor, dass ihr Verhalten vollständig unkon- trollierbar wird.
Bei Verabfolgung der Verbindung A wird überhaupt keine Erregung beobach- tet.
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h) Beobachtung des Verhaltens von Ratten nach Verabfolgung eines Analgetikums :
Morphin ruft beiRatten eine sedative Wirkung hervor, während beiVerabfolgungder Verbindung A eine aktivierende Wirkung beobachtet wird.
Die Stärke der analgetischen Wirkung der aktivsten erfindungsgemäss erhältlichen 01, OI-Diarylimidazol- -2-methanol ist mit der von Morphin vergleichbar. Diese Verbindungen weisen nicht die ernsten Nebenwir- kungen wie Morphin auf und können deshalb nicht als morphinähnlich bezeichnet werden. Möglicherweise müssen sie einer dritten Gruppe von Analgetika zugerechnet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als freie Basen oder als pharmakologisch verträg- liche Salze, d. h. Salze, die in den verwendeten therapeutischen Dosen dem Organismus nicht schädlich sind, verabfolgt werden. Es können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, und
Schwefelsäure. Beispiele für organische Säuren sind Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Embonsäure.
Die Dosierung und die Verabreichungsform hängen vom zu behandelnden Individuum ab. Bei Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Appetitzügler liegt die tägliche orale Dosis bei erwach- senen Menschen bei 25 bis 200 mg. Die Verbindungen mit analgetischer Wirkung werden auf oralem Wege in täglichen Dosen von 5 bis 100 mg/Person verabfolgt. Injektionslösungen für analgetische Zwecke weisen im all- gemeinen eine Konzentration von 0,5 bis 2 mg/ml auf.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zusammen mit pharmakologisch verträglichen
Zusatzstoffen, beispielsweise Lactose oder Stärke, zu Tabletten oder Pillen konfektioniert werden. Diese können Gleitmittel, wie Kalzium- oder Magnesiumstearat, enthalten. Die gegenständlichen Verbindungen kön- nen auch in Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, eingearbeitet werden. Diese Kapseln ent- halten den Arzneistoff allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel. Die in
Frage stehenden Verbindungen können auch in eine für eine parenterale Verabreichung geeignete Form ge- bracht werden. Es können Suspensionen oder Emulsionen in sterilem Wasser oder in für die Herstellung von injizierbaren Präparaten üblichen Lösungsmitteln, wie pflanzlichen Ölen, z. B.
Olivenöl, oder sterile Lösun- gen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel l : a, o ;-Bis- (p-chlorphenyl)-l-methoxymethylimidazol-2-methanol :
Eine Lösung von 22, 4 g (0,2 Mol) l- (Methoxymethyl)-imidazol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -600C unter Rühren und unter Stickstoff mit 92 ml (0,2 Mol) einer 20% gen Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 h gerührt. Anschliessend wird wasserfreies Kohlen- dioxyd eingeleitet. Nach einstündigem Rühren wird die Mischung auf festes Kohlendioxyd gegossen. Das Lithiumsalz der 1- (Methoxymethyl) -imidazol-2-carbonsäure fällt aus. Das Salz wird abfiltriert und mit Di- äthyläther gewaschen.
Eine Suspension von 16,2 g (0, 1 Mol) dieses Lithiumsalzes und 35 g (0,35 Mol) Triäthylamin in 150 ml wasserfreiemDichlormethan wirdunterRühren undunter Stickstoff tropfenweise mit 48, 8 g (0,45 Mol) Chlortrimethylsilan versetzt. Die erhaltene Mischung wird 20 h gerührt, anschliessend mit 300 ml wasserfreiem
Toluol versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Die gebildeten Lithiumsalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Abdampfen der Lösungsmittel konzentriert. Der Rückstand, der den Trimethylsilylester von 1- (Methoxymethyl)-imidazol-2-carbonsäure enthält, wird in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Grignard-Lösung gegeben, die aus 8, 1 g (0,3 Grammatom) Magnesium und 57, 5 g (0, 3 Mol) 4-Brom-l-chlorbenzol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden ist.
Das Gemisch wird 1 h unterRückfluss erwärmt und anschliessend durch Eingiessen in eine Ammoniumchloridlösung zersetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphasewird mit 2n Salzsäure extrahiert und der erhaltene Extrakt mit Ammoniak alkalisch gemacht und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt mit Fp. 145 bis 1460C. Ausbeute 10%.
Beispiel 2 :
A) l- (Methoxymethyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester :
Bei -100C werden 27,5 g (0, 25 Mol) Chlorameisensäureäthylester tropfenweise einer Lösung von 28 g (0,25 Mol) l- (Methoxymethyl) -imidazol und 25 g (0, 25 Mol) Triäthylamin in 125 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt. Die Mischung wird bei OOC gerührt und anschliessend 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, der Diäthyläther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das gewünschte Produkt mit Kp. 120 bis 124 C/2 Torr.
Ausbeute 6%.
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Die Entfernung bzw. die Einführung eines Substituenten am Stickstoffatom der Imidazolgruppe wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 4 : 0I, 0I-Bis- (p-chlorphenyl) -imidazol-2-methanol :
Etwa 15, 3 g (0,042 Mol) 01, 0I-Bis- (p-chlorphenyl) -1- (methoxymethyl) -imidazol-2-methanoI werden in einer Mischung von 85 ml Eisessig, 8, 5 ml Wasser und 8,5 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Essigsäure abdestilliert und die Base durch Zusatz von 2n Natriumhydroxydlösung freigesetzt. Nach Kristallisieren aus Isopropanol erhält man die gewünschte Verbindung mit Fp. 195 bis 1970C. Ausbeute 90%.
Beispiel 5: α, α,4(5)-Tris-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol:
Bei Obis5 C werden 425 mleiner 4%igenwässerigenKaliumpermanganatlösunginnerhalbvonlh tropfenweise einer Lösung von 16,7 g (0,0356 Mol) a, cz, 4 (oder 5)-Tris- (p-chlorphenyl)-1- (1-propenyl)-Imidazol- - 2-methanol in einer Mischung von 220 ml Pyridin und 220 ml 0, 5n Natriumhydroxydlösung in Äthanol zugesetzt. Anschliessend werden der Reaktionsmischung 4,4 g Kaliumpermanganat in kleinen Portionen zugefügt.
Hierauf wird dieReaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das gebildete Mangandioxyd wird abfiltriert und das Filtrat mit Natriummetabisulfit und Aktivkohle entfärbt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser suspendiert, die wässerige Phase mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer möglichst geringen Menge siedendem Isopropanol gelöst. Hierauf wird Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C zugesetzt, was zur Ausfällung des gewünschten Produktes führt.
Dieses Produkt wird aus einer Mischung von Isopropanol und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C kri-
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von 4,7 g (0,033 Mol) Methyljodid in 25 ml Acetonitril versetzt. Die Mischung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Wasser und Diäthyläther extrahiert. Der Feststoff wird abfiltriert und die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die beiden Feststoffe werden vereinigt und zweimal aus Isopropanol und zweimal aus Toluol umkristallisiert und mit Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C gewaschen. Man erhält das gewünschte Produkte mit Fp. 190 bis 1910C. Ausbeute 19%.
Beispiel 7: 1-[(Benzyloxy)-methyl]-α, α-bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol:
Eine Mischung von 125 ml Acetonitril, 9,2 g α,α-Bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol und 1, 5 g Natriumhydroxyd wird 1 h gerührt. Die erhaltene homogene Reaktionsmischung wird mit 500 mg Pikrinsäure und einigen Kaliumjodidkristallen versetzt und das Gemisch auf 500C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 5,2 g Benzyloxymethylchlorid in 50 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung 4 h unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Mischung abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und die Suspension mit Diäthyl- äther extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.
Der erhaltene feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Anschliessend wird das Produkt viermal mit 75 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C zum Sieden erhitzt und der Petroläther jeweils abdekantiert. Dann wird das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert und 10 h unter vermindertem Druck bei 1100C getrocknet.
Man erhält das gewünschte Produkt mit Fp. 139 bis 1410C. Ausbeute 19%.
Beispiel 8: 1-Benzyl-α,α-bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol:
Eine Lösung von 19,2 g α,α-Bis-(p-chlorphenyl)-imidazol-2-methanol und 3 g Natriumhydroxyd in 250 ml Acetonitril wird 1h unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden 500 mg Pikrinsäure, einige Kaliumjodidkristalle und eine Lösung von 11, 3 gBenzylbromid in 100 mlAcetonitril zugesetzt. Dann wird die Mischung 4 h unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt und hierauf über Nacht stehengelassen. Der gebildete
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Diäthyläther gelost.chloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther kristallisiert.
Man erhält die gewünschte Verbindung mit Fp. 167 bis 1680C. Ausbeute 40%.